2012-蒋新-近5年经美国FDA批准的抗癌药物种类及其研究进展
2013年FDA批准的新药
今年FDA批准的新药数量上少于去年，但质量上却高于去年，其中10个有重磅潜力。
1. Nesina：苯甲酸阿格列汀片阿格列汀（alogliptin）是Takeda研发的新型DPP-4抑制剂，用于治疗II型糖尿病，已获得FDA批准的同类药物还有西他列汀（sitagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、利拉利汀（Linagliptin），另外维格列汀（vildagliptin）已在欧洲上市。
此外，FDA还一同批准了两个含阿格列汀的复方制剂，即Oseni（阿格列汀/吡格列酮）和Kazano （阿格列汀/二甲双胍）。
在14项涉及8500名II型糖尿病患者的临床试验中，相比于安慰剂，Nesina能额外降低糖化血红蛋白（HbA1c）0.4%-0.6%。
在4项涉及2500名II型糖尿病患者的临床试验中，相比于二甲双胍，Kazano 能额外降低HbA1c 0.5%。
在4项涉及1500名II型糖尿病患者的临床试验中，相比于吡格列酮，Kazano能额外降低HbA1c 0.4%-0.6%。
2. Kynamro：米泊美生钠注射液米泊美生（mipomersen）是Genzyme研发的一种合成的硫代磷酸寡核苷酸，被FDA批准用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia，FoFH）。
作为反义核酸类药物，米泊美生通过与Apo B-100蛋白mRNA的编码区互补配对，抑制Apo B-100蛋白（LDL和VLDL的主要载脂蛋白）的翻译合成，降低FoFH患者的LDL-C、TC、Non-HDL-C水平。
在为期26周涉及56名FoFH的多国随机对照试验中，治疗组平均LDL-C、TC、Apo B、Non-HDL-C、TG水平分别降低25、21、27、25、18 mg/dL，平均HDL-C水平增加15，而安慰剂组各项指标变化均在5 mg/dL以内。
值得注意的是，该药说明书中有一黑框警告，须警惕肝毒性。
2012年1～2月美国FDA批准新药
2012年1～2月美国FDA批准新药
佚名
【期刊名称】《中国药科大学学报》
【年(卷),期】2012(43)2
【摘要】2012年1月FDA批准生物制剂新药1个,新分子实体（NME）药品3个,新剂型药品3个。
涉及辉瑞、基因泰克、GILEAD等多家医药企业。
2月,FDA
批准NME药品1个：默沙东的眼科药物他氟前列腺素;新剂型药品4个,分别有巴
柳氮二钠片,丝裂霉素外用溶液,西他列汀/二甲双胍复方缓释片,伊维菌素外用洗液。
【总页数】1页(P153-153)
【关键词】FDA批准;新药;美国;GILEAD;新分子实体;复方缓释片;生物制剂;医药企
业
【正文语种】中文
【中图分类】R97
【相关文献】
1.从FDA批准的新药看美国新药的发展 [J], 蒋锡源
2.新药及新适应症审批动态——2004年12月美国FDA批准的新药 [J], 张宇
3.新药及新适应症审批动态：04009 2001年1～2月份美国FDA批准的部分新药／新适应证 [J], 刘静
4.首个膀胱过度活动症(OAB)口服新药β3肾上腺素能受体激动剂Gemtesa获美
国FDA批准 [J],
5.2003年美国FDA批准了86个新药和补充新药申请 [J],
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新药物（ON01910）表现出强大的抗癌能力
新药物（ON01910）表现出强大的抗癌能力
佚名
【期刊名称】《生命科学》
【年(卷),期】2005(17)2
【总页数】1页(P136-136)
【正文语种】中文
【中图分类】Q
【相关文献】
1.药物重新定位在新抗癌药物研发中的应用进展 [J], 郑筱玮;燕赛英;王菁蕊
2.抗癌药物新剂型—多相脂质体的研究(Ⅰ)——Ⅰ、多相脂质体139等抗癌活性的筛选 [J], 顾学裘;马竹卿;李焕秋;孙淑英;姚崇舜;辛顺妹;裴孙琳;马冬娣;陶钧
3.美国一种试验性药物表现出全面抗癌功效 [J],
4.海洋生物毒素有潜力充当强大的抗癌药物 [J], 文
5.为什么一些强大的抗癌药物只对部分人有效 [J],
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
一新型抗癌药物获美国食药管理局批准
一新型抗癌药物获美国食药管理局批准美国食品药物管理局（FDA）日前批准一种通过提高身体自身免疫力来抗击肿瘤的新型药物，并希望该药物能成为首批对治疗某些癌症起革命性作用的药物。
该药物名为Keytruda，由默克公司（Merck & Co.）研制，是特别为治疗晚期扩散很快且不能手术移除的黑色素瘤而设计的。
Keytruda是第一种被美国批准PD-1（程序性死亡受体）抑制药，并且成为FDA为突破性地治疗晚期黑素瘤的使用药。
PD-1这种药通过增强免疫系统阻止细胞穿透癌细胞。
据《华尔街日报》报道，该药物每月花费12,500美金，并且默克公司使用超过6个月，话费大约77,500美金或者每年花费150,000美金。
加州大学洛杉矶分校肿瘤学家安东尼·瑞巴斯（Antoni Ribas）在2012芝加哥医学会议上说PD-1抑制剂“可能是最近在治疗黑色素瘤方面最令人激动的新药剂”。
除了提供一种新的可行的更加有效的治疗癌症的方法以外，这种药还对病人自身有益，因为它比化学治疗和手术有更少的副作用。
瑞巴斯告诉《华盛顿邮报》百分之九十的患者“基本没有出现任何副作用”。
“Keytruda是自2011年以来被批准的第六种新型治疗黑色素瘤方法，是黑色素瘤研究不断发展的结果，”FDA药物评估和研究中心血液学和肿瘤学药品办公室主要负责人理查德·帕斯度（Richard Pazdur）说道：“许多治疗方法都有不同的机制，并且为病人带来治疗黑素瘤的新选择。
”黑素瘤在美国占新癌症的百分之五。
同时另一FDA正在进行临床的新药RAS基因抑制剂Antroquinonol（安卓健）也引人关注，Antroquinonol作为目前唯一在FDA进行II期临床的在研RAS基因抑制剂，成为恶性肿瘤靶向药物领域的潜力股。
除肺癌外，胰腺癌、结直肠癌、肝癌等多种恶性肿瘤中都存在RAS 基因突变，并且突变比率都非常高。
RAS基因突变是一个不良预后因素，且目前RAS突变患者没有标准治疗方案，Antroquinonol将是这部分患者首选靶向治疗方案。
抗肿瘤药效
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腹水瘤模型
无菌条件下，消毒动物皮肤，吸取生长 良好的动物腹水，以生理盐水按一定比 例稀释后接种于动物腹腔，接种细胞数 量一般为（1-5）×106。
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原位接种模型
原位接种是指将来源于某脏器的肿瘤接种在动 物的某脏器，如将人肝癌接种在裸小鼠的肝脏。 原位接种不是常规的方法，但有其优越性，是 鼓励使用的方法。主要有肺、肝、胃、肠、乳 腺、颅内等原位接种方法
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抗肿瘤药物药效学
包括体外抗肿瘤试验，体内抗肿瘤试验 评价药物的抗癌活性时，以体内试验结 果为主，同时参考体外试验结果以做出 正确的结论。 I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制初步 研究。
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体外抗肿瘤活性试验
试验目的 对候选化合物进行初步筛选 了解候选化合物的抗瘤谱 为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考， 如剂量范围、肿瘤类别等
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试验方法
选用10-15株人癌细胞株 根据试验目的选择相应细胞系及适量的细胞接种浓度， 按常规细胞培养法进行培养 推荐使用四氮唑盐MTT还原法、XTT 还原法、磺酰罗 丹明B(SRB)染色法、或51Cr释放试验、集落形成法等 测定药物的抗癌作用。 药物与细胞共培养时间一般为48-72 小时，贴壁细胞 需先贴壁24 小时后再给药。 试验应设阳性及阴性对照组，阳性对照用一定浓度的 标准抗肿瘤药，阴性对照为溶媒对照。
3. 对模型生长情况应全面了解，尤其是生长 快的模型 4. 为了保持移植瘤的生物学特性和遗传特性， 复苏后移植瘤体内传代应少于 15-20代
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人类肿瘤裸鼠移植模型建立时的注意点
细胞要求达到最低质量保证标准（支原体、 MAP、人类同功酶、核型和体内致瘤性的检 查）、适应同一培养液以及具有可重复的生长 和药物敏感特性。制备大量的保种细胞，并冷 冻保存，用于药物筛选过程中细胞经20代传代 后的替换。所有细胞在筛选过程中均要进行详 细特性确认，如组织病理、超微结构、免疫细 胞化学，以确定和证明组织和肿瘤类型。
新一代抗癌药物的药理作用研究
新一代抗癌药物的药理作用研究随着科技的不断进步，医学领域也迎来了许多突破性的发展。
抗癌药物的研发和应用成为当前医学界关注的热点之一。
针对传统化疗药物在治疗过程中产生的副作用以及耐药性问题，新一代抗癌药物应运而生。
本文将探讨新一代抗癌药物的药理作用、机制及其临床应用。
一、靶向治疗：突破传统化疗靶向治疗是指通过干扰肿瘤细胞特定通路或信号分子，从而精确地杀死肿瘤细胞并减少对正常细胞的损伤。
与传统化疗相比，靶向治疗具有更高的选择性和更低的毒副作用。
1. 蛋白激酶抑制剂：靶向异常信号通路蛋白激酶是调节细胞增殖、凋亡等生理过程的重要蛋白质，在肿瘤形成和发展过程中起到关键作用。
靶向蛋白激酶可以通过抑制其活性来阻断异常信号传导，从而达到抗肿瘤效果。
以表皮生长因子受体（EGFR）为例，目前已经开发出多种EGFR抑制剂，如吉非替尼、培唑帕尼等。
这些药物可选择性地结合于肿瘤细胞上的EGFR，并抑制其活性，从而阻塞细胞信号传导通路，减少肿瘤细胞的增殖和扩散能力。
2. 免疫治疗：激活免疫系统近年来，免疫治疗作为一种新颖的抗癌方法备受关注。
免疫治疗通过增强宿主自身的免疫功能，诱导机体针对肿瘤细胞进行攻击和清除。
例如，检查点抑制剂可以释放免疫系统对肿瘤的控制。
PD-1/PD-L1抑制剂阻断了恶性肿瘤细胞和T淋巴细胞表面的相关蛋白质(PD-1与PD-L1)相互作用，有效激活潜在的抗肿瘤免疫应答，抑制肿瘤发展。
二、药物作用机制：多种方式同时作用新一代抗癌药物的药理作用主要通过以下几个方面实现：1. 抑制肿瘤细胞增殖：阻断DNA复制与细胞分裂过程，防止癌细胞扩散。
例如，多西他赛是一种微管靶向剂，可干扰微管聚合和分解动力学，导致细胞有丝分裂异常，最终导致肿瘤细胞死亡。
2. 诱导肿瘤细胞凋亡：促使癌细胞自行死亡。
比如说信号通路抑制剂可以抑制某些蛋白激酶活性，从而改变信号传导途径并触发白血病等恶性肿瘤的凋亡。
3. 干扰血供供给：阻断肿瘤血管生成和增加肿瘤内部缺氧程度。
2012年美国食品药物管理局批准的抗肿瘤新药及其解析
人死 于癌症 ， 其 中肺癌 、 胃癌 、 肝癌 、 食管癌 、 结直肠癌和乳腺癌是 主要癌种 …。 及早发 现和接受治 疗可 降低 恶性肿瘤死亡 率 ， 恶性
肿 瘤 三 大 疗 法 中 的药 物 一 直 是 研 发 的热 点 ， 在 恶 性 肿 瘤 三 大疗 法 中也 占 有 重 要 地 位 。 目前 ， 最 常 见 的 抗 癌 药 物 有 化疗 药 物 、 中药 、
（ Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｏ ｆ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｉ ｎ ｆ ｏ ｒ ｍ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ／ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｌ ｉ ｂ ｒ ａ ｒ ｙ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ａ ｃ ａ ｄ ｅ ｍ ｙ ｆ ｏ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ａ ｎ ｄ Ｐ ｅ ｋ ｉ ｎ ｇ Ｕ ｎ ｉ ｏ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ， Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ １ ０ ０ ０ ２ ０ ）
ｐａ ｗ ｎａ ｍｅ ｓ ， ｐｒ ｏ ｐｅ ｔｉ ｒ ｅ ｓ， ｅ ｔ ｃ ． Ｉ ｎ ２ ０１ ２， ｔ ｈ ｅ ＵＳ ＦＤＡ ｔ ｏ ｔ ａ ｌ ｌ ｙ ａ ｐｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｄ ３ ９ ｎ ｅ ｗ ｄｒ ｕｇ ｓ ， ｉ ｎ ｃ ｌ ｕｄ ｉ ｎｇ ８ ａ ｎ ｔ ｉ— ｔ ｕ ｍｏ ｒ ｄ ｕｇ ｒ ｓ ， ６ ｏ ｆ ｗｈ ｉ ｃ ｈ ｗｅ ｒ ｅ ｎｅ ｗ ｍｏ ｌ ｅ ｃ ｕｌ ａ ｒ ｅ ｎｔ ｉ ｔ ｉ ｅ ｓ ａ ｎｄ ２ ｏ ｆ ｗｈ ｉ ｃ ｈ ｗｅ ｒ ｅ ｎ ｅ ｗ ｂｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕｃ ｔ ｓ ． Ｋｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄｓ： ２ ０１ ２； Ｆ ＤＡ ； ｎｅ ｗ ｄｒ ｕｇ ｓ； ｔ ｕｍｏ ｒ
2012年10大处于晚期临床阶段的癌症药物
2012年10大处于晚期临床阶段的癌症药物今天，数以万计的实验药物正在进行各个阶段的临床试验，其中最大的一类是癌症治疗药物。
FierceBiotech的数据表明，目前有近千个癌症药物项目在进行中，FierceBiotech从中选取了最有希望的10个项目进行详细阐述。
FierceBiotech欢迎大家对此提出不同的看法。
不过，去年FierceBiotech选取的10个晚期临床阶段药物中有4个最终获得了FDA的批准：西雅图遗传学（Seattle Genetics）的Adcetris（brentuximab vedotin）、辉瑞（Pfizer）的Xalkori（克唑替尼，crizotinib）、Plexxikon的Zelboraf（vemurafenib，之前的代号名为PLX4032）和罗氏（Roche）的Erivedge（vismodegib）。
其余6个药物正在寻求监管部门的批准之中，而它们中的多数FierceBiotech也将其包括在今年的列表中。
和去年一样，FierceBiotech所选择的药物都是进入晚期临床阶段的药物，其中的绝大多数已经提交了具有说服力的安全性和有效性数据。
不过FierceBiotech的编辑们也选取了一些鲜为人知的药物如BBI608，因为这是个很好的例子，说明癌症干细胞靶向药物已经成熟。
大日本住友制药（Dainippon Sumitomo）以26多亿美元收购了波士顿生物技术（Boston Biomedical），籍此获得了这个在研药物，并对此寄予厚望。
1、药物名：BBI608开发商：大日本住友（Dainippon Sumitomo）和波士顿生物医学（Boston Biomedical）主要适应症：大肠癌关键日期：2012年2月29日，大日本住友宣布收购波士顿生物医学在癌症药物开发中，一个新兴的领域是靶向癌症干细胞（CSC）的药物。
癌症干细胞可以逃避化疗的攻击并演化成肿瘤细胞。
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近5年经美国FDA批准的抗癌药物种类及其研究进展班级：制药工程一班姓名：蒋新学号：3012207308近5年经美国FDA批准的抗癌药物种类及其研究进展姓名：蒋新制药工程一班学号：3012207308摘要：癌症是当今造成死亡的重要原因之一，很多人因为得了癌症而较早的离世，严重危害着人类的健康，抗癌新药因此一直是制药企业研究的一项重要的内容，近些年来，FDA相继批准了很多种类型的抗癌新药。
美国FDA审批新药主要是根据药物化学类型和治疗潜能来进行分类。
新分子实体药物为化学药1类新药，指在美国从未作为药品批准或销售的活性成分，可以是单一成分，也可以是立体异构混合物中的一部分，创新性最强。
这些抗癌药上市后基本都取得了很好的市场份额，属于高投资，高收益，当然风险也比较大。
近年来，相关企业及研究院都加大研究力度，是抗癌药及相关技术均得到很大发展，给一些癌症病人带来了福音。
本文先是综述了近五年来FDA批准的抗癌药和适应症分类，然后又分别举例详述了每年的抗癌药代表的研究进展并进行总结展望。
关键词：分子靶向治疗，卡博替尼，转移性，抗癌药，研究进展恶性肿瘤是全球一个主要的死亡原因，严重危害着人类健康，是当前新药研发的热点领域。
世界卫生组织（WHO）统计数据显示恶性肿瘤在2012年造成820万人死亡，恶性程度最高的肿瘤为肺癌（159万例死亡）、肝癌（74.5万例死亡）、胃癌（72.3万例死亡）、结肠直肠癌（69.4万例死亡）、乳腺癌（52.1万例死亡）和食道癌（40万例死亡）【1】。
人类经过几十年来的不懈努力，恶性肿瘤的药物治疗已有了巨大的进步。
现代科学，特别是生命科学的迅猛发展，正在逐步揭示恶性肿瘤的发生本质，抗肿瘤药物研究已进入一个新的阶段。
抗肿瘤药潜力巨大，市场前景广阔，近几年FDA批准的抗癌药有上升的趋势【2】。
图1.2011-2015年美国FDA审批抗肿瘤新分子实体药物适应症分布【3】抗肿瘤新药的不断上市使得相当多的常见肿瘤例如急性白血病、淋巴瘤和某些儿童肿瘤已经可以通过内科治疗达到根治。
另一些常见肿瘤例如乳腺癌、肺癌、大肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨及软组织肉瘤等内科治疗也都占有相当重要的地位。
此外，肿瘤治疗的理念方面已经有了很多进步。
例如，肿瘤治疗中已经不再强调单一治疗手段的疗效，而是如何安排各种治疗方法和途径的结合治疗，充分发挥各自的长处【4】；更加重视生存率和生活质量的提高，在能够追求根治的情况下力求根治。
近些年来，FDA批准了很多抗癌药，种类很多，下面列举一些每年批准的抗癌药。
Regorafenib-2012年9月27日FDA批准的抗癌药。
Regorafenib是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗转移性结肠直肠癌(metastatic colorectal cancer)。
商品名Stivarga。
美国FDA 于2013 年7 月12 日批准了Boehringer Ingelheim 公司开发的酪氨酸激酶抑制剂类抗癌药afatinib( Gilotrif) 用于一线治疗携有表皮生长因子受体( EGFＲ) 突变基因( 主要为外显子19 缺失和外显子21L858Ｒ替换) 的转移性晚期非小细胞肺癌( NSCLC) 患者。
罗氏公司的最新抗癌药物Trastuzumab-DM1(T-DM1) 已经在2013 年上半年被美国FDA 批准上市，商标名为Kadcyla，主要用于治疗HER2 受体阳性的乳腺癌转移和晚期病人，该药物已经进行了多起I 期和II 期和III 期临床试验，凭借着良好的实验数据，最终获得了FDA 的上市批准【5】。
纵览2014年，FDA也批准了一些抗癌新药或新适应症，让我们一睹为快。
2014年1月10日，美国食品和药物监督管理局（FDA）加速批准曲美替尼（Mekinist）联合达拉菲尼（Tafinlar）用于治疗不能手术切除或转移性的，BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤。
2014年4月21日，FDA批准ramucirumab（Cyramza）单药治疗在先前的含氟嘧啶或铂类的化疗方案治疗中或治疗后疾病进展的晚期或转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌。
2014年4月29日，FDA加速批准色瑞替尼（Zykadia）用于治疗使用克唑替尼后疾病进展或不耐受的ALK阳性、转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
2014年7月3日，FDA加速批准belinostat（Beleodaq）用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤。
图片来源：Topotarget2014年7月23日，FDA批准idelalisib（Zydelig）与利妥昔单抗联合治疗复发性CLL。
2014年9月4日，FDA加速批准pembrolizumab（Keytruda）用于治疗使用伊匹单抗后疾病进展的，不能切除或转移性黑素瘤【6】。
2014年11月14日，FDA批准贝伐单抗静脉滴注（阿瓦斯汀）联合紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素或拓扑替康用于治疗铂耐药的，复发性上皮卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌。
2014年12月3日，FDA加速批准blinatumomab（Blincyto）用于治疗费城染色体阴性，复发或难治性B细胞ALL。
图像（左）：Blinatumomab链接T细胞与恶性B细胞，来源：Anypodetos，维基共享资源。
图像（右）：前导B-细胞ALL的骨髓穿刺液涂片，来源：Dybdal，维基共享资源【7】。
2014年12月19日，FDA加速批准olaparib（Lynparza），一种新的药物，用于治疗与BRCA基因缺陷有关的晚期卵巢癌。
2014年12月22日，FDA加速批准nivolumab（Opdivo）用于治疗对其他药物不应答的，不能手术切除或转移性黑色素瘤【8】。
以上是对近几年的抗癌药物种类及FDA批准的抗癌药的简要介绍，下面详细说明近几年批准的典型抗癌药，说明一些抗癌药最新研究进展及发展动态。
分子靶向抗癌药卡博替尼，转移性甲状腺髓样癌( medullary thyroid carcinoma,MTC) 发病原因为原癌基( rearranged during transfection,RET)突变。
目前治疗方法为外科手术切除,针对转移性MTC,放射治疗(放疗)和化学治疗(化疗)均不敏感,应用新型分子靶向治疗可明显延长患者生存期。
相对于单一靶向药物,多靶点分子靶向药物显示出更好的疗效【9】。
卡博替尼,商品名Cometriq,是一种多靶点分子靶向药物,具有显著的抗癌活性, 美国食品药品管理局(FDA)批准该药应用治疗MTC,开创了MTC靶向治疗的新时代。
体外生化和(或)细胞学分析显示,卡博替尼抑制RET、肝细胞生长因子受体(human hepatocyte growth factor receptor, MET)、血管内皮生成因子受体1(Vascular endothelial growth factor receptor 1,VEGFR-1)、VEGFR-2、VEGFR-3、干细胞生长因子受体(stem cell factor receptor,KIT)、酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase,TRKB)等,以上激酶受体在正常细胞和肿瘤细胞生长过程中均起着重要作用,上述受体异常表达在多种肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用, 包括抑制肿瘤细胞凋亡,参与肿瘤血管生成及侵袭等病理过程。
卡博替尼通过抑制上述激酶活性而发挥抗肿瘤作用,杀死肿瘤细胞,减少转移并抑制肿瘤血管新生【10】。
群体药动学分析显示,该药半衰期约55 h,分布容积(volume of distribution,V/ F)约349 L,药物稳态清除率(clearance,CL/ F)约4. 4 L·h-1。
口服该药,血浆中位达峰时间(tmax ) 2 ~ 5 h。
与单次给药相比,口服140 mg·d-1,共19 d,体内暴露量增至4 ~ 5 倍，并于第15 天达稳态。
该药与血浆蛋白有高结合率(>99. 7%)。
健康受试者给予该药,单次口服140 mg,高脂饮食相对于空腹状态服药,最大浓度(Cmax)和AUC 分别增加41%和57%。
临床试验中,卡博替尼所致常见不良反应包括腹泻、口腔炎、掌足红肿综合征( Palmar鄄plantar erythrodysesthesia syndrome,PPES)、体质量减轻、食欲不振、恶心、疲乏、口腔痛、发色变化、味觉障碍、高血压、腹痛及便秘。
最常见实验室指标异常(>25%)为天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶增加,淋巴细胞减少,碱性磷酸酶增加、低钙血症、中性粒细胞减少、血小板减少、低磷血症及高胆红素血症【11】。
接受卡博替尼治疗的患者,首次剂量后57% 患者促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平升高,与接受安慰药的患者比较,升高19%【12】。
II期临床试验中,卡博替尼对晚期前列腺癌显示出非常好的疗效。
试验为扩大的临床随机终止试验。
符合实体肿瘤的疗效评价标准(Response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)标准的171 例去势难治性前列腺癌( Castration-resistant prostate cancer, CRPC)稳定期患者,在12 周试验周期内被随机分入药物治疗组及安慰药组,主要评价终点为客观反应率(objective response rate, ORR ) 及无进展生存期(progression-free survival,PFS)。
试验结果显示,72 例患者软组织损害减轻,可评价患者中68% 骨扫描结果显著改善,这其中12%患者完全消退。
75% 疾病稳定者客观反应率为5%,31 例疾病稳定患者随机指定。
治疗组与安慰药组中位无进展生存期分别为23. 9 周(95%CI10.7 ~ 62. 4 周)和5. 9 周(95% CI5. 4 ~ 6. 6周)(风险比率0. 12,P<0. 01)。
回顾性调查显示,应用麻醉药对抗骨痛的患者中,67%疼痛减轻,56% 减少剂量或停止用药。
试验显示,卡博替尼治疗CRPC 有效,能减轻软组织损害,延长无进展生存期,减轻骨痛和麻醉药用量【13】。
一项有330 例MTC 患者参与的评价卡博替尼安全性和有效性的国际多中心随机双盲对照试验,研究前14 个月内患者需通过独立的放射学评价委员会( Independent Radiology Review Committee, IRRC )(89%)或经治医师(11%)盲审,证实其有疾病活动进展。
患者被随机(21) 分入接受卡博替尼140 mg(n =219),qd,或安慰药(n =111)。