GLP-1受体激动剂
浅析GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂ppt课件
利拉鲁肽浓度 (pmol/L)
肾脏受损 1
肝脏受损 2
10000 8000 6000 4000
肾组
正常 轻度 中度 重度 终末期
2000
0 0 10 20 30 40 50 60 70
注射后时间 (小时)
7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000
0 0
肝脏组 正常 轻度 中度 重度
药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用
•由于2型糖尿病患者GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的GLP-1
胰岛素 (pmol/L) 胰岛素 (pmol/L)
6000 5000 4000 3000
生理水平 GLP-11 (15 mM 高糖钳夹)
GLP-1 输注时间
(0.5 pmol/kg/min)
以往的治疗增加体重和低血糖风险
12年中体重增加最高达8kg
胰岛素
格列本脲
p<0.05 格列本脲 vs.罗格列酮
体重（kg）
低血糖发生率**（%）
二甲双胍
随机化时间（年）
常规治疗（n＝411）；最初采用饮食控制,如果空腹 血糖>15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍
罗格列酮 二甲双胍
患者报道的低血糖
皮下吸收缓慢 不易被DPP-4降解 半衰期达13小时
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94
利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟
其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构
血液中的单体与白蛋白结合 避免被肾脏快速清除
药物制剂和皮下组织中的七聚体
利拉鲁肽作用
利拉鲁肽作用利拉鲁肽（Liraglutide）是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，常用于治疗2型糖尿病。
它通过模拟胰岛素样多肽的功能，提高人体对血糖的敏感性，从而帮助控制血糖水平。
利拉鲁肽主要通过以下几个方面发挥作用：1.增加胰岛素分泌：利拉鲁肽刺激胰腺分泌更多的胰岛素，帮助降低血糖水平。
胰岛素是一种调节血糖的激素，它能促进细胞摄取葡萄糖并将其转化为能量。
通过增加胰岛素的分泌，利拉鲁肽可以帮助控制血糖。
2.抑制胃排空：利拉鲁肽能够延缓胃的排空速度，使食物在胃中停留更久，从而减缓葡萄糖的吸收速度。
这样可以避免血糖剧烈波动和过快的血糖上升。
3.抑制食欲：利拉鲁肽影响中枢神经系统，减少进食量和食欲。
它能够刺激饱腹感，并抑制食欲中枢的活动，从而减少食物的摄入量。
这有助于控制体重、减轻胰岛素抵抗和改善血糖控制。
4.提高胰岛素敏感性：利拉鲁肽能够增加人体对胰岛素的敏感性。
胰岛素敏感性是细胞对胰岛素的反应程度，也是血糖控制的关键。
通过提高胰岛素敏感性，利拉鲁肽可以减少胰岛素的使用剂量，降低胰岛素抵抗，从而改善血糖控制。
5.改善胰岛素抵抗：利拉鲁肽通过多个途径改善胰岛素抵抗。
胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要特点，它导致胰岛素无法有效地降低血糖水平。
利拉鲁肽可以减少胰岛素抵抗的发生，从而改善胰岛素的作用效果。
利拉鲁肽的优点在于其长效性和方便的使用方式。
它一般以注射剂的形式给药，每天只需一次。
而且利拉鲁肽的半衰期较长，可以持续发挥作用，有助于稳定血糖控制。
当然，利拉鲁肽也有一些副作用和注意事项需要注意。
常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻等消化系统不适症状。
此外，利拉鲁肽不适合孕妇、哺乳期妇女以及有胰岛素依赖性糖尿病的患者使用。
综上所述，利拉鲁肽在治疗2型糖尿病和控制血糖方面起到了积极的作用。
它通过增加胰岛素分泌、抑制胃排空以及减少食欲的方式来改善血糖控制。
此外，利拉鲁肽还可以提高胰岛素敏感性和改善胰岛素抵抗。
《GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见》要点
《GLP・1受体激动剂临床应用专家指导意见》姜点胰升血糖素样肽1 （ GLP-1 ）受体激动剂属于肠促胰素类药物，近年来在T2DM治疗领域得到了越来越广泛的应用。
2005年,国际上第一个GLP-1 受体激动剂成功上市，其后10余年来，随着硏发的不断深入和循证医学证据的逐渐积累,该类药物在T2DM治疗中的地位不断得到提升。
《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》也^其列入二联降糖治疗选择之一。
目前，我国已上市的GLP-1受体激动剂包括艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂。
—、GLP-1受体激动剂发展史及分类肠促胰素是从肠道分泌的可刺激胰岛素分泌的物质的统称。
现已发现的人体内肠促胰素主要有葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP ）和GLP-1O GIP 在T2DM 患者中水平正常或升高，对胰岛p细胞的促胰岛素分泌作用弱，其临床应用价值有限。
目前，临床上肠促胰素类药物均基于GLP-1。
根据分子结构特点，GLP-1受体激动剂可分为两大类：第一类是基于exendin-4结构,由人工合成的艾塞那肽和利司那肽，其氨基酸序列与人GLP-1同源性较低；第二类基于天然人GLP-1结构，通过对人GLP-1分子结构局部修饰加工而成，与人GLP-1氨基酸序列同源性较高，如利拉鲁肽。
目前，国内上市的贝那鲁肽为重组人GLP-1分子，与人GLP-1氨基酸序列完全相同。
不同GLP-1受体激动剂的药代动力学和分子结构特点存在差异(附录1丄根据作用时间长短，GLP-1受体激动剂分为短效和长效制剂两大类，短效制剂包括艾塞那肽、利司那肽、贝那鲁肽，长效制剂包括利拉鲁肽和艾塞那肽周制剂。
二、GLP-1受体激动剂的临床应用方法GLP-1受体激动剂临床应用主要推荐意见总结见表：L。
1. 适应证与使用时机：GLP-1受体激动剂适用于成人T2DM患者，该类药物在我国得到药监部门批准的适应证如下。
(1 )艾塞那肽：适用于服用二甲双肌、磺腺类、TZDs、二甲双弧和磺腺类联用、二甲双呱和TZDs联用不能有效控制血糖的T2DM患者的辅助治疗以改善血糖控制。
GLP-1受体激动剂对心血管作用的研究进展
GLP-1受体激动剂对心血管作用的研究进展柯志强;马倩倩;李丹;赵辛元;刘超;苏正定【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2024(40)3【摘要】胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)由肠道内分泌细胞产生。
GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonists,GLP-1RAs)促进葡萄糖相关的胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌。
GLP-1RAs还能抑制胃排空、食物摄入和限制体质量增加。
在过去的十年中,GLP-1RAs对心血管系统影响的研究已经取得重大进展。
口服小分子GLP-1RAs具有潜在优势,可以提高该类药物的应用。
该文综述了GLP-1RAs在心血管疾病治疗中的多种作用,为GLP-1RAs的心血管获益提供新见解。
【总页数】5页(P426-430)【作者】柯志强;马倩倩;李丹;赵辛元;刘超;苏正定【作者单位】湖北科技学院咸宁医学院;湖北工业大学工业发酵省部共建协同创新中心;咸宁市中心医院/湖北科技学院附属第一医院新生儿科;湖北科技学院咸宁医学院【正文语种】中文【中图分类】R322.11;R341.6;R587.1;R54;R977.6【相关文献】1.SGLT2抑制剂联合GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病合并心血管疾病的研究进展2.SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂的心血管安全性研究进展3.GLP-1受体激动剂对心血管的保护机制研究进展4.GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者的心血管保护作用及机制研究进展5.SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者心血管保护作用研究进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
GLP-1受体激动剂临床应用要点
GLP-I受体激动剂临床应用要点胰高血糖素样肽I(GLP-1)受体激动剂(GLP-IRA)不仅可以降低血糖，同时兼具减轻体质量、降低血压、改善血脂谱等作用。
我国已批准9种GLPTRA 类药物用于临床治疗2型糖尿病(T2DM),均基于激活体内GLP-I受体而发挥降糖作用。
由于药物自身结构和天然GLPT氨基酸同源性的差异,导致不同药物间药动学参数和临床疗效等差异较大Q1、GLPTRA分类(1)根据分子结构特点：①基于人GLPT结构的GLPTRA有利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、贝那鲁肽，其氨基酸序列与人GLPT的同源性290%；②基于激动肽4结构的GLP-IRA有艾塞那肽、艾塞那肽微球(周制剂)、利司那肽、聚乙二醇洛塞那肽，其氨基酸序列与人GLP-I的同源性约为50%o(2)根据药代动力学特点：GLP-IRA可分为短效、长效及超长效制剂。
①短效制剂有贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽，一般需要每天皮下注射1〜3次；②长效制剂包括利拉鲁肽、德谷胰岛素利拉鲁肽，需要每天皮下注射1次；③超长效制剂包括度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽微球(周制剂)、聚乙二醇洛塞那肽，一般需要每周皮下注射1次。
2、GLP-IRA作用机制GLP-IRA与GLP-I受体结合可产生多种效果：①刺激胰岛素分泌——当血糖升高时，GLPTRA可以增加胰岛B细胞内环磷酸腺甘(cAMP)的数量，进而促进胰岛素的释放。
②抑制胰高血糖素的分泌——可能与胰岛A细胞有关。
③减缓肠道的蠕动一一GLPTRA可抑制胃排空，延长排空速度和减缓肠道的蠕动，进而影响血糖水平，且在影响食欲的同时，有减轻体质量的作用。
3、GLPTRA用法用量贝那鲁肽注射液：起始O.Img,2周后增至0.2mg;每日3次，餐前5min皮下注射艾塞那肽注射液：起始5ug,1个月后可增至IOUg；每日2次，早餐和晚餐前60min皮下注射；2次间隔6h利司那肽注射液：起始IOUg,第15天开始20μg;每日1次，任意一餐前Ih内皮下注射利拉鲁肽注射液：起始0.6mg,至少1周后增加至1.2mg或L8mg(建议单日不超过1.8mg);每日1次，任意时间皮下注射德谷胰岛素利拉鲁肽注射液：剂量应按患者个体需求制定；若按剂量单位进行给药，一次1〜50剂量单位；每日1次，任意时间皮下注射注射用艾塞那肽微球：常规2mg,每周1次，任意时间皮下注射度拉糖肽注射液：起始0.75mg,最大推荐剂量为L5mg；每周1次，任意时间皮下注射聚乙二醇洛塞那肽注射：起始Slmg,控制不佳增至0.2πιg;每周1次，任意时间腹部皮下注射司美格鲁肽注射液：起始0.25mg,4周后增至0.5mg,至少4周后可增至Img(建议单周不超过InIg)；每周1次，任意时间皮下注射4、GLPTRA不良反应(1)胃肠道反应：常见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不反应，但可随时间逐渐缓解,用药初期胃肠道不良反应症状明显,建议初始小剂量,根据耐受情况逐渐加至正常剂量。
依替巴肽注射液质量标准
依替巴肽注射液质量标准
依替巴肽注射液是一种治疗糖尿病的药物。
其通用名为exenatide，属于胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）受体激动剂类药物。
该药物能够促进胰岛素释放，降低血糖水平，是一种重要的口服降糖药物。
根据中国药典2020年版，依替巴肽注射液的质量标准如下：
1. 外观：为无色透明液体。
2. 相对分子质量：约为4186。
3. 含量测定：用高效液相色谱法测定，依替巴肽的含量应符合规定。
4. PH值：该注射液的PH值在4.0～6.0之间。
5. 有关杂质：除依替巴肽外，注射液中不得检出重金属、铅、砷等有害物质。
6. 有关菌落：依替巴肽注射液的总菌落数不得超过100 CFU/ml，霉菌和酵母菌的总数不得超过10 CFU/ml。
7. 稳定性：依替巴肽注射液应储存在阴凉干燥处，避免阳光直射。
在储存期间，
药物的含量不应发生明显变化。
总之，依替巴肽注射液的质量标准非常严格，药厂必须遵循这些标准，确保药物的质量和安全性。
对于患有糖尿病的患者来说，依替巴肽注射液的质量标准尤为重要，他们需要使用高质量的药物来控制血糖水平，保持健康。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）参考《胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）临床应用医药专家共识》GLP-1RA发展过程GLP-1RA属于肠促胰素类药物。
2005年，国际上第一种GLP-1RA艾塞那肽在美国上市。
此后数年间，多种GLP-1RA进入临床，直至现今每周给药1次的超长效GLP-1RA面世。
GLP-1RA的发展经历了从短效（每日2次~3次注射）到长效（每日1次注射）再到超长效（每周1次注射）的过程。
2023 GLP-1RA指南指出，目前中国已上市的GLP-1RA有8种，均为注射剂型。
周制剂包括司美格鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽和艾塞那肽微球，日制剂包括利拉鲁肽和利司那肽，还有每天2次注射的艾塞那肽和每天3次注射的贝那鲁肽。
尚未在中国上市的口服司美格鲁肽也显示了良好的降糖疗效和心血管安全性。
▲GLP-1RA的分类和药代动力学特点GLP-1RA的3大适应证GLP-1RA适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。
所有GLP-1RA均可与二甲双胍联用；部分GLP-1RA具有单药治疗的适应证（如度拉糖肽、洛塞那肽），或与磺脲类药物、基础胰岛素联用，以达到血糖控制目标。
GLP-1RA具有心血管保护作用。
一些GLP-1RA（如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）治疗伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的2型糖尿病患者，可降低其心血管事件的发生风险。
GLP-1RA具有减重作用。
利拉鲁肽3.0 mg/d和司美格鲁肽2.4 mg/周被美国FDA批准用于成人体重管理，主要适用于体重指数（BMI）≥30 kg/m2的患者，或是BMI≥27 kg/m2同时伴有并发症的患者。
2023 GLP-1RA指南指出，利拉鲁肽3.0 mg是全球第1个被美国FDA和欧洲EMA批准用于减重的GLP-1RA。
同时，目前中国尚未批准任何GLP-1RA减肥的适应证。
GLP-1RA的4大临床作用1. 降糖作用GLP-1RA具有强效的降糖作用。
最新：GLP-1受体激动剂的用药指导(2023版)
最新：G1P-1受体激动剂的用药指导(2023版)胰高血糖素样肽1(G1P-1)受体激动剂(G1P-1RA)作为一类新型降糖药物，因降糖疗效显著、低血糖发生风险低等优势,现被广泛应用于2型糖尿病(T2DM)的治疗。
《胰高血糖素样肽1受体激动剂类药物用药指导(2023版)》汇总了9种G1P-1RA类药物的临床应用、不良反应、相互作用、特殊人群用药以及用药管理等，为临床用药提供参考，促进该类药物的合理规范使用。
G1P-IRA类药物国内外临床应用指南2019ESC/EASD:糖尿病、糖尿病前期与心血管疾病指南A对于T2DM伴CVD患者，或极高危/M危心血管风险的患者推荐使用利拉鲁肽、司美格鲁肽或度拉糖肽以减少心血管事件(死亡、非致死性心肌梗死或致死性卒中)；A对于T2DM伴CVD患者，或极高危/M危心血管风险的患者推荐使用利拉鲁肽，可降低死亡风险。
2023中华医学会糖尿病学分会：中国2型糖尿病防治指南（2023年版）AASCVD或^血管风险高危的T2DM患者，无论其HbA1C是否达标,只要没有禁忌证都应在二甲双服的基础上加用具有ASCVD获益证据的G1P-IRA或SG1T2i类药物；A合并CKD的T2DM患者，无论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双服的基础上加用SG1T2i;如不能使用SG1T2i可考虑选用G1P-IRA o2023ESC:心血管疾病临床预防指南A对于T2DM伴ASCVD患者,推荐使用具有心血管获益的G1P-1RA或SG1T-2i类药物以减少心血管事件，改善心、肾结局；A对于T2DM伴靶器官损害患者,推荐使用具有心血管获益的G1P-1RA或SG1T-2i类药物以减少未来心血管事件及全因死亡风险；A对于不合并ASCVD、心力衰竭或CKD的T2DM患者，推荐在综合评估未来心血管或心、肾风险基础上，考虑使用G1P-1RA或SG1T-2i类药物。
中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组：中国糖尿病肾脏病防治指南（2023年版）A对于确诊DKD的T2DM患者，无论其血糖是否达标，若eGFR≥45m1/min,均推荐使用SG1T2i类药物以延缓DKD进展；A对于无法使用SG1T2i或使用后血糖不达标的T2DM患者,推荐使用具有延缓DKD进展证据的G1P-1RA类药物。
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2型糖尿病患者的β细胞结构紊乱、细胞数量减少
Butler et al. Diabetes 2003;52:102–10; Meier. Diabetologia 2008;51:703-13
成人胰岛更新时间长达数年
胰岛的存活时间（年）
提示2型糖尿病患者β细胞需要长达数年的保护才能获益
6 5年
5
4
于“血糖的达标”
• 指南强调综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、体重管理和抗凝
Handelsman Y at el, Endocrine practice,2011;17(suppl2),March/April; 中国2型糖尿病防治指南2010版
Steno-2研究：
长期强化综合管理显著降低死亡率和心血管事件
• 2型糖尿病患者伴有微量白蛋白尿，中位病程5.5-6年 • 研究的干预措施在研究开始8年后结束 • 强化治疗包括生活方式、血糖、血压、血脂等多因素干预 • 计划在随机入组后的第4、第8年和发生60例死亡后三次测定终点指标
随访期间心血管事件累积发生率
70 HR=0.41 (0.25-0.67), P=0.0003
男性 女性
主动有氧活动（分钟/周）
目标值
3.9-7.2 ≤10.0
<7.0
<130/80
>1.0 >1.3
<1.7
<2.6 <2.07
<24
<2.5(22mg/g) <3.5(31mg/g)
<20μg/min (30mg/24小时)
>150
• 强调用“综合性糖尿病管理方案”代替常规的糖尿病管理
• 即“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅仅是关注
3
2.5 年
2 1
0 体瘦者
(n=17)
成人非糖尿病个体，年龄43~94岁
体瘦者BMI<25kg/m2，体胖者BMI>25kg/m2
体胖者
(n=31)
Butler PC, et al. Diabetes 2004; (S2):1479-P
小结
• 2型糖尿病的进展根源是胰岛β细胞功能紊乱 • β细胞功能在T2DM诊断时已衰减至约50%，须尽早保
体重
抗凝 （阿司匹林）
治疗目标
﹤110 mg/dl ﹤140 mg/dl 140-180 mg/dl0 总体：≤6.5%（个体化控制目标） 对健康状况不佳者可放宽
﹤ 130/80 mmHg
男性﹥40 mg/dl; 女性﹥50 mg/dl
﹤ 150 mg/dl 最高危≤ 70 mg/dl; 高危﹤ 100 mg/dl 至少减少体重5-10%; 或者避免体重增加
β细胞的葡萄糖敏感性 (胰岛素分泌率)
β细胞
体外研究
第一时相胰岛素 分泌
动物实验
β细胞凋亡
β细胞量
Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123–32.； Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E745–52; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91
高血糖
肾脏葡萄糖 葡萄糖摄取减少
Ralph DeFronzo, 2008 ADA Banting Lecture
国内外糖尿病指南均强调综合性糖尿病管理
2011年AACE指南
项目
空腹血糖
餐后2小时
血
糖
住院患者
HbA1C
血压
HDL-C
血 脂
TG
LDL-C (mg/dl)
随访年数
病程较短的患者，早期强化多因素干预，并长期坚持可以显著改善患者的预后
任何心血管事件累积发生率（%） 累积死亡率（%）
Gaede P, et al. N Engl J Med 2008;358:580-91
小结
• 多种发病机制共同影响T2DM的发生和进展
• 国内外指南一致强调，T2DM应针对多重因素综合治疗
• Steno-2研究显示：长期强化综合管理可以显著减少终
点事件
早
长
期
期
、
综
长
合
期
管
保
理
护
多
β 细 胞
重 因 素
主要内容
2型糖尿病需要多因素综合管理
人GLP-1类似物 — 早期应用、长期获益
人GLP-1类似物利拉鲁肽对β细胞具有多重积极作用
2型糖尿病患者
β细胞功能 (HOMA-B)
分泌能力
胰岛素原/胰岛素
心血管疾病二级预防和高危患者的一级预防
2010年中国指南
监测指标 血糖(mmol/L)
HbA1c(%)
空腹 非空腹
血压(mmHg)
HDL-C(mmol/L)
甘油三酯(mmol/L)
LDL-C(mmol/L)
体重指数(kg/m2) 尿白蛋白/肌酐比值
(mg/mmol) 0 尿白蛋白排泄率
男性 女性
未合并冠心病 合并冠心病
护和改善，从而延缓疾病进程 • 成人胰岛的更新需要2.5~5年，提示人GLP-1类似物对
2型糖尿病患者β细胞的影响可能需要长时间才能获益
主要内容
2型糖尿病需要多因素综合管理
人GLP-1类似物—早期应用、长期获益
多种发病机制共同影响T2DM的发生和进展
胰岛素分泌减少
肠促胰素分泌减少
脂解作用增加
胰高糖素生成增加
GLP-1受体激动剂，何时用？用多久？
LIRA-2013-19
主要内容
2型糖尿病需要多因素综合管理 人GLP-1类似物 — 早期应用、长期获益
β细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因
β细胞功能 (%, HOMA-B)
100
诊断时患者已经丧失
50%的β细胞功能
80
60
40
20 诊断前β细胞功能推算
60
50
常规治疗组
40
59%
30
20
强化治疗组
10
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
随访年数
随访期间累积死亡率
70 HR=0.54 (0.32-0.89), P=0.015
60
50
40
常规治疗组
46%
30
20
强化治疗组
10
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
0 –12 –10 –8 –6 –4 –2 0 2 4
诊断后时间 （年）
• 多数常规治疗方法无法改变β细胞功能
68
Lebovitz, Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58); DeFronzo. Presented at the Banting lecture, ADA 2008