食品药品原料中元素杂质的法规要求与控制方法
金属元素控制之法规要求
金属元素控制之法规要求前不久，笔者发表了一篇ICP-MS元素分析及方法验证相关文章，这次，笔者从法规等方面出发，在自己理解的基础上与大家一起探讨一下金属元素控制-法规要求一、元素杂质分类PDE，即每日允许暴露量，以为µg/day为单位。
ICHQ3D列出了各个元素杂质的PDE。
具体见下表1。
同时根据元素的毒性（PDE 值）及其在药品中出现的可能性，ICH指南将元素杂质分为 3类。
但不包括有些元素杂质的 PDE 值还未建的其他元素杂质。
分类 1：元素砷（As）、铬（Cd）、汞（Hg）和铅（Pb）是人体毒素，在药品生产中禁用或限制使用。
这4种元素在所有元素杂质的潜在来源以及给药途径的风险评估中都应进行评估。
风险评估的结果将确定那些可能需要额外的控制的组分，在某些情况下额外的控制可能包括对分类 1 中元素进行检测。
并不是所有成分都需要检测分类 1 中的元素杂质，仅当风险评估确定需要进行恰当的控制以确保满足 PDE 值时才实施检测。
分类 2：这类元素通常被认为是给药途径依赖型的人体毒素。
基于它们出现于药品中的相对可能性，可进一步分成 2A 和 2B 亚类。
a. 分类 2A 元素出现在药品中的相对可能性较高，需包含所有元素杂质的潜在来源以及给药途径（标明的）的风险评估。
分类 2A 的元素杂质包括： Co、Ni 和 V。
b. 分类 2B 元素丰度较低以及与其它物料潜在共生的可能性较低，其出现在药品中的概率较低。
除非这些元素在原料药、辅料或其它药品成分的生产中有意添加，否则无需进行风险评估。
分类 2B 的元素杂质包括： Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se 和 Tl。
分类 3：此类元素口服给药途径的毒性相对较低（高 PDE 值，通常>500µg/天），但在吸入和注射给药途径中的风险评估中仍需考虑。
除非这些元素是有意添加，否则无需在风险评估中予以考虑。
对于注射和吸入给药产品，在风险评估过程中应对含有此类元素杂质的可能性进行评估，除非给药途径的特定 PDE 值高于500µg/天。
药品生产过程中对于杂质限量检查的要求
药品生产过程中对于杂质限量检查的要求药品生产过程中的杂质限量检查是非常重要的一环，它对于保障药品的质量和安全具有重要意义。
杂质是药品中不应存在的物质，它可能来源于原辅料、生产过程中的污染、贮存过程中的变质等多种途径。
因此，进行杂质限量检查可以有效地控制药品中的杂质含量，保证药品的纯度和品质，从而保障患者的用药安全。
在药品生产过程中，对于杂质的限量检查有着严格的要求和规定。
首先，生产企业必须根据药品的性质和用途，制定相应的杂质限量标准。
这些标准一般由国家药品监管部门或者国际药典组织颁布，包括对于各类杂质的名称、含量限制、检查方法等详细规定。
企业在生产中必须按照这些标准进行生产，并保证所生产药品的杂质含量符合标准要求。
其次，在实际的生产过程中，生产企业需要建立完善的杂质检查体系，包括对原辅料、中间体、成品药等各个环节的杂质检查。
针对不同种类的药品和不同的生产工艺，企业需要确定适合的检查方法，并建立相应的检查标准和流程。
同时，企业需要配备相应的检测设备和仪器，确保对各类杂质进行精准、可靠的检测。
此外，生产企业还需要建立健全的杂质检查记录和档案，包括原始记录、检测数据、结果评价等内容。
这些记录和档案对于监管部门的审核和药品质量的溯源都具有重要意义。
同时，通过对检测数据的分析和评价，企业还可以及时了解到药品生产过程中可能存在的问题和风险，及时采取相应的措施进行改进和调整。
在实际的杂质限量检查中，生产企业还需要特别关注一些特殊的杂质，比如重金属、溶剂残留、有机氯化物等。
这些杂质可能对人体健康造成严重的危害，因此对于这些杂质的检查和控制需要更加严格和细致。
生产企业在检查和控制这些特殊杂质时，需要重点关注原辅料的选取、生产过程中的防护措施、检测方法的选择等方面，确保药品的质量和安全。
总的来说，药品生产过程中对于杂质限量的检查是一个重要的环节，它对于药品的质量和安全具有重要意义。
生产企业应该严格遵守相关的法律法规和标准要求，建立健全的检查体系和档案记录，确保药品中的杂质含量符合要求，保障药品的质量和安全。
ICHQD元素杂质指导原则
ICHQD元素杂质指导原则ICH QD是指国际药品注册协调委员会（International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）制定的一系列关于药物杂质的指导原则。
其中，ICH QD元素杂质指导原则是针对药物产品中可能存在的元素杂质问题制定的。
元素杂质是指药物产品中存在的非活性物质，通常是由原料药品的生产过程或者药物制剂的存储条件引入的。
这些元素杂质可能来自于原料、辅料、催化剂、溶剂、容器或包装材料等，其存在可能会对药物产品的安全性和质量造成影响。
因此，ICHQD元素杂质指导原则的制定旨在保证药物产品中元素杂质的合理控制，确保药物的安全性和有效性。
ICHQD元素杂质指导原则主要包括以下几个方面内容：首先，原料的选择和控制。
原料的选择应基于其质量、纯度和对元素杂质的抗原和残留的潜在性。
原料应当经过严格的筛选和测试，以确保其符合元素杂质的限制要求。
其次，生产过程中的控制。
生产过程中的各个步骤应当严格控制，以确保元素杂质的产生量最小化。
此外，ICHQD元素杂质指导原则还包括对容器和包装材料的要求。
容器和包装材料中的元素杂质可能通过迁移等方式进入药物产品中，因此对其进行合理的选择和控制也是十分重要的。
此外，指导原则还强调了对药物产品的稳定性的要求，稳定性研究应当包括元素杂质的评估。
另外，该指导原则还要求在药物注册申请中提供与元素杂质相关的信息，以便相关部门能够对药物产品的安全性和有效性进行评估。
在执行ICHQD元素杂质指导原则时，需要进行相关的实验研究并建立相关的指标和限制要求。
这些指标和限制要求可以根据不同药物产品的特性和用途来确定，以确保药物产品中元素杂质的合理控制。
此外，还需要建立合适的监测和检测方法，以确保对元素杂质的有效监测和控制。
总结来说，ICHQD元素杂质指导原则的目标是确保药物产品中元素杂质的合理控制，从而保证药物的质量和安全性。
药物(原料药和制剂)开发不同阶段杂质研究和控制策略
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
元素杂质指导原则
终点控制
在药品质量标准中设定元素杂质 的限度，通过终点检验确保上市 药品中元素杂质的风险可控。
检测方法原则
专属性
检测方法应能准确、特异地识别目标元素杂质， 避免其他成分的干扰。
准确性
检测方法应具有良好的准确性，确保测定结果的 可靠性。
ABCD
灵敏度
检测方法应具有足够的灵敏度，能够检测出含量 很低的元素杂质。
X射线荧光光谱法（XRF）
利用X射线激发样品中元素产生特征X射线荧光进行定量分析，具有无损分析、 快速准确等优点，但仪器价格较高，对轻元素检测灵敏度较低。
方法选择及优缺点比较
方法选择
根据实际需求选择合适的检测方法，如AAS、AFS等传统方法适用于高精度、高灵敏度分析；ICP-OES等多元素 分析方法适用于复杂样品分析；LIBS等新型方法适用于实时在线分析等。
06
检测方法
传统检测方法
原子吸收光谱法（AAS）
利用被测元素在特定波长下的原子吸收现象进行定量分析，具有灵敏度高、选择性好等优 点，但操作复杂，分析时间长。
原子荧光光谱法（AFS）
通过测量被测元素在特定波长下的原子荧光强度进行定量分析，具有灵敏度高、线性范围 宽等优点，但易受干扰，对样品前处理要求较高。
实验研究
采用合适的实验方法，检测药品中元素杂质的 含量。
风险评估模型
建立风险评估模型，对元素杂质的风险进行定量评估。
评估结果及应用
评估结果
得出元素杂质的风险等级，包括高风 险、中风险和低风险。
结果应用
根据风险等级，采取相应的控制措施 ，如优化生产工艺、加强质量控制等 ，以降低元素杂质的风险。同时，可 将评估结果用于指导药品研发、注册 和监管工作。
中国药典元素杂质指导原则
中国药典元素杂质指导原则
中国药典是我国药品质量标准的重要参考，其中元素杂质指导原则是确保药品质量的关键之一。
元素杂质是指在药品生产过程中，不可避免地存在于药品中的各种元素，如铅、汞、砷等。
这些元素对人体有害，因此必须对其进行严格控制。
中国药典规定了元素杂质的限量标准，药品中元素杂质的含量必须控制在规定范围内。
同时，中国药典还规定了元素杂质的检测方法和标准，以确保检测结果的准确性和可靠性。
在药品生产过程中，必须严格控制元素杂质的来源。
首先，要选择优质原料，确保原料中元素杂质含量低。
其次，要严格控制生产过程中各种材料的接触，以避免元素杂质的污染。
同时，在生产过程中要加强工艺控制，确保药品中元素杂质的含量符合规定标准。
在药品质量控制中，元素杂质的检测是必不可少的环节。
中国药典规定了元素杂质的检测方法和标准，包括原子吸收光谱法、电感耦合等离子体质谱法等多种方法。
这些方法具有灵敏度高、准确性高等优点，可以有效地检测药品中元素杂质的含量。
总之，中国药典元素杂质指导原则是确保药品质量的重要保障之一。
在药品生产过程中，必须严格控制元素杂质的来源和含
量，并采用科学、严谨的检测方法确保药品质量。
只有这样，才能保证人们用药的安全和有效性。
中药及其制剂杂质检查与一般质量控制方法
中药及其制剂杂质检查与一般质量控制 方法
中药材的农药污染现状
污染途径： • 直接污染：种植过程中农药直接喷洒 • 间接污染：环境（水源、大气、土壤等）
铺了P2O5干燥剂的培养皿
为什么要减压？
相对于常压，减压条件下(<20mmHg)干燥的温 度更低，干燥的时间更短。更适用于熔点低， 受热不稳定的药物。
中药及其制剂杂质检查与一般质量控制 方法
一、水分检查法
第四法 气相色谱法
无水乙醇浸提，抽提出样品中水分 以纯水作为标准对照 进样量：5ul 载体：直径为0.25－0.18mm二乙烯苯－乙基乙烯苯型高
对药材的污染 • 采收、加工、储藏、运输过程中的污染
中药及其制剂杂质检查与一般质量控制 方法
污染特点： 1. 普遍性 2. 种植药材中含量高，野生药材中痕量检
出 3. 同一地区的同种药材，同种药材的不同
部位残留量有较大差异
中药及其制剂杂质检查与一般质量控制 方法
相应的措施和对策： • 制订标准 • 抗虫药材品种的选育 • 生物防治及生物农药的使用 • 科学地使用农药 • 采收、加工、包装的质量管理 • 药材种植环境的选择 • 大力发展有机中药材的生产
中药及其制剂杂质检查与一般质量控制 方法
先用非极性有机溶剂萃取出残留农药 , 一般需再过硅藻土 或弗罗里硅土柱进一步纯化。
• 固定液：硅氧烷类, 如 OV-17,OV-21,SE30 等 • 载气：氮气 • 测定有机氯：电子捕获检测器 (ECD） • 测定有机磷：火焰光度检测器 (FPD)
中国药典 元素杂质
中国药典元素杂质中国药典是我国药品质量管理的重要依据，包含了现行临床应用的各类药物的品种、质量规范、检测方法、药品添加剂等内容。
其中，元素杂质是中国药典中一个重要的指标之一，对于药品的质量控制有着至关重要的作用。
一、什么是元素杂质元素杂质是指药品中存在的基础化学元素，如铅、汞、镉、铬、砷等重金属，一旦超标会影响人体健康。
因此在药品生产和检测中，对于元素杂质的检测和控制至关重要。
二、元素杂质对健康的危害药品中的元素杂质如果超过一定的限制值，就会对人体的健康造成危害。
例如，长期摄入超标的重金属元素杂质会引起生理功能障碍，导致多种疾病甚至慢性中毒。
三、元素杂质的检测方法元素杂质的检测方法一般包括原子吸收光谱、电感耦合等离子体质谱、高分辨质谱等多种方法。
这些方法的优点是检测精度高、可靠性强，但其缺点在于检测成本较高。
因此一般情况下，药品生产和检测时，会选用符合国家标准的简便、快速、低成本的检测方法。
四、如何控制元素杂质在药品生产过程中，可以采用物理、化学、生物等多个方面的技术措施，降低元素杂质的含量。
例如，可以通过新型材料的研发，选择更为安全、稳定的原辅材料，避免污染问题。
而对于药品检测中存在的元素杂质问题，在控制元素杂质的基础上，还需要通过严格的质量控制和检测流程，确保药品符合国家标准。
同时，药品的监管部门也需要加强对于药品质量的监督检测，确保每一个药品都能够遵守规范，保护民众的健康。
总之，元素杂质的问题在药品质量控制中具有非常重要的作用。
在药品生产和检测过程中，需要严格遵守国家标准，采用科学合理的方法，确保药品能够健康、安全地运用到人们的生活中去。
这也是现代医药产业需要重视的问题。
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原料药中元素杂质的法规要求及控制方法
张再奇
元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于5的金属，元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。
某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。
因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。
一、各国法规变更史
（1）EMA、EP关于元素杂质的修订
EP最新版为9.0版，其中保留了2.4.8金属测试方法A-H；2.4.20章节金属催化剂和金属试剂残留检测；5.20金属催化剂或金属试剂残留。
但在9.3增补版（2018年1月1日实施）中5.20项下规定，元素杂质限度遵循ICH要求。
EMA对元素杂质的修订如下表1。
（2）ICH对元素杂质的修订历程
ICH于2009年10月批准了Q3D，经多方讨论后，修订版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24种元素杂质的三种给药途径的PDE 值，确定实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017年12月生效。
（3）USP对元素杂质的修订历程
FDA规定在2018年1月1日之后，针对USP药典品种，提交新的NDA、ANDA 应该符合USP<232>、<233>。
针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。
美国对元素杂质的规定与ICH规定在不同时期，内容不一致，但从2017年12月之后，USP对元素种类和限量均与ICH保持一致。
修订历程详见下表2。
（4）中国药典对重金属检测的修订
中国药典对重金属检测的修订主要体现在表3中，名称仍然为重金属，方法仍采用比色法，2017年中国成为了ICH成员国，未来中国的药政监管将遵循ICH指南规定，元素杂质与国际接轨也是大势所趋。
二、ICH对元素杂质的分类及限度
（1）元素杂质分类
第1类元素砷(As)、镉(Cd)、汞(Hg)和铅(Pb)是对人有毒性的物质，药品生产中不得使用或限制使用，通常来源于矿物赋形剂。
因此，所有给药途径的风险评估中都必须评价这4种元素。
第2类：本类别中的元素一般被认为是与药物的给药途径有关的物质，又分2A、2B两类。
2A类：元素钴(Co)、镍(Ni)、钒(V)。
在药品中出现可能性相对较高的元素，因而需要对所有元素杂质的潜在来源及所有摄入途径(如所指)进行风险评估。
2B类：元素银(Ag)、金(Au)、铱(Ir)、锇(Os)、鈀(Pd)、铂 (Pt)、銠(Rh)、钌(Ru)、硒(Se)、铊(Tl)，这些元素在自然界中稀少，在药品中出现的可能性较低。
除非其在原料药、辅料或药品的其它成分生产中被有意加入，否则可被排除在风险评估以外。
第3类：这类元素包括钡(Ba)、铬(Cr)、铜(Cu)、锂(Li)、钼(Mo)、锑(Sb)、
锡(Sn)。
这类元素在口服摄入时具有相对低的毒性，但在吸入和注射给药的风险评估中需要进行考虑。
口服给药，除非在原料药、赋形剂或药品的其他组分生产中有意添加，否则不需要在风险评估中进行考虑。
注射和吸入给药，除非给药途径的PDE超过500ug/day,否则在风险评估中要评价这些元素出现的可能性。
其他元素：这些元素杂质毒性较低和/或在地方法规中的要求不同，没有规定PDE，在该指南中并未说明。
如果这些元素出现或包括在药品中，按照其他指南或区域法规进行处理。
该类元素包括铝(AL)、硼(B)、钙(Ca)、铁(Fe)、
钾(K)、镁(Mg)、锰(Mn)、钠(Na)、钨(W)、锌(Zn)。
如：铝，损害肾功能，锰和锌对肝功能不全的病人有害等
（2）24种元素杂质的限度
对日剂量不超过10g/天的药品中含有的元素杂质允许浓度限度（见表4），方法1假设制剂中所有组分都满足元素限度，每日药物摄取量不超过10g，使用公式1，计算出药品每种成分的允许目标浓度。
公式1:
浓度（μg/g）=PDE（μg/d）/药物日用量（g/d）
三、元素杂质的一般控制策略
根据元素杂质的来源来进行控制，一般元素杂质来源有：1、原料药、辅料、或制剂其他组分生产过程中有意添加的，如金属催化剂；2、制药用水或辅料、原料等；3、原料药或制剂生产设备引入；4、原料药或制剂容器密闭系统引入的，一般固体制剂密闭系统浸出可能性小，液体或半固体制剂，在储存过程中引入元素杂质的可能性较高。
对于生产过程中有意或无意添加的，可通过改进工艺步骤，使用特定或非特定的精制步骤将元素杂质减低至控制阈值以下；选择生产设备、设备验证及GMP规范来降低；制药用水则需严格遵守各药典对制药用水的质量要求来降低；或实施中控或者上游控制，控制元素杂质浓度，建立辅料或原料药中间体的质量标准限度，建立原料药质量标准限度。
针对密闭系统引入的应当选择适当的容器包装系统。
四、元素杂质的检测方法的比较
（1）比色法
比色法为先有中国药典采用方法，主要是重金属与硫代乙酰胺反应产生硫化物沉淀，将沉淀物反应显色与10ppm的标准铅进行目视对比，定性分析重金属是否超标，这一方法测试结果不准确、缺乏专属性、灵敏度，而且结果显示是重金属的总量值，不能很好显示具有遗传毒的金属元素杂质的残留量。
（2）ICP-MS法
EP专论中2.4.20提及方法，这一方法检出限低，可至ppt级别残留物，线性范围宽，光谱也比较简单，适用于同位素分析。
但其光谱干扰严重，耐盐性差，在盐条件下，检出优点差50倍，轻元素（如Ca、K等）会产生严重干扰，恶化其检出限。
更重要的是，这一方法检测成本高，仪器维护频繁。
（3）ICP-AES
EP专论中2.4.20提及方法，这一方法的检出限高于ICP-MS，可达到1-10ppb 级别，精密度跟准确度高，线性范围也较宽，可以同时测定多种元素。
但
其获得的谱线复杂，由于严重的光谱干扰，分析测试能力降低。
仪器维护成本相对ICP-MS低，但相对原子分光光度法高。
（4）原子吸收分光光度法（FAAS GFAAS）
FAAS常用于Na、K、Ca、Mg、Fe、Zn、Li等元素的分析，检测限度为ppm 级，相对于以上两种，费用便宜，操作简单，重现性较好。
但其一次检测只能检测一种元素，需要配备多个灯，基体的干扰比较严重，线性范围也较窄，分析速度也没有前述两种快。
GFAAS比较适用于Pb、Au、Al等检测，分析所需样品量少，适用于贵重物品分析，检测灵敏度较FAAS高，仪器不贵，操作简单，重现性较好。
但其耗材偏贵，开发方法费时。
五、案例分析
某口服给药制剂，原料药合成工艺中使用钯金属催化剂，且在第二步使用到此催化剂，根据ICH规定，钯属于2B类金属，根据之前EMA的对金属催化剂残留的相关规定及其解释：在合成最终步骤之前形成或引入一类重金属，在合成中间体中通过适当的限度进行控制，且检验结果已清楚证明该金属存在的水平不超过限度指南的30%，可以考虑在成品的质量标准中不包括该金属。
参考这一解释规定，对于合成反应中第二步引入的2B类重金属催化剂残留，理应考虑在第二步产生的中间体中进行控制，但考虑到第三步的反应夹带及第五步的反应精制步骤，钯的残留会小很多，同时考虑到钯的限度仅10ppm，在第二部产生中间体中进行控制，很容易超标。
故选择在第五步反应产生中间体中检测此重金属残留情况，采用ICP-MS法进行检测。
经过检测，其结果小于限度的30%，日常检测可以采用跳检的方式进行控制。
另外，对于一类金属、2A类金属，若在生产过程中设备、制药用水有可能会夹带引入，需要对其进行不存在验证，检测中试6批或商业3批，若均检测不到或远低于限度规定，则无需定入质量标准，若检测到，且低于限度30%，则根据需要酌情处理。
综上所述，针对不同情况，可以选用不同仪器、方法进行检测，以达到即可满足检测限要求，又可省时、省力、省钱。
总体来说，比色法在未来可能会被其他几种方法替代。
另外对于元素杂质的风险控制而言，需要各部
门配合，制定合适、合理的检测方法、限度，做到既不浪费人力、物力，又可准确把控风险。