肿瘤分子靶向治疗
肿瘤分子靶向治疗
肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗是一种基于肿瘤细胞特异性表达的分子标志物来选择和应用特定的治疗药物，以实现更精确、个体化的治疗策略。
这种治疗方法的发展为肿瘤治疗领域带来了革命性的突破，为患者提供了更好的治疗选择和生存机会。
肿瘤是一种复杂、异质性的疾病，传统的治疗方法如手术、放射治疗和化学治疗往往不能完全根除肿瘤细胞，而且对身体健康造成严重的副作用。
肿瘤分子靶向治疗通过识别肿瘤细胞表面的特定分子标志物，选择性地作用于这些标志物，从而破坏肿瘤细胞的正常功能，使其无法生存或增殖。
目前，肿瘤分子靶向治疗的研究已经涉及到肿瘤发病机制、基因组学、蛋白质组学等多个领域。
通过对肿瘤细胞的生物学特性和分子标志物的深入研究，科学家们发现了一系列可以作为治疗靶点的分子标志物，并研发了相应的靶向药物。
例如，慢性骨髓性白血病（CML）是一种由于BCR-ABL融合基因的激活导致的肿瘤。
通过对BCR-ABL特异性靶向药物伊马替尼的研发与应用，CML患者的细胞凋亡率明显增加，病情得到了有效控制。
这一例子充分展示了肿瘤分子靶向治疗的优势和独特性。
与传统的治疗方法相比，肿瘤分子靶向治疗具有以下几个优势。
首先，它可以更精确地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的伤害。
由于药物的选择性作用，该治疗方法的毒副作用相对较小，患者的生活质量得到了明显的提高。
其次，肿瘤分子靶向治疗可以个体化，根据患者的特定分子标志物选择药物，提高治疗的针对性和效果。
最后，由于肿瘤分子标志物通常与肿瘤的发生和发展密切相关，所以靶向治疗不仅可以用于治疗肿瘤本身，还可以用于肿瘤的早期诊断和预后评估。
然而，肿瘤分子靶向治疗也面临一些挑战。
首先，由于肿瘤细胞的异质性，某些标志物可能在不同患者中表达差异较大，因此需要进一步开展研究以找到更为普适的靶向标志物。
其次，药物的耐药性也是一个值得关注的问题。
由于肿瘤细胞的遗传变异和适应性进化能力，一些患者在接受靶向治疗后可能会出现耐药现象。
肿瘤分子靶向治疗的思考
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肝癌的分子靶向治疗
肝癌是我国常见的恶性肿瘤 之一，其分子靶向治疗主要 针对VEGF、PD-1等靶点。
VEGF抑制剂如索拉非尼、仑 伐替尼等，可有效抑制肿瘤 血管生成，降低肿瘤转移风
险。
PD-1抑制剂如纳武单抗、帕 博利珠单抗等，对肝癌患者 的免疫治疗具有较好的疗效 。
04
肿瘤分子靶向治疗的挑战与 前景
延长生存期
针对不同肿瘤的分子靶点进行个 性化治疗，有助于延长患者的生 存期，提高治愈率。
肿瘤分子靶向治疗的历史与发展
历史回顾
肿瘤分子靶向治疗的研究始于20世纪90年代，随着人类基因组计划的完成和分子生物学技术的飞速发展，越来越多 的肿瘤分子靶点被发现和验证。
发展趋势
随着免疫治疗、基因治疗等新型治疗手段的涌现，肿瘤分子靶向治疗将与其它治疗方法相结合，形成更为综合的治疗 方案，进一步提高肿瘤治疗的疗效和患者的生存率。
患者的生存率，降低复发风险。
案例四：肝癌的VEGF抑制剂联合免疫治疗
总结词
针对肝癌中血管生成的情况，使用VEGF 抑制剂如贝伐珠单抗联合免疫治疗如PD1抑制剂进行治疗，显著提高了患者的生 存率。
VS
详细描述
肝癌是一种常见的恶性肿瘤，血管生成在 其生长和转移中起着重要作用。使用 VEGF抑制剂如贝伐珠单抗联合免疫治疗 如PD-1抑制剂进行治疗，能够显著提高 患者的生存率，降低复发风险。
细胞免疫治疗
细胞免疫治疗是指通过激活和利用人体免疫系统来攻击肿瘤细胞的方法。
细胞免疫治疗的方法包括过继性细胞免疫疗法、免疫调节剂疗法等，其中过继性 细胞免疫疗法是最常用的方法。过继性细胞免疫疗法是指将经过处理的肿瘤浸润 淋巴细胞输注给患者，从而激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。
肿瘤分子靶向治疗的研究进展
肿瘤分子靶向治疗的研究进展随着生物技术的不断发展和精准医疗的不断普及，以分子为靶点的肿瘤治疗越来越成为研究的热点领域，这种治疗方法被称为肿瘤分子靶向治疗。
与以往的传统治疗方法相比，肿瘤分子靶向治疗具有特异性高、有效性好、毒副作用小等优点，受到了世界范围内的广泛关注。
本文将从靶点的发现、药物的选型、临床应用等方面介绍肿瘤分子靶向治疗的研究进展。
一、靶点的发现靶点是指某个分子或细胞结构，能够与治疗药物紧密结合，从而起到抗癌作用的位置。
对于肿瘤治疗而言，靶点的发现至关重要，因为它们的存在直接决定了治疗药物的精准性和有效性。
目前，靶点发现的方法主要分为以下几类：化学筛选法、基因组学筛选法、蛋白质组学筛选法和细胞治疗方法。
其中，化学筛选法是指利用生物化学技术，从化学物质中筛选出对于某种癌症有特异性的化合物；基因组学筛选法则是指通过对整个基因组的筛选，寻找具有影响肿瘤发生发展的基因或蛋白质；蛋白质组学筛选法则是通过检测肿瘤细胞和正常细胞中蛋白质表达的差异，寻找具有癌症特异性的蛋白质；而细胞治疗方法则是利用生物技术筛选出能够靶向癌细胞特异性基因的细胞，通过对正常细胞和癌细胞靶向细胞的刺激来治疗癌症。
目前，靶点的发现涉及到生物学、医学、化学等多个学科领域，需要各种技术手段之间的协作，其中最重要的一环是开展肿瘤分子基因组学研究，这对于深入了解肿瘤发生、发展及转移过程中的基因和蛋白质变化十分重要。
二、药物的选型药物的选型是肿瘤分子靶向治疗的核心内容之一。
首先，必须找到能够靶向特定肿瘤细胞的药物，并能够在体内达到理想的浓度。
其次，还需要考虑药物的毒副作用，以及它对正常细胞和组织的影响。
根据靶点的不同，肿瘤分子靶向治疗的药物可以分为信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、免疫治疗剂、抗血管生成剂、DNA损伤修复抑制剂等多个种类。
例如，信号转导抑制剂是针对肿瘤细胞信号通路的药物，可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移；而免疫治疗剂则是指通过提高机体免疫力，增强机体对癌细胞的抗体和杀伤力，从而达到抗癌的效果。
肿瘤分子靶向治疗名词解释
肿瘤分子靶向治疗名词解释
靶向疗法又称为分子靶向治疗，是指那些作用于肿瘤细胞生长和发展相关的特殊因子，并能抑制肿瘤生长和扩展的药物。
分子靶向治疗的药物可以作用于控制肿瘤细胞生长、细胞运动、对外界应答、细胞死亡等信号通路上的复合体，或者作用于细胞特定表达的分子，诱导免疫因子识别并消灭肿瘤细胞，从而使细胞生长变慢、或者停止发展，甚至发生凋亡。
由于分子靶向药物可以特异性和致癌位点结合，所以分子靶向治疗相比传统放化疗的有效性更好、副作用较少。
根据分子靶向治疗的部位不同，分为两类：肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗。
建议患者就诊于医院肿瘤科，由医生根据患者的具体情况判断是否可以应用分子靶向治疗。
肿瘤的分子靶向治疗方法
肿瘤分子靶向治疗的治疗方法分类
小分子靶向药物：通过抑制肿瘤细胞 生长和增殖，达到治疗目的
单克隆抗体：通过特异性识别肿瘤细 胞表面抗原，达到治疗目的
基因治疗：通过基因编辑技术，改变 肿瘤细胞基因表达，达到治疗目的
免疫治疗：通过激活或增强免疫系统， 达到治疗目的
细胞治疗：通过细胞移植或细胞工程， 达到治疗目的
肿瘤分子靶向治疗的临床应用
肿瘤分子靶向治疗在肺癌中的应用
肺癌是常见的恶性肿瘤之一，分子靶向治疗在肺癌中的应用越来越广泛。 常见的分子靶向治疗药物包括EGFR抑制剂、ALK抑制剂等。 靶向治疗可以针对特定的基因突变进行治疗，提高治疗效果，减少副作用。 靶向治疗在肺癌中的应用还需要进一步研究和探索，以找到更有效的治疗方法。
肿瘤分子靶向治疗在结直肠癌中的应用
结直肠癌的分子靶向治疗： 针对特定基因突变的靶向 药物
靶向药物的选择：根据基 因突变类型选择合适的靶 向药物
治疗效果：靶向药物在结 直肠癌治疗中的疗效和副 作用
联合治疗：靶向药物与其 他治疗方法的联合应用
患者预后：靶向治疗对结 直肠癌患者预后的影响
肿瘤分子靶向治疗在其他癌症中的应用
来经济压力。
缺乏有效的生物标志物： 目前缺乏有效的生物标志 物来预测靶向药物的疗效， 导致治疗效果难以预测。
肿瘤分子靶向治疗的研究方向与展望
研究方向：寻找新 的肿瘤分子靶点，
提高治疗效果
展望：开发新型 免疫治疗方法，
提高治疗效果
展望：开发新型靶 向药物，提高治疗
效果
研究方向：研究 肿瘤耐药机制，
提高治疗效果
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乳腺癌：HER2靶向治疗
肿瘤靶向治疗名词解释
肿瘤靶向治疗，全称为“分子靶向药物治疗”，是指针对已经明确的致癌位点，设计相应的治疗药物，使药物进入体内后会特异地选择致癌位点来结合并发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，实现精准治疗。
靶向治疗的作用方式有多种，如激素疗法、信号传导通路抑制剂、基因表达调节、细胞凋亡诱导剂、血管生成抑制剂、作用于免疫检查点的靶向治疗、传递毒素分子、肿瘤疫苗以及基因治疗等。
肿瘤靶向治疗是一种新型的治疗方式，它具有高度的特异性，可以精确地识别和攻击癌细胞，而不会对正常细胞造成太大的伤害。
因此，靶向治疗通常具有较低的副作用和较高的治疗效果。
然而，肿瘤靶向治疗并不适用于所有癌症患者。
患者需要进行详细的基因检测和分子诊断，以确定是否存在可用的靶向治疗药物。
同时，靶向治疗也可能出现耐药性，导致治疗效果降低。
因此，患者需要在医生的指导下进行靶向治疗，并密切监测治疗效果和副作用。
总之，肿瘤靶向治疗是一种具有潜力的新型治疗方式，它可以提高癌症患者的生存率和生活质量。
肿瘤分子靶向治疗
80
Overall survival (%) R-CHOP 58%
60
40
CHOP 45%
20
0 0
p<0.007
1 2 3 4 5 6 7
Years
Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005 23:4117–26
曲妥珠单抗（赫赛汀）
作用机制：抗HER-2受体的单克隆抗体。 适应症：HER-2过表达的乳腺癌
EGF Pathway
EGFR family
EGFR
HER2
HER3
HER4
Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
EGF Pathway
Receptor specific ligands
EGF TGFα β-cellulin HB-EGF Epiregulin Amphiregulin NRGs β-cellulin HB-EGF
Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344:783-92
曲妥珠单抗联合化疗疗效总结
H+AC AC H+P P H+CT CT （n＝143） （n＝138） （n＝92 ） （n＝96） （n＝235） （n＝234）
mTTP ORR OS
7.8* 56* 26.8
贝伐单抗（癌思停，Avastin)
作用机制：重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制
人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。 用法用量：推荐剂量为5mg/kg，每2周静脉输注1次。 在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。 临床应用： 转移性结直肠癌（联合5Fu+/-） 转移性乳腺癌（联合紫杉醇） 晚期、非鳞、无脑转移的非小细胞肺癌 最严重的不良反应：胃肠穿孔/伤口并发症，出血， 高血压危象，肾病综合症，充血性心力衰竭。
恶性肿瘤的分子靶向治疗
KK
细胞内信号传导的抑制剂
(PKA, Ras, MAPK, PKC, COX-2)
抗凋亡信号的阻滞
优势:
(l-2, akt)
血管生成抑制剂
增强化疗及放疗的细胞毒作用. 低毒. 更好的选择性. 适合长期治疗. 口服给药 (某些药物).
(VEGFR)
单抗类药物抑瘤示意图
免疫效应细胞 与补体
偶联核素 或放射源
HER家族共有4个成员，包括HER1（EGFR/erbB1）， HER2（neu/erbB2）,HER3（erbB3）和HER （erbB4）, 具有高度同源性及相似的结构:能与特异性 的配体结合的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导 至下游的细胞内酪氨酸激酶部分,但在能结合的配体及 酪氨酸激酶活性上有所差异,HER1/EGFR的配体包括表 皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转 化生长因子-α（transforming growth factor-α,TGFα）、二性调节素（Amphiregulin）、β-细胞素 （Betacelluin）、表皮调节素（Epiregulin）、结合 肝素的EGF样生长因子（Heparin-binding EGF-like growth factor）等;HER3/erbB3，HER4/erbB4的配 体包括神经调节素（Neuregulin）、Heregulin、 Betacelluin等；HER2/neu则尚没有已知的配体。 HER家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源 或异源二聚体，在ATP存在的条件下通过细胞内片段 的酪氨酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的 配体与不同的受体结合，其信号传导通路会有明显差 异，借此形成HER受体生物学功能的多样化。
ErbB受体家族和配体
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诱导血管 新生
VEGF信号通 路抑制剂
Carcinogen Nitrosamines
soot Aromatic amines Benzpyrene
DNA修复基因失活
抑癌基因失活
癌基因激活
癌细胞
对肿瘤本质的认识历程
通过独立生长信号传导通路 引起的细胞增殖
对抗生长信号不敏感， 促进存活信号
无限的复制潜力
凋亡逃逸
血管招募与 内皮细胞生长
医学发展的历史沿革（第一阶段）
•“神道医学”模式阶段 •5000年前人类文明初期 •医学是神学的分支 •巫医一体
Cambridge, Illustrated History of Medicine
医学发展的历史沿革（第二阶段）
• 2500年前 •“经验医学”模式阶段 •医学逐渐摆脱巫术，源于医学实践 •中国《黄帝内经》阴阳平衡学说 •古希腊《希波克拉底文集》 体液平衡学说
化学致癌物研究史
Historical Observation of Chemical Carcinogens
Observation Excessive use of snuff lead to nasal polyps Scrotal cancer in chimney sweeps bladder cancer Rabbit ears painted with tar developed papillomas
Cambridge, Illustrated History of Medicineຫໍສະໝຸດ 医学发展的历史沿革（第三阶段）
•300多年前 •物理化学实验发展 •医学进入生物医学模式阶段 •认为疾病由微生物感染和营养素缺乏
Cambridge, Illustrated History of Medicine
医学发展的历史沿革（第四阶段）
无限的复制潜力
凋亡逃逸
血管招募与 内皮细胞生长
组织侵袭与转移
Adapted from Weinberg. Sci Am. 1996;275:62-70.
恶性肿瘤十大特征
• 自给自足生长信号 • 抗生长信号的不敏感 • 抵抗细胞死亡 • 潜力无限的复制能力 • 持续的血管生成 • 组织浸润和转移 • 避免免疫摧毁 • 促进肿瘤的炎症 • 细胞能量异常 • 基因组不稳定和突变
肿瘤分子靶向治疗 与相关临床研究
张俊
上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科 上海消化外科研究所
课时安排
1. 分子靶向治疗的历史、研发及分类 2. 分子靶向治疗的临床应用 3. 分子靶向治疗在精准医疗时代的发展 4. 肿瘤相关的基础研究 5. 肿瘤相关的转化研究 6. 肿瘤相关的临床研究 7. 考试
张俊
•约35年前 •“生物-心理-社会-环境”医学模式 •处理健康相关问题的科学 •以治疗和预防生理和心理疾病、 提高人体自身素质为目的
Engel GL. Science,1977;196(4286):129-36
基础医学快速发展引发的临床问题
认识和实施的不同步 诊断与治疗进步的不同步 高技术发展与医疗模式改变不同步 成本提高与期望值的差距 临床医学的局限性 技术不可能解决健康和医疗全部问题
王振义教授的贡献
中国癌症发病率和死亡率占世界约四分之一
《World Cancer Report 2014》
中国癌症发病率前三位是： 肺癌、乳腺癌、胃癌
中国癌症死亡率前三位是： 肺癌、肝癌、胃癌
中国高发癌肿
•食管癌 •胃癌 •鼻咽癌 •原发性肝癌
不同年龄段好发肿瘤
Date 1761
1775 1860s 1915
20 年后 5项获准应用于临床 目前
仅1项获广泛临床应用
Contopoulos-Ioannidis D G,et al. Am J Med, 2003, 114: 477-484
《肿瘤的诱导分化和凋亡疗法》
1998
诱导分化
全反式维甲酸 急性早幼粒白血病
诱导凋亡
三氧化二砷 促APL凋亡
新的理论基础 - 不同于化疗 来源于传统医学 弄清其现代科学机理
副主委 副主委 副组长 副主委 副会长 侯任主委
广博慈爱、追求卓越
分子靶向治疗的 历史、研发与分类
以肿瘤透视疾病的认知层次
• 宏观（肉眼、影像）：部位、大小、数目 • 微观（显微镜）：形态、病理特征 • 微观（分子）：了解疾病本质
现象-功能-机制
《双燕》 吴冠中
从大禹治水看疾病治疗
1. Keir ME et al. Annu Rev Immunol 2008;26:677-704. 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-64.
MAGIC PILL
• 格列卫的故事
靶向药物举例
有氧糖酵解抑制剂
EGFR抑制 剂
持续的增生 信号
细胞能量 代谢异常
Cyclin依赖的 激酶抑制剂
生长抑制 逃逸
肿瘤免疫 逃逸
免疫激活抗-CTLA4 mAb， 抗PD-L1药物
促凋亡BH3 模拟治疗
细胞死亡 抵抗
永生化的 复制能力
端粒酶抑制剂
基因组不稳 定和突变
组织侵袭与转移
Adapted from Weinberg. Sci Am. 1996;275:62-70.
异常分子事件赋予形成肿瘤的有利特征
DNA 改变
DNA 改变
DNA 改变
DNA 改变
倾向
增生
发育异常
肿瘤
侵袭性肿瘤
通过独立生长信号传导通 路引起的细胞增殖
对抗生长信号不敏感， 促进存活信号
肿瘤细胞 获得功能的能力
基础研究与医学实践交互影响
基础研究关注点
临床实践关注点
直径范围 100 m
表现形式 个体
10-2 m 10-4 m 10-6 m
器官 细胞 细胞器
10-8 m
分子
集群表现 更新时程
群体
年
循证
个体 器官 细胞
月
个例
日
病理
分
病生
细胞器
秒
病因
现代基础医学研究的尴尬与困境
1979-1983 101篇明确声称具有广阔临床应用前景
医学博士、博士生导师 上海交大医学院附属瑞金医院肿瘤科 主任 上海消化外科研究所研究员 上海市医学领军人才、上海市优秀学术带头人
中国医师协会肿瘤学分会青委 中国临床肿瘤学会（CSCO）青委 中国抗癌协会（CACA）胃癌专委会青年学组 中国研究型医院协会精准医疗及MDT专委会 上海医师协会肿瘤分会 上海市医学会肿瘤靶分子专委会