肝细胞刺激因子(HSS)诱导肝癌细胞凋亡的研究进展
［１２］
王天翔。金志明，袁建明，等．肝刺激因子对人肝癌细胞ＥＧ－ ＦＲ／ＤＮＡ表达的影响［Ｊ］．上海第二医科大学学报，２００５，２５
（２）：１４１—１４３．
［１３］姚琦，倪秀雄，陈炜，等．人肝细胞刺激因子对环磷酰胺致
Ｓ１８０荷瘤小鼠肝损伤的保护作用［Ｊ］．中国临床药理学与治
疗学，２００６，ｌｌ（１）：８２—８５．
胞凋亡的研究进展作一综述。
１ ＨＳＳ研究概况
１９７５年ＬａＢｒｅｃｑｕｅ从初断乳大鼠和肝部分切除后的再生
肝中提取出一种生物活性物质，称为肝细胞刺激因子（ＨＳＳ）。 它能刺激肝细胞有丝分裂，促进肝细胞再生和肝细胞ＤＮＡ的
合成，加速肝脏修复，保护肝细胞的作用。其机制仍不清楚。
国内目前临床用的促肝细胞生长素即属于ＨＳＳ类。 ＨＳＳ至今尚未得到纯化单一的活性物质，其分子结构和
调控作用的研究［Ｊ］．医学研究通讯，２０００，２９（ｉ０）：２６－２８．
［４］ 吴国庆，吴晓燕。苗乃法，等．肝细胞刺激因子对肝癌细胞和大
鼠肝细胞增生作用的研究［Ｊ］．．中国生化药物杂志，２００２，２３ （４）：１７１—１７３．
［５］ 金艳。黄才国．促肝细胞生长物质（ＨＳＳ）［Ｊ］．．生命的化学， ２００６．２６（３＞：２６４—２６７．
·１６·
中国民族民间医药
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｔｈｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙ
学术探讨
ＡｃＣｅｄｅ ｓｔｕｄｙ
肝细胞刺激因子（ＨＳＳ）诱导肝癌细胞 凋亡的 研究进展
艾小明１·２肖平２ （１．广东汕头大学医学院，广东，汕头，５１５０４１，２．北京大学深圳医院肝胆腔镜外科，广东，深圳，５１８０３６）
有学者通过实验发现ＨＳＳ作用后的肝癌细胞突变型Ｐ５３ 蛋白表达明显降低，可能是ＨＳＳ促进肝癌细胞凋亡的原因之 一【３】。ＨＳＳ对肝癌细胞的生长调节作用与肝癌细胞ＥＧＦＩＶ ＤＮＡ表达密切相关ｎ¨。ＨＳＳ诱导肝癌细胞凋亡亦可能是通 过作用于细胞膜上的ＥＧＦＲ而发挥其生物效应的。实际上 ＥＧＦ于不同细胞系可分别诱导凋亡及减轻凋亡。ＨＳＳ与ＥＧ－
【文献标识码】Ａ
【文章编号】 １００７—８５１７（２００９）０２—００１６—０２
肝脏是生物体内一种具有很强再生能力的器官，从中分
离纯化出具有再生刺激功能的物质一直是国内外研究人员关 注的重点。特异性的肝细胞生长刺激因子，ＨＧＦ（血源性）、
ＨＳＳ（肝源性）、ＡＩＪＲ（胞源性）在功能机制方面有许多共同和
相似之处，又具有各自独特的功能。在临床上，它们既能启动
肝损伤后的再生与修复，又能抑制某些肝癌细胞的生长，在肝 病治疗药物中占有极其重要的地位。由于ＨＳＳ特异性地促
肝细胞生长的活性，参与肝细胞再生的调控等，一直是肝炎治
疗、肝细胞调控的研究热点。而ＨＳＳ对肝癌细胞株的作用各
家报道不一，限制了ＨＳＳ临床应用。本文就ＨＳＳ诱导肝癌细
ＤＮＡ序列仍不清楚，但有研究显示是一类分子量约为１２—
１８ｋＤ，带强负电荷、微弱疏水的多肽类物质的总和。ＨＳＳ没有
种属特异性，但有器官特异性：ＨＳＳ在体内对骨髓、脾脏、肾等
器官均不作任何反应；在体外，对８种正常的或恶变的非肝脏
起源细胞株也没有作用，然而无论体内、外，正常或恶变的肝
脏起源的细胞均能对ＨＳＳ产生较强的反应。ＨＳＳ可由胎肝、
具有耐热性并仅存在于生长状态的肝脏中。
２ ＨＳＳ诱导肝癌细胞凋亡的研究进晨
‘
Ｈ５５具有较强的抗损伤能力，可能减轻多种因素（病毒、 细菌、化学毒物、缺血再灌注等）引起的肝细胞凋亡的发
生¨Ｊ，它能刺激肝细胞ＤＮＡ合成及肝细胞再生，并对肝细胞
具有保护作用。ＨＳＳ对肝癌细胞的作用各家报道不一。由于 体外实验证明ＨＳＳ对肝癌细胞株ＤＮＡ合成也有促进作
ＨＳＳ通过增强肝细胞抗氧化能力，抑制脂质过氧化反应， 在一定程度上拮抗ＣＴＸ、ＣＣＩ。的肝毒性¨“。ＨＳＳ能够阻止化 学毒物或药物导致的肝细胞膜流动性的降低，能够有效地维 持急性肝损伤后线粒体的通透性【５１，线粒体膜通透性改变可 能是细胞死亡的关键性机制，改善肝脏线粒体的呼吸功能，因 而阻止细胞死亡。据报道，ＨＳＳ能促进肝细胞膜的稳定性，增 强肝细胞对化疗药物的耐受性，减轻肝细胞的损伤，提高化疗 效果，明显缩小肿瘤病灶，延长生存期，并能减轻化疗引起的 呕吐等消化道反应。可见ＨＳｓ作为一种有效的天然的肝细 胞特异性保护剂应用于临床，可望成为化疗性肝损伤有效治 疗方法之一。 ５ 小结
【摘要】ＨＳＳ具有促进肝癌细胞增生和抑制其分裂增生、引起肝癌细胞凋亡的双向作用。ＨＳＳ可能与多种化疗药物诱导
肝癌细胞凋亡有协同作用，并且明显减轻化疗药物的毒副作用，对化疗性肝损伤具有保护作用，有可能开创一种细胞因子与化
疗药物相结合治疗肝癌的极具潜力的新疗法。
【关键词】肝细胞刺激因子；肝癌；凋亡
Ｉ中图分类号】 ７３５．７
后患者生活质量评分的提高明显优于锻炼组（Ｐ＜０．０５）。 故认为盐酸米多君在效果上优于盆底肌肉锻炼。但交感神经 受体全身分布，服用Ｃｔ一肾上腺素能激动剂可以发生恶心、Ｉ：１ 干、疲乏和头痛等不良反应，恶心的发生率最高，约为２３． ２％．且高血压、心血管疾病、甲状腺功能亢进及哮喘患者禁 用。故不主张长期终生服用。临床应用上，宜指导患者规律 服用盐酸米多君２．５ｒａｇ．每日３次，共４周，主客观指标评价 疗效，如有效，指导患者在社交等特殊时段服用。
用嵋ｏ，因而ＨＳＳ能否致癌变及能否应用于肝癌治疗，一直是
人们关心的问题。李茹冰等研究表明，ＨＳＳ的某些组份在体
外尚可抑制肝癌细胞的增殖活性。大多数研究认为低浓度 时，对肝癌细胞生长无明显刺激作用，较高浓度则有明显抑制 肝癌细胞生长作用”Ｊ。吴国庆等实验发现Ｈ１ ＨＳＳ对正常大 鼠肝脏细胞和人肝癌细胞呈促进增生和抑制其分裂增生、引 起自溶和死亡的双向作用。研究表明”Ｊ，ＨＳＳ对肝细胞生长 起双重调控作用，不但能促进肝细胞ＤＮＡ合成，同时还能抑 制肝癌细胞生长，预防黄曲霉素导致的大鼠肝癌前病变。在 体外实验，细胞水平证实∞Ｊ，ＨＳＳ能抑制肝癌细胞活力，但无 明显形态学损害的表现。有学者通过琼脂糖凝胶电泳及流式 细胞检测证实¨Ｊ，肝癌细胞活性的降低系ＨＳＳ和ＡＤＲ的作 用下发生细胞凋亡所致。其他学者通过实验亦得出ＨＳＳ对 肝癌细胞生长具有抑制作用，且对肝癌细胞的凋亡具有促进 作用哺Ｊ。但类似的动物实验尚需进一步证实。可见ＨＳＳ具 有诱导肝癌细胞凋亡的作用是肯定的。当然，肝的再生增殖、 凋亡等的调控并不是由单一因素决定的，ＨＳＳ作为一种促肝 生长物质是不可能完全独立发挥作用的。ＨＳＳ单独对肝癌细 胞系的凋亡诱导作用很弱，很可能与多种化学药物作为促进 剂共同发挥作用。 ３ ＨＳＳ诱导肝癌细胞凋亡的作用机制
Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ，１９９９，９：３７－４９．
［１０］ 刘彤华．表皮生长因子受体家族与靶向性抗癌治疗［Ｊ］。．中
华病理学杂志，２００６。３５（１０）：５７７－５７９． ［１１］Ｄａｉ Ｊ，Ａｎ Ｗ，Ｇａｏ ＤＣ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｓｕｂ－
或蛐ｃｅ ｏｎ ｐ２ｌ（Ｒａａ）ｅｘｐｒｅａｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ７４０２［Ｊ］．ＳｈｅｎｇＬｉＸｕｅ Ｂａａ。２０００，５２（３）：２２５－２２９．
肝癌的化疗敏感性较差，全身化疗反应率在２０％左右， 且肝癌的联合化疗方案并未显示出比单一药物化疗更明显的 优势，相反，联合化疗不可避免的具有更高的毒性。研究结果 证实多种化疗药物均有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，诱导细胞 凋亡成为肿瘤治疗的一个方向。ＨＳＳ可能与多种化疗药物诱 导肝癌细胞凋亡有协同作用，并且明显减轻化疗药物的毒副 作用，对化疗性肝损伤具有保护作用，应用于人体可能发挥显 著的抗肝癌作用，有可能开创一种细胞因子与化疗药物相结 合治疗肝癌的极具潜力的新疗法。
［６］ 杨秀疆，宝建中，陈土葆，等．ＨＧＦ介导ＤＸＲ诱导肝癌细胞凋亡 的作用［Ｊ］．肿瘤防治研究，１９９８，２５（５）：３３２—３３５．
［７】 肖平，赵嘉惠，李庆璐，等．肝细胞刺激因子与阿霉素在人肝癌
细胞凋亡的协同作用【Ｊ］．．山西医科大学学报，１９９９，３０（１）：
１９６—１９７．
［８］ 金志明，王天翔。柳小龙，等．ＨＳＳ促进肝癌细胞凋亡的研究
（收藕日期：２００８．１２．１０）
夺．夺·÷·．争··争·夺·．｝·÷·夺·专·争·专··串·夺·夺·争·夺·夺·夺·夺·夺··争·夺·夺·专·争·夺·夺－夺·—串·夺·辱···｝·啼－·夺··｛＇··争·夺·÷·—争。争·牵·÷·ｔ争·孛‘‘争·夺·
（上接１５页） 病人，１８例痊愈，１２例好转，无效１例，总有效率为９６．７％。 但值得指出的是大多中医治疗往往联合盆底肌肉锻炼。 ５ 药物治疗
再生肝中提取得到，但成年鼠肝脏提取物则无此物质。体外
翻译实验表明，人胎肝细胞的多聚Ａ—ｍＲＮＡ可以引导人
ＨＳＳ的生物合成，表明ＨＳＳ是人胎肝组织的基因表达产物，
而不是酶催化加工的结果。ＨＳＳ存在乳肝组织或再生肝组织
的肝细胞胞浆中。肝细胞膜上有相应的受体，在非肝细胞中未
发现ＨＳＳ。ＨＳＳ与其他肝再生调控因子的主要不同之处在于
万方数据
顺铂诱导肝癌细胞凋亡的实验研究
顺铂诱导肝癌细胞凋亡的实验研究细胞凋亡作为生物细胞对内外信号刺激的一种反应，在正常细胞的发育过程中精确调控细胞的死亡过程。
肿瘤的发生与正常的细胞凋亡过程被抑制，破坏了细胞增殖与凋亡之间的平衡有一定关系。
顺铂因其可抑制癌细胞的DNA复制过程，抑制癌细胞分裂，而被广泛应用于临床治疗肿瘤。
我们观察了顺铂对肝癌细胞株HepG2凋亡的诱导作用，从而探讨其作用机制。
1 材料与方法1.1、药品和试剂：RPMI-1640培养基（购自Gibco公司），胎牛血清（coring公司），顺铂（Gibco公司），Annexin-V/PI试剂（Invitrogen公司）。
倒置显微镜（尼康TS100F）流式细胞仪（Beckman Coulter公司）。
1.2 方法1.2.1 细胞系及培养：人肝癌HepG2细胞株引自大连医科大学中心实验室。
用含10%胎牛牛血清、100 u/mL 青霉素、100 mg/L 链霉素的RPMI－1640 培养液, 在37 ℃、5% CO2 条件下作常规悬浮培养，每2-3天换液传代培养。
1.2.2 细胞培养及药物处理：取对数生长期细胞，细胞用0.25%胰蛋白酶消化后,配成5×105/L的细胞悬液分别接种于24孔板中培养，24 h细胞贴壁后，弃上清。
实验组分别加入浓度为200μg/mL，100μg/mL，50μg/mL，25μg/mL，12.5μg/mL的顺铂处理细胞，对照组不加药，另设空白对照组（只有培养基，无细胞），每组设置复孔，全湿条件下，37℃、5% CO2 培养箱中培养。
1.2.3 细胞形态学观察：取对数生长期细胞, 以每孔5×105个接种于6孔板中,24 h细胞贴壁后，弃上清。
分别加入不同浓度顺铂处理细胞，每6 h于倒置显微镜下观察活体细胞形态。
1.2.4 流式细胞仪分析细胞凋亡：实验组，对照组和空白对照组细胞培养24h，48h后用0.25%胰蛋白酶消化，PBS漂洗两次，调整细胞浓度至106/mL，取100μl细胞悬液，加入5μl Annexin－V/FITC 10μl及浓度为50μg/mL的PI液10μl，室温避光孵育15分钟后，加入PBS液400μl，用流式细胞仪进行流式细胞术定量检测。
肝细胞生长因子(HGF)诱导肝癌Huh7细胞发生上皮间质转化(EMT)后细胞膜表面糖蛋白糖谱的变化
肝细胞生长因子(HGF)诱导肝癌Huh7细胞发生上皮间质转化(EMT)后细胞膜表面糖蛋白糖谱的变化莫翠菊;秦雪;康晓楠;彭契六;江凯;卢宇;隋靖喆;翟励敏;刘银坤【摘要】目的应用凝集素芯片技术寻找肝癌细胞表面转移相关的特征性糖谱.方法应用肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)诱导建立肝癌上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)细胞模型.通过凝集素芯片比较诱导前后细胞膜的糖谱改变,采用凝集素印迹和荧光细胞凝集素免疫组化方法验证芯片结果.结果诱导后细胞对凝集素ACL、BPL、JAC、MPL、PHA-E、SBA和SNA 的亲和作用减弱,而对凝集素AAL、ConA、DBA、GSLⅡ、ECL、HAL、LCA、LTL、NML、NPL、PHA-L、PTLⅡ和WFL的亲和作用增强.提示诱导后肝癌细胞表面出现了黏蛋白T/Tn抗原、平分型N-乙酰葡萄糖胺、α2,6唾液酸和末端a或β连接的N-乙酰半乳糖胺结构减少;而末端和核心岩藻糖、高甘露糖、N-乙酰葡萄糖胺p 1,6分支和复杂型寡糖分支结构增多.结论肝癌细胞发生EMT过程中细胞膜表面糖链结构改变,提示糖链结构与肝癌的转移密切相关,为有效控制肝癌转移、改善预后提供了新思路.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2014(041)002【总页数】7页(P198-204)【关键词】凝集素芯片;糖谱;肝癌(HCC);上皮间质转化(EMT);肝细胞生长因子(HGF)【作者】莫翠菊;秦雪;康晓楠;彭契六;江凯;卢宇;隋靖喆;翟励敏;刘银坤【作者单位】广西医科大学第一附属医院检验科南宁530021;复旦大学附属中山医院肝癌研究所上海200032;广西医科大学第一附属医院检验科南宁530021;复旦大学生物医学研究院上海200032;广西医科大学第一附属医院检验科南宁530021;复旦大学附属中山医院肝癌研究所上海200032;复旦大学生物医学研究院上海200032;广西医科大学第一附属医院检验科南宁530021;广西医科大学第一附属医院检验科南宁530021;广西医科大学第一附属医院检验科南宁530021;复旦大学附属中山医院肝癌研究所上海200032;复旦大学生物医学研究院上海200032【正文语种】中文【中图分类】R392.12蛋白质糖基化是翻译时一种重要的共修饰方式，蛋白质糖基化修饰伴随多种肿瘤的发生和侵袭转移，并会随着病情而改变[1]。
肝癌的分子机制研究进展
肝癌的分子机制研究进展引言部分：肝癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，并且是造成癌症相关死亡的主要原因之一。
近年来，随着分子生物学和基因组学等领域的快速发展，人们对肝癌发生发展的分子机制有了更深入和全面的认识。
本文将介绍肝癌分子机制研究中取得的一些重要进展，包括细胞凋亡、基因突变、信号通路异常以及非编码RNA等方面。
一、细胞凋亡在肝癌中的调控机制细胞凋亡是肿瘤形成和发展中一个重要但复杂的过程。
在正常情况下，细胞通过调节凋亡相关信号通路来保持生态平衡。
然而，在肝癌中，这些信号通路常常被打乱或失活，导致细胞凋亡抑制或者增强。
研究表明，调控细胞周期和凋亡的关键因子如P53、Bcl-2家族蛋白以及cyclin依赖激酶（CDK）在肝癌中发挥重要作用。
此外，某些miRNA也能够调节肝癌的细胞凋亡过程。
二、基因突变与肝癌发生的关联基因突变是肿瘤发生和演化中的关键事件之一。
通过高通量测序技术，研究人员已经鉴定出多个在肝癌中频繁发生突变的基因。
这些基因主要包括TP53、CTNNB1等，在调控细胞周期、细胞黏附以及信号转导路径中起着重要作用。
此外，其他突变如RAS家族成员以及DNA修复相关基因等也参与了肝癌的发生和发展过程。
三、异常信号通路在肝癌中的作用许多信号通路异常激活或失活与肝癌有密切关联。
其中最为重要的是Wnt/β-catenin通路、PI3K/AKT/mTOR通路以及MAPK/ERK通路等。
这些异常信号通路对细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭等过程具有直接或间接调节作用，并对肝癌的形成和进展产生影响。
研究表明，针对这些异常信号通路的靶向治疗已经成为肝癌治疗领域的新方向。
四、非编码RNA在肝癌中的作用近年来，非编码RNA（ncRNA）的重要性在肿瘤研究中得到了广泛认识。
这类RNA不编码蛋白质，但对基因表达和调控起着重要作用。
在肝癌中，多种ncRNA如微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）以及环形RNA （circRNA）等被发现与肝癌的发生、发展、转移和预后密切相关。
肝巨噬细胞调控肝癌癌前病变恶变的研究进展
·综述·DOI：10.12449/JCH240527肝巨噬细胞调控肝癌癌前病变恶变的研究进展闫瑞娟1，焦俊喆1，黄玉2，闫曙光2，魏海梁1，常占杰1，郭英君3，李京涛11 陕西中医药大学附属医院肝病医院一病区，陕西咸阳 7120002 陕西中医药大学第一临床医学院，陕西咸阳 7120003 宁夏回族自治区人民医院感染疾病科，银川 750002通信作者：李京涛，********************（ORCID：0000-0003-0417-9821）；郭英君，****************（ORCID：0009-0007-9766-5955）摘要：肝巨噬细胞是肝脏中重要的免疫细胞，其通过极化为M1型和M2型，分别表达“促炎因子”和“抑炎因子”，进而发挥调控炎症损伤反应的作用。
肝祖细胞恶变是肝癌癌前病变恶性进展的核心机制，其发生的关键因素是炎症损伤微环境的持续刺激，与M1/M2巨噬细胞极化密切相关。
本综述主要围绕“巨噬细胞极化-慢性炎症-肝祖细胞恶变”关系进行探讨，为肝癌癌前病变的预防和治疗提供重要的理论依据。
关键词：癌，肝细胞；肝巨噬细胞；肝祖细胞恶变基金项目：国家自然科学基金（82174330）；陕西省科技厅科研基金（2022JQ-965， 2020ZDLSF05-15）；陕西省科技厅创新团队（2022TD-55）；陕西省中管局创新团队（2022-SLRH-LJ-002）；咸阳市科技局科研基金（L2022ZDYFSF007）；宁夏自然科学基金（2023AAC03510）；陕西中医药大学学科创新团队建设项目（2019-YL05）Research advances in liver macrophages regulating malignant transformation of hepatic precancerous lesionsYAN Ruijuan1，JIAO Junzhe1，HUANG Yu2，YAN Shuguang2，WEI Hailiang1，CHANG Zhanjie1，GUO Yingjun3，LI Jingtao1.（1. Liver Disease Hospital Ward One，The Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang，Shaanxi 712000， China； 2. First Clinical Medical College， Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang， Shaanxi 712000， China；3. Department of Infectious Diseases， People’s Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region， Yinchuan 750002， China）Corresponding authors： LI Jingtao，********************（ORCID： 0000-0003-0417-9821）； GUO Yingjun，****************（ORCID： 0009-0007-9766-5955）Abstract：Liver macrophages are important immune cells in the liver，and they express proinflammatory factors and anti-inflammatory factors through polarization into M1 type and M2 type， respectively， thereby playing a role in regulating inflammatory damage response. The malignant transformation of hepatic progenitor cells is the core mechanism of the malignant progression of hepatic precancerous lesions， and its key factor is the continuous stimulation of inflammatory microenvironment， which is closely associated with M1/M2 macrophage polarization. This review mainly focuses on the association between macrophage polarization，chronic inflammation，and malignant transformation of hepatic progenitor cells，so as to provide a theoretical basis for the prevention and treatment of hepatic precancerous lesions.Key words：Carcinoma， Hepatocellular； Liver Macrophage； Hepatic Progenitor Cell Malignant TransformationResearch funding：National Natural Science Foundation of China （82174330）； Science and Technology Department of Shaanxi Research Fund （2022JQ-965，2020ZDLSF05-15）；Innovation Team of Science and Technology Department of Shaanxi Province （2022TD-55）；Innovation Team of TCM Administration of Shaanxi Province （2022-SLRH-LJ-002）； Science and Technology Administration of Xianyang City Scientific Research Fund （L2022ZDYFSF007）； Natural Science Foundation of Ningxia （2023AAC03510）； Discipline Innovation Team Building Project of Shaanxi University of Chinese Medicine （2019-YL05）肝细胞癌是全球癌症死亡的第三大原因，5年生存率约为18%［1］。
自噬在肝细胞癌治疗中的研究进展
自噬在肝细胞癌治疗中的研究进展１㊀２１０００２㊀东部战区总医院秦淮医疗区全军肝病中心２㊀通讯作者，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｅｅｐ２００２＠１６３．ｃｏｍ５７１１００㊀海南海口㊀海南现代妇女儿童医院检验科王华强，李㊀平１，２㊀㊀ʌ摘㊀要ɔ㊀自噬是细胞在自噬相关基因的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程㊂自噬对肝细胞癌的发生㊁发展具有双重作用，既能通过维持肝脏稳态清除癌细胞，又能促进肿瘤微环境中癌细胞增殖㊂目前研究发现针对肝细胞癌治疗的传统化疗药物㊁分子靶向药物㊁ＲＮＡ干扰和天然药物等均与自噬关系密切㊂大部分情况下抑制自噬可增强药物抗肝癌的活性，也有药物可直接激活自噬依赖性性癌细胞死亡㊂本文结合近年国内外研究现状，就自噬与肝细胞癌发生发展的关系和自噬调控肝细胞癌治疗的作用作一综述，以期为肝细胞癌的治疗提供新思路㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肝细胞癌；㊀自噬；㊀机制；㊀治疗中图分类号：Ｒ７３５ ７㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀文章编号：１００９⁃０４６０（２０２１）０１⁃００８９⁃０５Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ㊀㊀ＷＡＮＧＨｕａｑｉａｎｇ，ＬＩＰｉｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＨａｉｎａｎＭｏｄｅｒｎＷｏｍｅｎａｎｄＣｈｉｌｄｒｅｎＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｈａｉｋｏｕ５７１１００，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＰｉｎｇ，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｅｅｐ２００２＠１６３．ｃｏｍ㊀㊀ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓａｐｒｏｃｅｓｓｉｎｗｈｉｃｈｃｅｌｌｓｕｓｅｌｙｓｏｓｏｍｅｓｔｏｄｅｇｒａｄｅｔｈｅｉｒｄａｍａｇｅｄｏｒｇａｎｅｌｌｅｓａｎｄｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓｕｎｄｅｒｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｈａｓａｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｔｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｍａｉｎｔａｉｎｔｈｅｓｔｅａｄｙｓｔａｔｅｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒｂｙｅｌｉｍｉｎａｔｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ，ｂｕｔａｌｓｏｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇｓ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓ，ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅａｎｄｎａｔｕｒａｌｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏａｕｔｏｐｈａｇｙ．Ｉｎｍｏｓｔｃａｓｅｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｃａｎｅｎｈａｎｃｅｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｄｒｕｇｓａｇａｉｎｓｔｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｓｏｍｅｄｒｕｇｓｃａｎｄｉｒｅｃｔｌｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｄｅａｔｈ．Ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ，ｗｅｗｉｌｌｒｅｖｉｅｗｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．㊀㊀ʌＫｅｙＷｏｒｄｓɔ㊀Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ；㊀Ａｕｔｏｐｈａｇｙ；㊀Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ；㊀Ｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀在全球范围内，肝癌是导致癌症相关死亡的第四大常见原因，在发病率方面排第６位㊂肝癌以肝细胞肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）为主，尽管近年ＨＣＣ的内科治疗和外科手术方面取得了很多突破，但５年生存率仅为１８％，仅次于胰腺癌的第二大致死性肿瘤［１］㊂近年来大量研究表明，自噬可以对ＨＣＣ产生促进或抑制的双向调节，调控自噬可影响ＨＣＣ的治疗㊂本文总结了自噬与ＨＣＣ发生发展的关系以及近年自噬调控ＨＣＣ治疗的相关研究，通过全面了解自噬在ＨＣＣ中的作用，以期为ＨＣＣ的治疗提供新思路㊂１㊀自噬对ＨＣＣ发生发展的双向影响１ １㊀自噬与肿瘤发生相关㊀自噬又称Ⅱ型细胞死亡，是细胞在自噬相关基因的调控下将自身受损的细胞器和大分子物质运输到溶酶体进行消化降解的过程［２］㊂自噬在肿瘤发生发展中所扮演的角色具有促进和抑制双面作用㊂在正常情况下，细胞自噬是一种抵抗癌变的途径，自噬可以控制炎症反应㊁清除损伤坏死的细胞器㊁降低细胞内压力㊁稳定细胞基因组㊁阻止癌细胞恶变，并可以通过介导细胞凋亡和免疫反应清除癌变细胞㊂另一方面，细胞一旦发生癌变，自噬反而会扮演促进肿瘤的角色，自噬可维持肿瘤细胞稳定，为肿瘤细胞提供营养物质及能量，增强肿瘤细胞放化疗抗性等［３］㊂这种双重作用说明了自噬在肿瘤发生发展中的复杂性，深入了解自噬的调控作用，对于探索肿瘤发生机制并开拓新的治疗途径具有重要意义㊂１ ２㊀细胞自噬抑制ＨＣＣ㊀细胞自噬有利于维持肝脏的代谢稳态，一旦自噬缺陷可导致肝脏肿瘤发生㊂自噬相关基因（ａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ，ＡＴＧ）参与自噬的调控，其中ＡＴＧ５和ＡＴＧ７在肝脏高表达，Ａｔｇ５－／－和Ａｔｇ７－／－基因敲除的小鼠会发生肝脏肿瘤，通过对Ａｔｇ５ｆｌｏｘ／ｆｌｏｘ杂合小鼠的肝脏肿瘤分析发现，肿瘤源自于那些Ａｔｇ５自噬基因缺失的肝细胞［４］㊂Ｂｅ⁃ｃｌｉｎ１基因是酵母ＡＴＧ６的同系物，是哺乳动物参与自噬的特异性基因，在ＨＣＣ组织中Ｂｅｃｌｉｎ１的表达显著低于癌旁组织，且Ｂｅｃｌｉｎ１的表达与ＨＣＣ病理分级呈负相关［５］㊂自噬抑制ＨＣＣ还表现为增强自噬可直接诱导肿瘤细胞自噬性死亡㊂Ｙｕ等［６］合成了一种化合物，可通过抑制ＡＫＴ信号而激活自噬，在体外实验中表现为ＨｅｐＧ２㊁Ｈｅｐ３Ｂ㊁Ｈｕｈ⁃７和ＳＭＭＣ⁃７７２１４种肝癌细胞的增殖均被显著抑制；而在动物实验中，随着自噬的增强，裸鼠肝脏肿瘤的体积和重量均出现明显下降㊂１ ３㊀细胞自噬促进ＨＣＣ㊀自噬是细胞的一种应激反应和生存机制，其可能更有助于ＨＣＣ细胞能适应外界的一系列应激压力，从而增强ＨＣＣ细胞的增殖㊁转移能力和对治疗的抵抗㊂自噬和ＨＣＣ发生相关，研究发现二乙基亚硝胺可诱导小鼠发生ＨＣＣ，但在自噬受损小鼠中却无法发生ＨＣＣ，只能诱导出良性肿瘤［７］㊂自噬还在ＨＣＣ的发展中扮演重要角色㊂在肝癌病程的进展中，自噬体的重要标志分子ＬＣ３⁃Ⅱ的表达水平不断增加，而同时高表达ＬＣ３⁃Ⅱ和自噬起始分子ＵＬＫ１的患者具有较差的５年生存率和无进展生存率［８］㊂对于自噬的促癌作用，有研究认为自噬调节是肝癌发生的一个非常早期的事件，并且仅针对最具侵袭性的肝细胞亚群具有特异性㊂他们使用自噬诱导剂胺碘酮可显著促进肝脏癌前病变细胞的增殖能力，而使用自噬抑制剂氯喹可显著抑制肝脏癌前病变细胞的生长［９］㊂关于自噬促进肿瘤转移的分子机制，有研究认为可能和自噬激活Ｗｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，从而上调ＨＣＣ细胞中的致癌基因单羧酸转运蛋白１（ＭＣＴ１）的表达有关［１０］㊂２㊀自噬与ＨＣＣ治疗２ １㊀常规化疗药物㊀化疗是ＨＣＣ系统治疗方案之一，通过直接杀伤和诱导凋亡等途径抑制肿瘤细胞的增殖和转移，但ＨＣＣ经过多次化疗后，治疗效果往往会出现下降，而这一现象和化疗药物上调肿瘤细胞的自噬有关㊂Ｄｕ等［１１］发现奥沙利铂在抑制ＨＣＣ细胞增殖的同时也上调了ＨＣＣ细胞的自噬，当联合使用ＡＴＧ７ｓｉＲＮＡ干扰或氯喹预处理抑制ＨＣＣ自噬后，奥沙利铂诱导的ＨＣＣ细胞凋亡活性可分别上升２３％和９％，而单独使用ＡＴＧ７ｓｉＲＮＡ干扰或氯喹预处理却不能诱导ＨＣＣ的凋亡㊂Ｇｕｏ等［１２］的研究发现，顺铂和５⁃氟尿嘧啶（５⁃ＦＵ）在ＳＭＭＣ⁃７７２１㊁Ｈｅｐ３Ｂ和ＨｅｐＧ２３种不同ＨＣＣ细胞系中均可增加自噬小体的形成，使用３⁃甲基腺嘌呤（３⁃ＭＡ）或ｓｉＲＮＡ抑制自噬后可明显增强顺铂和５⁃ＦＵ的化疗效果；在动物实验中，联合自噬抑制剂组较单用顺铂组的裸鼠肝脏肿瘤平均重量减少了２８ ５７％，体积减小３３ ４％㊂Ｔｏｎｇ等［１３］研究发现培美曲塞耐药也与自噬有关，抑制自噬相关ＭＥＫ／ＥＲＫ信号通路可增强培美曲塞对ＨＣＣ细胞的化学毒性㊂有研究发现，在自噬诱导ＨＣＣ对表柔比星产生化学耐药性的过程中，热休克转录因子１（ＨＳＦ１）通过上调ＡＴＧ４Ｂ活性促进ＨＣＣ自噬，加入ＲＮＡｉ干扰ＨＳＦ１后可抑制ＨＣＣ细胞自噬，增强表柔比星的化疗效果［１４］㊂这些研究均表明自噬可诱导ＨＣＣ细胞对化疗药物产生抗性，干扰自噬是增强ＨＣＣ化疗敏感性的潜在方法㊂２ ２㊀靶向小分子㊀目前大部分研究认为，靶向药物在治疗过程中可诱导ＨＣＣ自噬从而导致耐药，抑制自噬活性可增强靶向药物抗ＨＣＣ的作用㊂索拉非尼是首个经美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准用于治疗ＨＣＣ的酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）㊂关于索拉非尼诱导自噬耐药的机制已有一系列研究，通过调控相应通路抑制自噬活性可增强索拉非尼的靶向效果㊂Ｌｉｕ等［１５］认为索拉非尼耐药和细胞内质网应激引起的自噬有关，通过ｓｉＲＮＡ干扰凋亡抑制蛋白ｃＦＬＩＰ后可降低内质网应激，减少ＨＣＣ细胞自噬，逆转索拉非尼的耐药性㊂Ｌｕ等［１６］研究发现，肝癌组织中细胞表面分子ＣＤ２４的高表达和索拉非尼耐药密切相关，他们利用ｓｈＲＮＡ干扰ＣＤ２４表达后，可激活ｍＴＯＲ／ＡＫＴ信号通路而抑制ＨＣＣ自噬，提高索拉非尼的敏感性㊂Ｔｕｒｃｉｏｓ等［１７］合成了２，５⁃二氯⁃Ｎ⁃（２⁃甲基⁃４⁃硝基苯基）苯磺酰胺（别名ＦＨ５３５），利用ＦＨ５３５及其衍生物（ＦＨ５３５⁃Ｎ）均可抑制Ｗｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，降低ＨＣＣ细胞自噬，进而增强索拉非尼对ＨＣＣ细胞的靶向抑制作用㊂除了使用ＲＮＡ干扰和合成化合物阻滞自噬外，国内学者发现［１８］中药单体２０（Ｓ）⁃人参皂苷（Ｒｇ３）也可调控自噬增加靶向药物的作用，他们发现索拉非尼联合Ｒｇ３后ＬＣ３⁃Ⅱ水平明显上调，而不同浓度（０ ５μｇ／ｍｌ㊁１μｇ／ｍｌ和２μｇ／ｍｌ）索拉非尼联合Ｒｇ３对Ｈｅｐ３Ｂ细胞抑制作用均表现为协同增强作用，他们认为Ｒｇ３可增加索拉非尼的敏感性，其机制可能是通过抑制ＨＣＣ细胞自噬活性来实现的㊂也有一些研究与这些报道相反，他们认为增强自噬可诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡，增强靶向药物的效果㊂ＡＺＤ４５４７是一种成纤维细胞生长因子受体（ＦＧＦＲ）抑制剂，在索拉非尼耐药ＨＣＣ细胞中，ＡＺＤ４５４７联合索拉非尼可增加ＬＣ３㊁Ｂｅｃｌｉｎ１蛋白水平，降低ｐ６２蛋白水平，通过增强自噬水平促进耐药ＨＣＣ发生自噬依赖性细胞死亡［１９］㊂瑞戈非尼是继索拉非尼后另一个多靶点ＴＫＩ药物，除了直接诱导ＨＣＣ细胞凋亡外，还可以通过抑制ｍＴＯＲ／ＡＫＴ信号，促使ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡［２０］㊂增强自噬促进ＨＣＣ细胞死亡这一现象可能是由于这些研究中的自噬活性更强，将肿瘤细胞保护性自噬转变为诱导细胞死亡的途径㊂２ ３㊀非编码ＲＮＡ㊀非编码ＲＮＡ（ｎｃＲＮＡ）与自噬关系密切，其中微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）和长链非编码ＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）在ＨＣＣ中经常失调，近年引起了较多的关注和研究㊂大部分报道认为ｍｉＲＮＡ通过抑制自噬具有抗肿瘤活性㊂Ｆｕ等［２１］研究发现，ｍｉＲ⁃３０ａ靶向自噬相关蛋白Ｂｅｃｌｉｎ１和ＡＴＧ５ｍＲＮＡ的３ ⁃ＵＴＲ抑制其翻译，通过下调自噬抑制ＨＣＣ细胞的生长和转移；他们还通过对５２例ＨＣＣ患者的研究发现，ｍｉＲ⁃３０ａ在肿瘤组织中显著低表达，并且与微血管转移㊁肿瘤复发呈负相关，ｍｉＲ⁃３０ａ低表达患者具有更差的生存期㊂Ｏｕ等［２２］发现ｍｉＲ⁃４９０⁃３ｐ在ＨＣＣ组织中低表达，其过表达可靶向ＡＴＧ７下调癌细胞自噬，从而抑制ＨＣＣ细胞增殖㊁延迟细胞周期并促进细胞凋亡㊂Ｊｉｎ等［２３］发现阿霉素诱导的ＨＣＣ细胞自噬降低了ｍｉＲ⁃２６水平，而ｍｉＲ⁃２６通过靶向自噬蛋白ＵＬＫ１下调自噬，可抑制ＨＣＣ细胞增殖并促进凋亡；动物实验表明，ｍｉＲ⁃２６或阿霉素均可降低裸鼠移植肝脏肿瘤的体积和重量，当ｍｉＲ⁃２６与阿霉素联合使用时，ｍｉＲ⁃２６可进一步增强ＨＣＣ对阿霉素的治疗敏感性㊂Ｒｅｎ等［２４］研究发现跨膜蛋白１６６（ＥＶＡ１Ａ）通过上调自噬促进ＨＣＣ对奥沙利铂耐药，而ｍｉＲ⁃１２５ｂ可与ＥＶＡ１ＡｍＲＮＡ的３ ⁃ＵＴＲ结合，通过下调ＥＶＡ１Ａ的翻译抑制自噬活性，提高了ＨＣＣ对奥沙利铂的敏感性㊂也有一些研究有不同结论，他们认为ｍｉＲＮＡ抑制自噬后反而起促癌作用㊂Ｙａｎｇ等［２５］研究发现，ｍｉＲ⁃１８１ａ可以通过靶向ＡＴＧ５抑制ＨＣＣ的自噬，导致ＨＣＣ细胞凋亡减少，当使用ｍｉＲ⁃１８１ａ⁃ｓｐｏｎｇｅ干扰后，ＨＣＣ肿瘤的体积和重量明显下降㊂Ｚｈｕａｎｇ等［２６］研究也发现，甘氨酸脱羧酶（ＧＬＤＣ）是ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ的靶标，ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ可下调ＧＬＤＣ活性，减少细胞自噬反而促进ＨＣＣ的增殖，干扰ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ可抑制ＨＣＣ进的展㊂ＬｎｃＲＮＡ激活自噬后在ＨＣＣ中同样具有双向调节作用，但大部分研究认为ｌＬｎｃＲＮＡ会增强自噬促进ＨＣＣ发展㊂ＬｎｃＲＮＡＨＵＬＣ是第一个在肝癌中鉴定的ｌｎｃＲＮＡ，在肝癌组织中高表达㊂研究表明ｌｎｃＲＮＡＨＵＬＣ可通过下调ｍｉＲ１５ａ来增加自噬相关基因ｐ６２㊁ＬＣ３和Ｂｅｃｌｉｎｅ⁃１的表达，激活自噬促进肝癌细胞增殖［２７］㊂ＬｎｃＲＮＡＨＯＴＡＩＲ是第一个被发现具有反式作用的ｌｎｃＲＮＡ，在多种肿瘤中表达上调且与不良预后相关㊂在肝癌中，ｌｎｃＲＮＡＨＯＴＡＩＲ可通过增加ＡＴＧ３和ＡＴＧ７表达来激活自噬，进而促进ＨＣＣ细胞增殖［２８］㊂另有一些ｌｎｃＲＮＡ，如ＰＶＴ１㊁ＨＡＧＬＲＯＳ等均可通过靶向ｍｉＲＮＡ而促进自噬，参与ＨＣＣ细胞增殖［２９⁃３０］㊂也有一些研究认为ｌｎｃＲＮＡ虽然增强自噬活性，但可诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｃｈｅｎ等［３１］研究发现ｌｎｃＲＮＡＰＴＥＮＰ１调控抑癌基因ＰＴＥＮ，过表达的ＰＴＥＮＰ１可与ｍｉＲＮＡ１７㊁ｍｉＲＮＡ１９ｂ和ｍｉＲＮＡ２０Ａ相互作用，抑制ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ致癌信号途径，引发ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｃｕｉ等［３２］报道ｌｎｃＲＮＡＨ１９在不同肿瘤中可通过不同的途径发挥致癌或抑癌的生物学功能，在肝癌中可激活ＨＣＣ细胞中的ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ⁃ｍＴＯＲ途径，增加自噬，诱导缺氧／复氧损伤，促使肝癌细胞死亡㊂２ ４㊀天然药物㊀已发现多种天然药物可调节自噬，大部分天然药物抗ＨＣＣ的机制是直接诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性死亡㊂黄当归醇（ｘａｎｔｈｏａｎｇｅｌｏｌ，ＸＧＡ）来自中药当归，可通过诱导自噬发挥抗ＨＣＣ转移的作用，该自噬是由ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲ信号通路的激活介导，因此使用３⁃ＭＡ抑制自噬后反而拮抗ＸＡＧ的抗肿瘤作用［３３］㊂槐耳颗粒是证据等级较高的可用于肝癌辅助治疗的药物，槐耳的抗肿瘤机制可能与抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通路诱导自噬有关，自噬抑制剂３⁃ＭＡ可减少槐耳处理组的自噬，降低槐耳抗肿瘤活性［３４］㊂石蒜碱（Ｌｙ⁃ｃｏｒｉｎｅ，ＬＣＣ）是一种多功能的生物活性化合物，其诱导ＨＣＣ细胞自噬性死亡和舌癌耐药相关基因（ＴＣＲＰ１）表达下调有关，而ＴＣＲＰ１可以降低Ａｋｔ的磷酸化水平并抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通路，因此ＬＣＣ可能是通过抑制ＴＣＲＰ１／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路促进肝癌细胞自噬性死亡［３５］㊂另有研究报道小檗碱㊁大蒜素㊁苦参碱㊁甘草次酸㊁蜜环菌素㊁甘草甜素㊁β⁃桧木醇㊁没食子鞣质这些天然植物来源的药物，均可通过诱导肿瘤细胞自噬性死亡而具有抗ＨＣＣ作用［３６⁃３７］㊂也有一些研究认为部分天然药物的抗ＨＣＣ作用是通过抑制自噬活性而产生的㊂一种新型姜黄素衍生物ＷＺ３５在胃癌细胞中表现出潜在的抗肿瘤活性，ＷＺ３５同样具有抗ＨＣＣ活性，其作用机制是通过下调ＹＡＰ介导的自噬活性来抑制肝癌细胞的生长［３８］㊂另一方面，在抑制自噬后，部分天然药物的抗ＨＣＣ作用进一步增强㊂来自蟾蜍毒液的蟾蜍灵可抑制ＨＣＣ的增殖并促进凋亡，使用自噬抑制剂３⁃ＭＡ或氯喹后，可进一步增强蟾蜍灵的抗ＨＣＣ作用［３９］㊂棉酚是一种黄色多酚羟基双萘醛类化合物，主要通过激活细胞凋亡表现出抗ＨＣＣ的活性㊂由于棉酚诱导的自噬可以保护ＨＣＣ细胞免受内质网应激相关凋亡的影响，因此棉酚和自噬抑制剂的联用可显著增强抗ＨＣＣ作用［４０］㊂近年报道芹菜素㊁甘草查尔酮Ａ和１８β⁃甘草次酸等天然药物都具有抗ＨＣＣ作用，但同时因诱导自噬而产生耐药，联合使用自噬抑制剂后，可明显提高抗ＨＣＣ治疗效果［４１⁃４３］㊂２ ５㊀其他治疗㊀其他抗ＨＣＣ的治疗研究也主要集中于两个方面：抑制自噬增强抗肿瘤活性，或者直接增强自噬诱导ＨＣＣ细胞死亡㊂Ｌｉｕ等［４４］报道，全长肿瘤抑素的活性片段Ｔ７肽在抗肿瘤过程中可通过抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路诱导自噬激活，联合自噬抑制剂３⁃ＭＡ可显著增强Ｔ７肽的抗ＨＣＣ作用㊂Ｘｕ等［４５］研究发现，ＨＣＣ经射频消融治疗后容易出现复发，这与残留癌细胞通过ＨＩＦ⁃１α／ＢＮＩＰ３途径激活自噬有关，他们针对ＢＮＩＰ３设计靶向抑制剂来下调自噬后，可有效阻止残留ＨＣＣ细胞的生长和转移㊂也有一些研究发现增强自噬可发生自噬相关细胞死亡，Ｌｉ等［４６］报道ＩＬ⁃３７除了抗炎细胞因子外，还具有抗ＨＣＣ作用，其通过抑制ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路上调细胞自噬活性，诱导ＨＣＣ发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｈｕａｎｇ等［４７］报道阿司匹林也具有抗肿瘤作用，可通过激活ＪＮＫ㊁ＡＭＰＫ和ＧＳＫ⁃３等信号通路上调ＵＬＫ１㊁Ｂｅｃｌｉｎ⁃１等自噬相关蛋白活性，诱导ＨＣＣ细胞发生自噬相关死亡㊂３㊀小结与展望传统观念认为自噬给肿瘤细胞提供营养物质及能量，自噬是促癌因素，抑制自噬可增强药物抗肿瘤的活性㊂然而越来越多研究表明，自噬也可诱导肿瘤细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂自噬在ＨＣＣ中具有双重作用，既能通过维持细胞稳态清除癌细胞，又能促进肿瘤微环境中癌细胞的存活㊂随着对自噬的认识不断深入，针对ＨＣＣ治疗的传统化疗药物㊁分子靶向药物㊁ＲＮＡ干扰和天然药物等均发现与自噬关系密切㊂了解ＨＣＣ不同阶段自噬作用的具体分子机制仍然是一个挑战，这种深入研究将更有助于抗ＨＣＣ的治疗㊂参考文献［１］㊀ＶｉｌｌａｎｕｅｖａＡ．ＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１９，３８０（１５）：１４５０－１４６２．［２］㊀ＬｅｖｉｎｅＢ，ＫｒｏｅｍｅｒＧ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｇｅｎｅｓ：Ａｄｉｓｅａｓｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１９，１７６（１⁃２）：１１－４２．［３］㊀陈品珍，杨丁丁，陈兴宇，等．自噬基因Ｂｅｃｌｉｎ１对乳腺癌作用的研究进展［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１９，２４（１）：８７－９１．［４］㊀ＹａｎｇＨ，ＮｉＨＭ，ＤｉｎｇＷＸ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇｐｌａｙｅｒｓｉｎａｕｔｏｐｈａｇｙｄｅｆｉ⁃ｃｉｅｎｃｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙａｎｄｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＧｅｎｅＥｘｐｒ，２０１９，１９（３）：２２９－２３４．［５］㊀ＳｕｎＨ，ＹｕＪ，ＷｅｎＺ，ｅｔａｌ．ＤｅｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＢｅｃｌｉｎ⁃１ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＢＵＯＮ，２０１９，２４（２）：６３４－６４１．［６］㊀ＹｕＭ，ＺｅｎｇＭ，ＰａｎＺ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｎｏｖｅｌａｋｔ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｅａｔｈｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０２０，１８９：１１２０７６．［７］㊀ＴｉａｎＹ，ＫｕｏＣＦ，ＳｉｒＤ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｉｂｉｔｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓｔｏｅｘｅｒｔｉｔｓｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｏｎｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏ⁃ｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２０１５，２２（６）：１０２５－１０３４．［８］㊀ＷｕＤＨ，ＷａｎｇＴＴ，ＲｕａｎＤＹ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆＵＬＫ１ａｎｄＬＣ３Ｂｉｍｐｒｏｖｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１８，９７：１９５－２０２．［９］㊀ＫｏｗａｌｉｋＭＡ，ＰｅｒｒａＡ，Ｌｅｄｄａ⁃ＣｏｌｕｍｂａｎｏＧＭ，ｅｔａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｅａｒｌｙｐｒｅｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｒａｔｌｉｖｅｒｎｏｄｕｌｅｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（５）：５７８８－５７９９．［１０］㊀ＦａｎＱ，ＹａｎｇＬ，ＺｈａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｍｏｔｅｓｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＭＣＴ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＷｎｔ／β⁃ｃａｔｅ⁃ｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＥｘｐＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１８，３７（１）：９．［１１］㊀ＤｕＨ，ＹａｎｇＷ，ＣｈｅｎＬ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１２，２７（１）：１４３－１５０．［１２］㊀ＧｕｏＸＬ，ＬｉＤ，ＨｕＦ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１２，３２０（２）：１７１－１７９．［１３］㊀ＴｏｎｇＹ，ＨｕａｎｇＨ，ＰａｎＨ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＭＥＫ／ＥＲＫａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔＨｅｐＧ２ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏ⁃ｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１５，４５６（１）：８６－９１．［１４］㊀ＺｈａｎｇＮ，ＷｕＹ，ＬｙｕＸ，ｅｔａｌ．ＨＳＦ１ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓＡＴＧ４Ｂｅｘ⁃ｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１７，４０９：８１－９０．［１５］㊀ＬｉｕＤ，ＦａｎＹ，ＬｉＪ，ｅｔａｌ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃＦＬＩＰｏｖｅｒｃｏｍｅｓａｃ⁃ｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｓｏｒａｆｅｎｉｂｖｉａｒｅｄｕｃｉｎｇＥＲｓｔｒｅｓｓ⁃ｒｅｌａｔｅｄａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１８，４０（４）：２２０６－２２１４．［１６］㊀ＬｕＳ，ＹａｏＹ，ＸｕＧ，ｅｔａｌ．ＣＤ２４ｒｅｇｕｌａｔｅｓｓｏｒａｆｅｎｉｂｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９（６）：６４６．［１７］㊀ＴｕｒｃｉｏｓＬ，ＣｈａｃｏｎＥ，ＧａｒｃｉａＣ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｉｃｆｌｕｘｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｂｙＷｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎｐａｔｈｗａｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ／ＯＬ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１９［２０２０⁃０７⁃２０］．ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／３０７９４６１３／．［１８］㊀郑㊀侠，华海清，杨爱珍，等．２０（Ｓ）⁃人参皂苷Ｒｇ３对肝癌细胞自噬介导的索拉非尼敏感性的影响［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１６，２１（４）：２９７－３０３．［１９］㊀冯㊀云，亢君君，方宗平，等．ＡＺＤ４５４７促进自噬并促进索拉非尼耐药肝癌细胞的死亡［Ｊ］．细胞与分子免疫学杂志，２０１９，３５（４）：３３９－３４３．［２０］㊀ＨａｎＲ，ＬｉＳ．Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂｄｅｌａｙｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，２０１８，７３（４）：２１８－２２２．［２１］㊀ＦｕＸＴ，ＳｈｉＹＨ，ＺｈｏｕＪ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃３０ａｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄａｎｏｉｋｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１８，４１２：１０８－１１７．［２２］㊀ＯｕＹ，ＨｅＪ，ＬｉｕＹ．ＭｉＲ⁃４９０⁃３ｐｉｎｈｉｂｉｔｓａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｔａｒｇｅｔｉｎｇＡＴＧ７ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＩＵＢＭＢＬｉｆｅ，２０１８，７０（６）：４６８－４７８．［２３］㊀ＪｉｎＦ，ＷａｎｇＹ，ＬｉＭ，ｅｔａｌ．ＭｉＲ⁃２６ｅｎｈａｎｃｅｓｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ／ＯＬ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１７［２０２０－０７－１６］ ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／３０７９４６１３／．［２４］㊀ＲｅｎＷＷ，ＬｉＤＤ，ＣｈｅｎＸ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１２５ｂｒｅｖｅｒｓｅｓｏｘ⁃ａｌｉｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇ⁃ｕｌａｔｉｎｇＥＶＡ１Ａｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９（５）：５４７．［２５］㊀ＹａｎｇＪ，ＨｅＹ，ＺｈａｉＮ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１８１ａｉｎｈｉｂｉｔｓａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＡｔｇ５ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉ（ＬａｎｄｍａｒｋＥｄ），２０１８，２３：３８８－３９６．［２６］㊀ＺｈｕａｎｇＨ，ＷｕＦ，ＷｅｉＷ，ｅｔａｌ．ＧｌｙｃｉｎｅｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｉｓｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｍｉＲＮＡ⁃３０ｄ⁃５ｐｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌ⁃ｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１９，１０（３）：１９２．［２７］㊀崔大炜，邢育柏，金宏远，等．肝癌高表达长链非编码ＲＮＡ在肝癌中的表达及其对自噬水平的影响［Ｊ］．中国医科大学学报，２０１９，４８（１１）：９７０－９７４．［２８］㊀ＹａｎｇＬ，ＺｈａｎｇＸ，ＬｉＨ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨＯ⁃ＴＡＩＲａｃｔｉｖａｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＡＴＧ３ａｎｄＡＴＧ７ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＭｏｌＢｉｏｓｙｓｔ，２０１６，１２（８）：２６０５－２６１２．［２９］㊀ＹａｎｇＬ，ＰｅｎｇＸ，ＪｉｎＨ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＰＶＴ１ｐｒｏ⁃ｍｏｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｓｃｅＲＮＡｔｏｔａｒｇｅｔＡＴＧ３ｂｙｓｐｏｎｇｉｎｇｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃３６５ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ，２０１９，６９７：９４－１０２．［３０］㊀ＷｅｉＨ，ＨｕＪ，ＰｕＪ，ｅｔａｌ．ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨＡＧＬＲＯＳｐｒｏ⁃ｍｏｔｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｈｉｂｉｔｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｉＲ⁃５０９５／ＡＴＧ１２ａｘｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１９，７３：７２－８０．［３１］㊀ＣｈｅｎＣＬ，ＴｓｅｎｇＹＷ，ＷｕＪＣ，ｅｔａｌ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＰＴＥＮＰ１ａｎｄＭｉｃｒｏＲＮＡｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１５，４４：７１－８１．［３２］㊀ＣｕｉＣ，ＬｉＺ，ＷｕＤ．Ｔｈｅｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨ１９ｉｎｄｕｃｅｓｈｙ⁃ｐｏｘｉａ／ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｈｅｈｅｐ⁃ａｔｏｍａｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｌＲｅｓ，２０１９，５２（１）：３２．［３３］㊀ＹａｎｇＸ，ＸｉｅＪ，ＬｉｕＸ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｕｃｔｉｏｎｂｙｘａｎｔｈｏａｎ⁃ｇｅｌｏｌｅｘｈｉｂｉｔｓａｎｔｉ⁃ｍｅｔａｓｔａｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍＦｕｎｃｔ，２０１９，３７（３）：１２８－１３８．［３４］㊀黎文信，王喜城，向美焕，等．槐耳通过诱导自噬抑制肝癌细胞增殖与迁移［Ｊ］．中华肝脏外科手术学电子杂志，２０１９，８（２）：１６９－１７４．［３５］㊀ＹｕＨ，ＱｉｕＹ，ＰａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＬｙｃｏｒｉｎｅＰｒｏｍｏｔｅｓＡｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄＡｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａＴＣＲＰ１／Ａｋｔ／ｍＴＯＲＡｘｉｓＩｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎＨｕｍａｎＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，２０１７，１６（１２）：２７１１－２７２３．［３６］㊀李㊀霄，张㊀玄，张卓超，等．甘草甜素体外诱导肝癌细胞ＭＨＣＣ９７⁃Ｈ自噬性死亡的实验［Ｊ］．中华肝胆外科杂志，２０１８，２４（２）：１１６－１２１．［３７］㊀ＫｗｏｎＨＹ，ＫｉｍＪＨ，ＫｉｍＢ，ｅｔａｌ．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳＩＲＴ１／ＡＭＰＫａｘｉｓｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｇａｌｌｏｔａｎｎｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅａｎｄｉｍｐａｉｒｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｌｅａｄｉｎｇｔｏｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉ⁃ｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｒｃｈＴｏｘｉｃｏｌ，２０１８，９２（１）：２４１－２５７．［３８］㊀ＷａｎｇＬ，ＺｈｕＺ，ＨａｎＬ，ｅｔａｌ．Ａｃｕｒｃｕｍｉｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ，ＷＺ３５，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｖｉａｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＹＡＰ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＦｏｏｄＦｕｎｃｔ，２０１９，１０（６）：３７４８－３７５７．［３９］㊀ＳｈｅｎｇＸ，ＺｈｕＰ，ＱｉｎＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎ⁃ｄｕｃｅｄｂｙｂｕｆａｌｉｎ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１８，３９（６）：２９３１－２９４１．［４０］㊀ＺｈａｎｇＧ，ＷａｎｇＺ，ＣｈｅｎＷ，ｅｔａｌ．Ｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｖｉａｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１９，１１３：４８－５７．［４１］㊀ＹａｎｇＪ，ＰｉＣ，ＷａｎｇＧ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｂｙａｐｉｇｅｎｉｎｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１８，１０３：６９９－７０７．［４２］㊀ＮｉｕＱ，ＺｈａｏＷ，ＷａｎｇＪ，ｅｔａｌ．ＬｉｃＡｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｔｈｒｏｕｇｈＵＬＫ１／Ａｔｇ１３ａｎｄＲＯＳｐａｔｈｗａｙｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２０１８，４１（５）：２６０１－２６０８．［４３］㊀ＣｈｅｎＪ，ＺｈａｎｇＺＱ，ＳｏｎｇＪ，ｅｔａｌ．１８β⁃Ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ⁃ａｃｉｄ⁃ｍｅｄｉ⁃ａｔｅｄｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１８，８（１）：９３６５．［４４］㊀ＬｉｕＦ，ＷａｎｇＦ，ＤｏｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ｔ７ｐｅｐｔｉｄｅｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２０１９，４４（２）：５２３－５３４．［４５］㊀ＸｕＷＬ，ＷａｎｇＳＨ，ＳｕｎＷＢ，ｅｔａｌ．Ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙａｂｌａｔｉｏｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｒａｐｉｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｒｅｓｉｄｕａｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＨＩＦ⁃１α／ＢＮＩＰ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＢＭＢＲｅｐ，２０１９，５２（４）：２７７－２８２．［４６］㊀ＬｉＴＴ，ＺｈｕＤ，ＭｏｕＴ，ｅｔａｌ．ＩＬ⁃３７ｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏ⁃ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ，２０１７，８７：１３２－１４０．［４７］㊀ＨｕａｎｇＺ，ＦａｎｇＷ，ＬｉｕＷ，ｅｔａｌ．ＡｓｐｉｒｉｎｉｎｄｕｃｅｓＢｅｃｌｉｎ⁃１⁃ｄｅ⁃ｐｅｎｄｅｎｔａｕｔｏｐｈａｇｙｏｆｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１８，８２３：５８－６４．收稿日期：２０２０－０４－０１；㊀修回日期：２０２０－０８－２４。
索拉非尼诱导肝癌细胞凋亡信号通路的研究进展 张朝亚
ｄｏｉ： １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ５２５６． ２０１６． ０４． ０４８ 收 稿 日 期 ： 修 回 日 期 ： ２０１５ － ０９ － １５ ； ２０１５ － １１ － ０９ 。 基 金 项 目 ： 国 家 自 然 科 学 基 金 （ ３１２４００２５ ， ３１３７１４２５ ）； 辽 宁 省 自 然 科 学 基 金 （ ２０１３０２３０５６ ） 作 者 简 介 ： 张 朝 亚 （ 男 ， 主 要 从 事 介 入 治 疗 和 放 射 诊 断 学 １９８９ － ）， 研 究 。 通 信 作 者 ： 赵 相 轩 ， 电 子 信 箱 ： ｚｈａｏｘｘ＠ ｓｊ － ｈｏｓｐｉｔａｌ． ｏｒｇ； 卢 再 鸣 ， 电 子 信 箱 ： ｌｕｚｍ＠ ｓｊ － ｈｏｓｐｉｔａｌ． ｏｒｇ。
ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ － ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｐｒｉｍａｒｙ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ． Ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ｉｎ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｈｏｔ ｔｏｐｉｃ． Ｍａｊｏｒ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎｃｌｕｄｅ Ｒａｆ ／ Ｍｅｋ ／ Ｅｒｋ Ｊａｋ ／ Ｓｔａｔ ＰＩ３Ｋ ／ Ａｋｔ ／ ｍＴＯＲ
２ ３ ５０ ５０ ４ ５０ ５ ６
：
；
激 酶 及 其 介 导 的 路 在 肿 瘤 细 胞 的 分 Ｒａｆ ／ Ｍｅｋ ／ Ｅｒｋ 通 裂 、 分 化 、 增 殖 、 转 移 以 及 凋 亡 过 程 中 有 显 著 作 用 。所 有 真 核 细 号 转 导 通 路 ， 通 过 胞 中 均 存 在 Ｒａｆ ／ Ｍｅｋ ／ Ｅｒｋ 信 Ｒａｆ ／ Ｍｅｋ ／ Ｅｒｋ 的 ［］表 特 异 性 级 联 磷 酸 化 将 信 号 传 入 细 胞 核 内 。有 研 究 明 ， 在 大 部 分 肝 癌 患 者 中 ， 酶 存／ Ｅｒｋ 信 号 通 路 可 被 常 见 的 肝 癌 致 病 因 素 激 活 ， 常 见 因 素 如 ＨＢＶ 或
HSD17B4促进肝癌细胞增殖及其机制的研究中期报告
HSD17B4促进肝癌细胞增殖及其机制的研究中期报
告
HSD17B4是一种催化酒石酸还原酶，参与维生素D和甾体激素代谢。
HSD17B4在多种肿瘤中高表达，包括肝癌。
之前的研究表明，HSD17B4可能通过降低肝细胞凋亡和增强肝癌细胞增殖来促进肝癌发生和发展。
本研究旨在探索HSD17B4是否通过调节Wnt/β-catenin信号通路来促进
肝癌细胞增殖。
实验使用人类肝癌细胞株HepG2和LM3进行了研究。
首先，通过实时荧光定量PCR和Western blot分析，证实了HSD17B4在HepG2和
LM3中高表达。
接下来，对细胞进行HSD17B4过表达和沉默实验。
结果表明，HSD17B4的过表达显著增加了HepG2和LM3的增殖能力，而HSD17B4沉默则导致细胞增殖降低。
此外，实验检测到过表达HSD17B4的HepG2和LM3细胞中Wnt/β-catenin信号通路成分β-catenin和c-Myc 的表达显著上调，而沉默HSD17B4则导致这些成分的表达降低。
最后，通过TOP/FOP闪烁素检测实验，证明了HSD17B4过表达显著上调了
Wnt/β-catenin信号通路的活性，而HSD17B4沉默则导致信号通路的活
性下降。
综合以上结果，本研究初步证明HSD17B4可能通过调节Wnt/β-catenin信号通路来促进肝癌细胞增殖。
这一发现为深入探究HSD17B4
在肝癌发生和发展中的作用提供了新思路，并为开发针对HSD17B4的治疗策略提供了理论基础。
三氧化二砷对肝癌细胞凋亡的诱导及机理的探讨_刘连新
·简报·基金项目:国家863高科技计划基金资助项目(Z19010102);国家高科技攀登计划基金资助项目(No .18)作者单位:150001哈尔滨医科大学第一临床医学院普通外科(刘连新、姜洪池、朱安龙);中国医学科学院肿瘤研究所分子肿瘤学国家重点实验室(周津、王秀琴、吴)三氧化二砷对肝癌细胞凋亡的诱导及机理的探讨刘连新 姜洪池 朱安龙 周津 王秀琴 吴 三氧化二砷(arsenic trioxide )可诱导急性早幼粒细胞性白血病细胞凋亡,并取得了满意的临床效果。
那么三氧化二砷对实体肿瘤的治疗效果又如何呢?本实验旨在探讨三氧化二砷对肝癌细胞株的作用,及其发挥作用的机制。
一、材料与方法1.材料:肝癌细胞株BEL -7402由中国医学科学院肿瘤研究所周传农教授、王德昌教授惠赠,HLE 细胞由中国医学科学院分子肿瘤学国家重点实验室许智雄博士惠赠。
RPMI 1640培养基、小牛血清、琼脂糖购自GIBCO BRL 公司,分子量标记DNA /HindIII 和DNA /HaeIII ,蛋白酶K 、R NA 酶(RNase )购自上海生工生物工程有限公司,三氧化二砷购自Sigma 公司,应用磷酸盐缓冲液(PBS )配制成10mmol /L 的储备液,于4℃保存。
TRIzol 试剂,第一链合成试剂盒(Superscript T M preamplication system for first strand cDNA synthesis )及DNA 聚合酶(Taq 酶)购自GIBCO BRL 公司,半胱氨酸蛋白酶-3检测试剂盒(ApoAlert Caspase -3Assay kits )购自CLONTECH 公司。
2.细胞培养:BEL -7402和HLE 细胞均在5%的C O 2孵箱中培养,培养基为含10%灭活小牛血清的RPMI 1640,含1%的双抗(青霉素和链霉素)。
细胞为上皮样细胞,每3～4d 传代1次,并取对数生长期的细胞用于实验。
毛花苷C促进肝癌细胞Huh-7凋亡并增强caspase-7的活化
毛花苷C促进肝癌细胞Huh-7凋亡并增强caspase-7的活化张艳群;徐庆;曾永联;罗琴;邹海凡;谭宁【摘要】目的研究毛花苷C对肝癌Huh-7细胞增殖的影响及其对caspase-7的活化作用.方法以不同浓度的毛花苷C作用于Huh-7细胞,通过细胞增殖抑制实验及克隆形成实验,检测毛花苷C对Huh-7细胞增殖的抑制作用;采用流式细胞仪检测其对Huh-7细胞凋亡的影响,并用激光共聚焦显微镜采集细胞凋亡染色图像;通过Western blot分析细胞凋亡蛋白caspase-7的活化水平.结果毛花苷C能明显抑制Huh-7细胞的增殖,实验组与对照组间的差异具有统计学意义(P<0.05),并呈量效依赖关系;通过流式细胞仪与激光共聚焦显微镜,观察到毛花苷C诱导凋亡细胞数增加;West-ern blot检测结果显示,毛花苷C可增强凋亡相关酶caspase-7的活化水平.结论毛花苷C明显促进肝癌Huh-7细胞凋亡并增强凋亡相关酶caspase-7的活化水平.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2018(034)012【总页数】6页(P1745-1750)【关键词】毛花苷C;肝癌;Huh-7细胞;细胞增殖;细胞凋亡;caspase-7【作者】张艳群;徐庆;曾永联;罗琴;邹海凡;谭宁【作者单位】桂林医学院药学院,广西桂林 541004;桂林医学院广西肝脏损伤与修复分子医学重点实验室,广西桂林 541004;桂林医学院广西肝脏损伤与修复分子医学重点实验室,广西桂林 541004;桂林医学院科学实验中心,广西桂林 541004;桂林医学院科学实验中心,广西桂林 541004;桂林医学院广西肝脏损伤与修复分子医学重点实验室,广西桂林 541004【正文语种】中文【中图分类】R282.71;R329.24;R329.25;R735.702.2;R977.3原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，全国每年约有38.3万人死于肝癌，占全球肝癌死亡总人数的51%[1]。
Snail蛋白诱导EMT在肝癌中的研究进展
Snail蛋白诱导EMT在肝癌中的研究进展[摘要]：Snail为锌指蛋白超家族的第一个成员，在转录调控、细胞信号和发育过程中发挥积极作用。
有研究表明，Snail 可促使上皮-间充质转化及E-cadherin的降解，在许多肿瘤组织中呈中高表达，被认为是促进肿瘤侵袭转移的因素。
对 Snail的深入研究不仅能更进一步阐明 Snail的作用机制，并且为进一步研究以 Snail 为靶点的肿瘤治疗策略提供理论依据。
[关键词]：Snail; 上皮-间充质转化；肿瘤1.Snail的结构Snail家族是富含锌指结构的转录因子，是锌指蛋白家族的一个分支，包括Snail（Snail1）、Slug（Snail2）、Smuc（Snail3）。
它们主要在人体的胎盘、胚胎中胚层、成人的心、肝、骨骼肌以及未分化的组织中表达。
Snail基因位于染色体20q13.2，分子量为29100，由264个氨基酸构成[1]。
它的羧基端由高度保守的包含4~6个锌指结构组成，其中锌指结构域中（C2H2）的半胱氨酸和组氨酸的残基能与锌离子形成共价键，可以结合在特异的DNA序列上。
羧基端通常与靶基因启动子的CAGGTG序列（E-box）结合；氨基端是相对保守的SNAG功能结构域，可以抑制靶基因的转录。
2.Snail的功能Snail转录因子家族在与细胞存活和分化相关的多个过程中发挥着关键作用。
在转录水平上，Snail-1活性可能通过其他能够直接与Snail-1启动子相互作用的多功能因子进行调节，例如HIF-1α、NF-κB、Notch胞内结构域、IKKα、SMAD、HMGA2、Egr-1、PARP-1或STAT3。
一般来说，Snail-1扮演着转录阻遏子的角色，该阻遏子与包含称为E-box序列的调控区和启动子结合。
然而，由于E-box序列存在于许多不同基因的启动子中，Snail-1具有非常广泛的活性，同时也是参与致癌的关键基因的调节器。
Snail-1的主要功能无疑是抑制E-钙粘蛋白，但也抑制其他特征性上皮标记物。