新抗生素药物靶标的发现
细菌整体代谢与新抗生素及抗生素增效剂靶标
细菌整体代谢与新抗生素及抗生素增效剂靶标刘聪;冯佳妮;李玮玮;朱伟伟;薛云新;王岱;赵西林【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2022(47)4【摘要】抗菌药物的滥用加速了细菌耐药的产生与传播,每年因耐药细菌导致的人口死亡和医疗成本耗费都极为惊人。
针对耐药细菌的新型抗生素研制十分缓慢,自1987年以来没有一类新型抗生素上市。
研究抗生素杀菌机制以开发新药或抗生素佐剂是一种应对耐药细菌的良好策略。
目前普遍认同活性氧(ROS)介导细胞死亡是抗生素杀菌的共享途径,抗生素作用于靶标介导产生原发初级损伤,诱使ROS生成,ROS造成次级细胞损伤并刺激更多ROS生成,形成一种恶性循环,最终ROS累积超过细胞氧化应激极限、致使细菌死亡。
细菌胞内具有用以消除氧化应激压力的专能系统,针对性抑制这些系统可能是快速杀伤细菌的一个好策略。
然而,设计靶向细菌某些代谢节点的新型抗生素或相关佐剂很可能更为简单、有效,生物体代谢是一个巨大的相互协作网络,关键节点的扰动很容易引起代谢通路的剧烈波动,能引发细菌整体氧化应激状态改变的代谢节点有望成为潜在新抗生素或抗生素增效剂的靶标。
【总页数】8页(P313-320)【作者】刘聪;冯佳妮;李玮玮;朱伟伟;薛云新;王岱;赵西林【作者单位】厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R978.1【相关文献】1.细菌耐药性与抗生素增效剂开发2.研究发现用于治疗耐药性或难治性细菌感染的新抗生素3.新抗生素来法莫林治疗成人社区获得性细菌性肺炎的Ⅲ期临床试验获得阳性头条结果4.一类新广谱抗生素药物靶标——异柠檬酸裂合酶的生物学研究5.澳发现新“超级细菌”或对所有已知抗生素都有抗药性因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
新型抗支原体药物的研发与应用前景探索新药物提高疗效减少副作用
新型抗支原体药物的研发与应用前景探索新药物提高疗效减少副作用新型抗支原体药物的研发与应用前景探索——新药物提高疗效减少副作用随着科技的不断进步和医学的不断发展，抗微生物感染药物的研发也取得了长足的进展。
在这一领域，新型抗支原体药物的出现给医学界带来了新的希望。
本文将探索新型抗支原体药物的研发与应用前景，并讨论其如何提高疗效、减少副作用。
一、新型抗支原体药物的研发近年来，针对支原体感染的药物研发取得了一系列重要的突破。
以目前常用的抗生素为例，虽然能够抑制支原体繁殖，但其增殖抑制率并不高，且易产生耐药性。
因此，迫切需要开发新型抗支原体药物。
针对新型抗支原体药物的研发，一种常用的策略是通过靶向支原体特定蛋白或酶，干扰其生长和复制过程，从而实现更好的治疗效果。
例如，某些研究团队通过分析支原体蛋白的结构，发现了一些能与其特定位点结合的化合物，并通过高通量筛选方法找到了潜在的候选物。
此外，基因工程技术也为新药物的研发提供了新的思路。
研究人员可以利用基因编辑技术，针对支原体的基因进行精确修饰，从而探索新型抗支原体药物的治疗潜力。
通过这些技术手段，研究人员可以更好地理解支原体的生物学特性，并找到更具针对性的药物靶标。
二、新型抗支原体药物的应用前景新型抗支原体药物的研发为临床治疗提供了更多选择。
相比传统的抗生素，新药物能够更精准地干扰支原体的生长和复制过程，从而取得更好的治疗效果。
首先，新型抗支原体药物具有更高的抗菌活性。
目前广泛应用的抗生素对一些支原体菌株的治疗效果已经下降，引起了临床治疗的困难。
新药物的出现可以对这些抗药性菌株产生更强的杀菌效果，从而提高治疗的成功率。
其次，新型抗支原体药物能够减少患者的副作用和毒性反应。
传统的抗生素往往会对人体的正常微生态系统产生一定的破坏，导致患者出现消化道不适、肝功能异常等副作用。
而新药物的研发则更加注重对微生态系统的保护，以减少这些不良反应的发生。
此外，新型抗支原体药物还有望解决多重耐药性问题。
第4组 发现新抗生素的途径及其注意环节
（2）基因工程法
（3）筛选法
[4]参考文献：《一株稀有放线菌的系统发育及其发酵产抗 生素的研究》朱跃进 南昌大学 硕士学位论文 2007.06.15
（3.1）常见的筛选法
a.抑制菌丝生长速率法 b.抑制孢子萌发法 c.纸片扩散法（精确性不高） d.杯碟法
（3.2）新的筛选方法及筛选流程
3.2.1新的筛选方法 a.靶标定向筛选 b.高通量筛选 3.2.2筛选流程 （1）分离和培养生物体（2）抗生素 的检测（3）抗生素物质的化学描述及结 构鉴定
2.3使用特殊培养基和培养条件 注意：大多数的链霉菌在特殊培养条件下不 能产生链霉素，但若是能产生，则发现新 抗生素的可能性相当高。一般采用降低培 养温度、将原培养基稀释n倍的方法。 2.4从极端环境微生物中筛选 注意：选用嗜盐微生物（研究人员认为嗜盐 微生物产生抗生素能力高于其他极端环境 微生物）
[5]参考文献：《筛选新抗生素的方法》孙秋等 云南农业
科技 2003年第4期
[5]参考文献：《筛选新抗生素的方法》孙秋等 云南农业科 技 2003年第4.2）筛选到新抗生素的趋势分析
2.筛选新抗生素应注意的环节
2.1稀有放线菌作为筛选资源 注意：根据产生抗生素的稀有放线菌的 栖息地、生理学基本知识，寻找这样的 “稀有”菌种，并分离、筛选新的抗生素。 2.2靶标定向筛选 筛选过程：靶标定向选择、生物体的选择 筛选方法：根据靶标生物体或细胞形态、新 陈代谢和生理特点进行筛选。
SCIENCE TECHNOLOGY INFORMATION 2012年第 17期 [2] 《从链霉菌中发现新抗生素的趋势分析》曾文兵等 JIANGXI SCIENCE 2004年10月第4期第22卷 [3] 《半合成新抗生素—依替米星》赵敏 范瑾 医
2024年药物化学总结（三篇）
2024年药物化学总结药物化学是研究药物的合成、结构活性关系、药物作用机制和药物代谢等方面的学科。
在过去的2024年，药物化学领域取得了重要的进展和突破，为人类健康做出了重要贡献。
本文将对2024年药物化学的主要进展进行总结。
一、有机合成技术的发展有机合成技术是药物化学研究的核心内容之一，是合成出具有特定药理活性的分子的基础。
在2024年，有机合成技术方面取得了一系列重要突破。
首先，金属有机催化技术的发展为合成出复杂结构的药物分子提供了有效的手段。
例如，脂肪酸合成酶抑制剂是一类重要的降脂药物，过去合成这类化合物复杂且低产率，2024年通过金属有机催化技术的应用，合成效率和产率大幅提高。
其次，应用微流体反应器合成药物分子的研究成果逐渐应用到实际药物研发中，大规模的合成反应中可以实现更高的选择性和产率。
再者，合成生物学在药物合成中的应用逐渐成熟。
通过调控细胞内代谢通路，可以实现对复杂生物活性物质的高效合成。
2024年，合成生物学在制备天然药物和生理活性肽方面取得了突破。
二、药物结构活性关系研究药物结构活性关系研究是药物化学的重要方向，其目的是探索药物分子的构效关系，为设计和合成具有更好活性的药物提供指导。
在2024年，药物结构活性关系研究方面取得了重要进展。
一方面，在大数据和机器学习的支持下，通过数据挖掘和模型预测的方法，可以快速筛选和优化候选化合物。
另一方面，结构生物学的快速发展使得在分子水平上揭示药物与靶标之间的相互作用成为可能。
此外，药物结构多样性的研究已经开始引起重视。
通过寻找具有结构多样性的药物分子，可以提高药物库的多样性，从而更好地覆盖生物学空间。
三、新药研发与创新2024年，药物化学领域取得了多个新药研发的突破。
其中，抗肿瘤领域是取得最显著突破的领域之一。
例如，在2024年，有新的靶向治疗药物上市，可以针对具体突变的癌细胞进行更精准的治疗。
此外，抗感染领域也取得了重要进展。
由于耐药菌株的增多，抗感染药物研发一直是世界性难题。
抗菌药物新型靶标的探索与开发
抗菌药物新型靶标的探索与开发随着抗菌药物的广泛应用，抗生素和化学合成药物所面临的抗药性问题愈加突出，致使传统的药物开发模式不断受阻。
因此，探索新型抗菌药物靶标也变得至关重要。
本文将从抗菌药物新型靶标的探索出发，探讨抗菌药物研究的最新进展。
一、感染病原体的靶标感染病原体的靶标是抗菌药物研究的关键。
新型抗菌药物的靶标主要包括膜蛋白、酶类、代谢途径、核酸合成等方面。
这其中，膜蛋白是普遍存在于许多细菌中的重要分子，在抗菌药物研究中受到了广泛关注。
针对细菌膜蛋白，研究者通常采取靶向不同部位的方式来设计抗菌药物。
例如，靶向细胞壁的β-内酰胺酶抑制剂（BEI）是针对革兰氏阴性菌产生的新一代抗生素，用于战胜通过膜蛋白依赖型药物外排的治疗障碍。
BEI阻止细菌能够切断β-内酰胺环，从而在腔道内积聚并发挥抗菌作用。
此外，研究表明，靶向膜蛋白的新型抗菌肽能够通过阻止膜蛋白结构的自组装，破坏细胞膜的完整性，以达到有效防治细菌感染的目的。
二、抗菌药物靶点设计如何设计更加有效的抗菌药物目标也是研究的重点。
为此，研究者逐步深入探讨靶点设计的多种方式，例如，结合生物信息学方法进行结构基础分析，通过特异基因序列来发掘靶向合适靶点的药物等。
其中，基于了解病原体基因组组织特点的基因组学，提供了强大的靶点预测方案。
目前，最新的研究表明，基因组学可以识别细菌蛋白与人体组织不同的特征序列，从而使研究者得以设计出能够精确靶向并杀灭病原体而不对人体造成损害的抗菌药物。
三、抗菌药物的开发与应用抗菌药物的开发需要耗费大量的精力时间以及资金，因此，这方面的研究一直有待加强。
近年来，一些药物开发机构已经开始加强对抗菌药物的研究，并取得了一些成果，例如，丝裂霉素类别的药物、靶向菌体外多糖的抗菌药物等。
除此之外，一些生物技术的发展也为抗菌药物的研究和开发提供了新领域。
例如，基因编辑技术、CRISPR/Cas9技术以及DNA测序技术等成熟而强大的技术，都可以用于探索新型药物靶标和开发新型抗菌药物。
抗生素产生菌株的筛选与改造
抗生素产生菌株的筛选与改造抗生素的产生与筛选及菌株改造引言：抗生素是用于治疗和预防细菌感染的重要药物，它们通过干扰细菌的生长和复制过程来发挥作用。
然而，随着时间的推移，细菌对抗生素的耐药性不断增强，逐渐威胁到人类健康。
因此，发现新的抗生素和改造抗生素菌株的研究变得尤为重要。
一、抗生素产生菌株的筛选：1. 采集环境样本：抗生素产生菌株可以从土壤、水、植物及动物等多种环境中分离得到。
科学家往往选择具有高潜力的样本，如土壤富含有机物质的地区、植物的根系等。
2. 分离纯种菌株：从采集的样本中分离出单一的菌株是关键步骤。
这可以通过对样本进行稀释并在富含营养物质的琼脂培养基上进行菌落分离得到。
3. 抗生素活性筛选：将分离得到的菌株进行抗生素活性筛选。
最常用的方法是通过纸片扩散法。
这种方法通过在琼脂培养基上放置含有不同抗生素的纸片，观察菌株对抗生素的敏感性。
敏感的菌株周围的细菌生长受到抑制，形成清晰的抑制圈。
4. 鉴定和培养优良菌株：筛选出具有抗生素活性的菌株后，进行进一步的鉴定和培养。
鉴定工作包括对其形态特征、生理生化特性和16S rRNA基因序列进行分析，以确定菌株的分类和物种鉴定。
同时，通过大规模培养和优化培养条件，提高抗生素的生产量。
二、抗生素产生菌株的改造：1. 自然突变：通过自然突变可以获得具有新抗生素活性的菌株。
这种突变可以通过辐射、类似病毒的转位子和基因组重组等方式诱导。
2. 基因工程：通过基因工程技术可以改造抗生素产生菌株，并提高其产量和活性。
常见的方法包括插入外源基因、删除或沉默内源基因等。
例如，将关键抗生素合成途径的酶基因转入细菌中，以提高抗生素产量。
3. 代谢工程：代谢工程可以改变细菌的代谢途径，以增强特定抗生素的生产。
这可能涉及到调控菌株的代谢网络，增加生产抗生素所需合成途径的中间物和酶的产量。
4. 抗药基因探索：通过抗药基因探索可以发现新的抗生素靶标和抗生素作用机制。
科学家可以对已知的抗生素靶标基因库进行大规模筛选，以发现新的抗药基因，从而提供了开发新型抗生素的靶点。
抗生素耐药基因研究的最新进展
抗生素耐药基因研究的最新进展随着抗生素的广泛应用，抗生素耐药问题也越来越严峻。
近年来，随着先进的分子生物学技术和基因组学技术的发展，人们对抗生素耐药机制和耐药基因进行了深入的研究。
本文将介绍抗生素耐药基因研究的最新进展。
一、概述抗生素是用于治疗细菌感染的药物，随着抗生素的广泛使用，许多病原菌产生了对抗生素的耐药性。
抗生素耐药性的形成是由于各种原因，包括抗生素过度使用、不规范使用、环境污染等。
抗生素耐药机制复杂，可以通过基因突变和水平转移等方式产生。
二、耐药机制目前，已知的抗生素耐药机制主要包括以下几种：1. 靶位改变：细菌可以通过突变改变抗生素的靶标受体，使其不能结合抗生素，从而导致抗生素失效。
2. 代谢酶的产生：细菌可以产生代谢酶来降解抗生素，使其失去活性。
3. 抗药水平的提高：细菌可以改变细胞膜的渗透性，降低抗生素进入细胞的水平，从而增加抗药性。
4. 外泌体和毒素的产生：细菌释放外泌体和毒素，从而引起宿主免疫系统反应，从而减轻抗生素的效果。
三、耐药基因耐药基因是指细菌内部所包含的可以使得细菌产生对抗生素耐药的基因。
这些基因大多数由细菌自身通过基因突变、基因再组合等过程产生，也有一些是外源性来源的。
如今，已经鉴定出了许多抗药性基因，并且通过分子生物学技术进行了深入的研究和发现。
目前，耐药基因主要包括以下几类：β-内酰胺酶（ESBLs）、氨基糖苷酶（AGs）、碳青霉烯酶（carbapenemases）、MECR-1/2耐甲氧西林粘膜附着蛋白A（MecA）、多重耐药泵（MDR pumps）等。
这些耐药基因可以使细菌对抗生素产生耐药性，并且这些基因可以通过转移、合成或者水平转移等途径在不同菌株间传播。
四、最新进展近年来，随着高通量测序技术、CRISPR-Cas9基因编辑技术等技术的广泛应用，人们对耐药基因的研究也取得了一些新的进展。
1.高通量技术的应用高通量测序（high-throughput sequencing，HTS）技术的发展，使得人们可以快速、准确地获得细菌的基因组序列信息。
新抗生素和糖尿病治疗药物开发的靶标——葡糖胺-6-磷酸合酶
万方数据●生化与医学《生命的化学》２００８年２８卷４期ＣＨＥＭＩＳＴＲＹＯＦＬＩＦＥ２００８，２８（４）两个不同功能结构域（图１）。
研究最为清楚的是Ｅ．ｃｏｌｉ的ＧＩｍＳ，其Ｎ一端由ａａ１－２３９组成约３０ｋＤａ（ＧＡＨ），Ｃ一端由ａａ２４９－６０８组成约４０ｋＤａ异构酶区域（ＩＳＯＭ）。
Ｎ一端半胱氨酸位于分子表面Ｄ－链浅缝的开端，参与底物结合和催化的其他ａａ位于连接ｐ链的环中。
其中Ｑ环（７３～８０ａａ）尤为重要，它在结合Ｇｉｎ后盖住活性位点使其与溶剂隔开【８】。
真核生物Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ的两个结构域分别位子ａａ１－３４５、３４６－７１２，Ｑ环由ａａ９８－１０３组成，两ＩＳＯＭ相互作用负责ＧｌｍＳ同型四聚体结构的形成，ＧＡＨ不参与蛋白寡聚体的形成【９ｌ。
虽原核生物和真核生物ＧｌｍＳ结构、拓扑学活性位点和催化机制都不一样，但不同来源ＧＩｍＳ初级结构中起关键作用的位点和ａａ序列是一样的，各ＧＩｍＳａａ序列进行比对（图２）ｎ１，可以看出，它们存在一些非常保守的序列和位点。
ＧＩｍＳＧＡＨ催化Ｇｉｎ水解成谷氨酸和氨，ＩＳＯＭ利用氨将Ｆ－６．Ｐ转化成ＧｌｃＮ．６．Ｐ。
这个反应被认为先生成果糖胺一６一磷酸然后再异构化形成ＧＩｃＮ一６一Ｐ。
ＧＩｍＳ在氨基转移时不接受外源氨为氮源，它需要Ｇｉｎ的图１ＧＩｍＳ单体的立体图１８１·４７３·氨并与果糖胺的Ｃ一２紧密结合。
ＧｌｍＳ不能利用外源的氨作为氮受体，这可能与它天然的四级结构有关ｍ—ｏ／。
ＧｌｍＳ两个功能结构域，通过胰凝乳蛋白酶水解分开或者单独表达时，仍然保持单独底物结合能力及酶催化活性。
通过Ｘ（射）线衍射分析Ｅ．ｃｏｌｉＧＩｍＳ两个结构域与不同物质形成的复合体并研究其三维结构，包括ＧＡＨ．谷氨酸复合体（ＰＤＢ代码１ＧＤＯ）、ＧＡＨ一丫－谷氨酰基氧肟酸盐复合体（ＰＤＢ代码１ＧＭＳ）ＩＳＯＭ—ＧｌｃＮ－６－Ｐ复合体（ＰＤＢ代码１ＭＯＱ），ＩＳＯＭ一２－氨基·２一葡萄糖醇．６一磷酸复合体（ＰＤＢ代码１ＭＯＳ）ＩＳＯＭ－葡萄糖一６·磷酸复合体（ＰＤＢ代码ＩＭＯＲ）ＧＩｍＳ．葡萄糖一６一磷酸复合体（ＰＤＢ代码１ＪＸＡ），ＧＩｍＳ．葡萄糖一６．磷酸一５－氧一Ｌ正亮氨酸复合体（ＰＤＢ代码２Ｊ６Ｈ），ＧｌｍＳ—Ｆ－６一Ｐ复合体（ＰＤＢ代码）。
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晶体结构的解析
方法：分子置换（MR）法 模型：PaPDF-Actinonin
PDB号：1IX1
软件：CNS, O, CCP4
模型分子结构示意图
PDF的晶体结构
PDF及其复合物的晶体结构
A:PDF+8+9 B:PDF+8 C:PDF+9
BB83698
LBM415
进入I期临床的PDF抑制剂
PDF的二级结构中含有37.8% α-螺旋、 26.6% β-折叠、16.3%β-转角和19.3% 无规卷曲
PDF酶活性的测定
N-formyl-Met-Ala-Ser + H2O NAD formate
PDF NADH
formate + Met-Ala-Ser
aromatic amino acids
莽草酸途径
饱和脂肪酸合成途径
SDH 性质研究
SDH的二级结构中含有29.2% α-螺 旋, 9.3% β-折叠, 32.7% β-转角, 28.8%无规卷曲
SDH质谱鉴定
30038.0
SDH酶活性测定
SDH species HpSDH
kcat (s-1)
抑制细菌细胞壁的合成 影响胞浆膜通透性 抑制细菌蛋白质的合成 抑制核酸代谢 抗叶酸代谢
——影响细胞膜通透性——
多粘菌素类
→ 与G-菌胞浆膜磷脂结合
多烯类抗真菌药 → 与真菌胞浆膜麦角固醇结合 咪唑类抗真菌药 → 抑制真菌胞浆膜固醇合成
——抑制细菌蛋白质合成——
细菌核蛋白体为70S，30S+50S 哺乳动物核蛋白体为80S，40S+60S 四环素类 → 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类 氨基苷类 → 影响蛋白质合成全过程
二. 机体、药物和病原体三者之间的相 互关系
三. 常见的抗菌药物
30年代——磺胺类 40年代——青霉素 50年代——红霉素、四环素、氯 霉素 60年代——广谱半合成青霉素类 一代头孢 氨基糖苷类 70年代——广谱半合成青霉素类 二代头孢 80年代——三代头孢 氟喹诺酮类（第三代 喹诺酮类）
四. 抗菌药物的作用机制
细胞中无此靶点
• 在致病微生物的生理代谢中起到至关重
要的作用
• 易于在体外（in vitro）和体内(in vivo)进行检测来自七. 抗菌药物的新靶点
• 细胞壁合成途径(Mur)
• 莽草酸途径(Aro) • 饱和脂肪酸合成途径(Fab)
细胞壁合成途径
Phosphoenolpyruvate + erythrose 4-phosphate DAHP synthase 3-deoxy-D-arabino-heptulosonate-7-phosphate 3-dehydroquinate synthase 3-dehydroquinate 3-dehydroquinate dehydratase 3-dehydroshikimate Shikimate 5-dehydrogenase Shikimate Shikimate kinase Shikimate 3-phosphate EPSP synthase 5-enolpyruvylshikimate 3-phosphate Chorismate synthase Folic acid Chorismate Ubiquinone
αKi (μM)
44.5±4.2 8.1±0.9 28.3±2.6 58.9±3.7
化合物1， MIC= 16 μg/ml 化合物2， MIC= 16 μg/ml 化合物5， MIC= 32 μg/ml
PDF的研究
蛋白质的合成示意图 (a) 细菌细胞 (b) 哺乳动物细胞
PDF抑制剂
PDF抑制剂主要有：异羟肟酸类（Actinonin、VRC3375、VRC-4307）、N-甲酰羟胺类（LBM415、 BB3497、BB83868）、巯基肽类等。
—— 抑制核酸合成 ——
喹诺酮类
抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓
利福平
抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻 →mRNA↓
五. 细菌的耐药机制
耐 药 性：病原体对反复应用的化学治疗 药物敏感性降低或消失的现象。 耐药性的分类：固有耐药性和获得耐药性 耐药机制:降低胞浆膜通透性 产生灭活酶（水解酶，钝化酶） 水解酶，钝化酶 改变药物靶位结构 药物主动外排系统功能增强 改变代谢途径
Km (mM) (shikimate) 0.148
Km (mM) (NADP) 0.182
kcat/Km (M-1s-1) (shikimate) 5.2×104
kcat/Km (M-1s1) (NADP) 4.23×104
7.7
温度和pH值对SDH酶活性的影响
最适反应温度 60 °C，最适pH值 8-9
PDF及其抑制剂复合物晶体的生长
70％MPD, pH7.5 Hepes Additive: 20% Dioxane 浸泡摩尔浓度比： 9: HpPDF=20:1 8:HpPDF=8:1
晶体衍射的数据收集
X射线光源： Rigaku rotating-anode X射线电源： 50 kV, 100 mA X射线波长： 1.5418Å（Cu Kα） 探测器： Rigaku R-AXIS IV++ IP 曝光时间： 5 min 晶体到探头的距离： 150 mm Δφ：1˚ 画面收集数：90
晶体衍射数据的处理
apo HpPDF Space group Cell parameters (Å) (a, b, c) Resolution range (Å) No. of observed reflections (I/σ> 0) No. of unique reflections Redundancy I/σ Completeness (%) Rmerge (%) P212121 42.25, 53.05, 91.16 12.0-2.2 (2.28-2.20) 41172 10685 3.8 (3.7) 6.6 (2.2) 98.7 (96) 9.8 (28.7) complex with 8 P212121 42.12, 52.97, 92.26 12.0-2.2 (2.28-2.20) 35722 10663 3.3 (3.2) 8.1 (3.3) 97.7 (96.6) 7.5 (19) complex with 9 P212121 42.17, 52.94, 91.79 12.0-2.2 (2.28-2.20) 33614 10780 3.1 (3.0) 6.0 (2.4) 99.4 (99.3) 9.7 (24.5)
应对策略：
• 筛选具有新作用靶位的新型抗菌药 • 修饰现有抗生素与抗菌药的化学结构 • 寻找提高机体防御功能的物质 • 控制与清除耐药性基因
Genomics-driven, targets-directed drug design and discovery
六. 靶点选择的标准
• 只存在于致病微生物中，而在哺乳动物
H2CO3 FDH
PDF species
Kcat (s-1) 3.4±0.6
Km (mM) 1.7±0.4
Kcat/Km (M-1s1) 2000
Co-HpPDF
PDF抑制剂发现
化合物8、9对PDF有较强的抑制作用
化合物 8 (○)，化合物 9 (■) 化合物 8 IC50= 10.8 μM 化合物 9 IC50= 1.25 μM
The development of drug target for antimicrobial agents 韩 聪
一.常用名词解释
抗生素（antibiotics)：是指由放线菌或霉菌在其代 谢过程中产生的对其它病原体有杀灭或抑制作用的 物质。 抗菌药物（antibacterial agents)：是指对机体内致 病的细菌和真菌有杀灭或抑制作用的药物。包括抗 生素和人工合成的化学药物 抗微生物药物（antimicrobial agents)：是用于治疗 病原微生物感染性疾病的药物，能抑制或杀灭病原 微生物，包括抗细菌药、抗真菌药和抗病毒药。
化学治疗（chemotherapy)：是指对机体内病原体，包括 病毒、微生物、寄生虫、恶性肿瘤细胞，采用化学药 物的治疗。 化学治疗药物（chemotherapeutic agents)：是指对机体 内病原体（病原微生物、寄生虫、恶性肿瘤细胞）有 杀灭或抑制作用的药物。包括抗微生物药、抗寄生虫 药和抗肿瘤药。
SDH抑制剂发现
化合物1-5 对SDH有较强的抑制作用
化合物1-5的抑制类型
(A) 化合物 1 (B) 化合物 2 (C) 化合物 3 (D) 化合物 4 (E) 化合物 5
化合物1-5的抑制作用
Compound 1 2 3 4 5 Inhibition mode noncompetitive noncompetitive noncompetitive competitive noncompetitive IC50 (μM) 15.4±2.2 3.9±0.5 13.4±3.1 2.9±0.2 3.5±0.7 Ki (μM) 5.9±0.7 3.9±0.4 18.2±4.3 1.8±0.3 15.4±1.1