Nrf2相关知识普及
Nrf2—ARE信号通路与2型糖尿病心肌病的相关研究
Nrf2—ARE信号通路与2型糖尿病心肌病的相关研究随着对糖尿病的研究发展，糖尿病心肌病已被大量临床及动物实验证实，并逐渐受到广泛重视，它与糖尿病高心力衰竭发病率和死亡率关系密切，大量临床研究显示糖尿病心肌病早期表现为舒张性心力衰竭，舒张性心力衰竭进程中起重要作用的为心肌间质纤维化。
Nrf2信号通路是近年来发现的一个新的转录因子，在心血管系统具有稳定的表达。
Nrf2信号通路的目的基因在心血管系统疾病发病机制中具有保护作用，然而其具体作用机制尚不清楚。
研究证实Nrf2信号通路在抗肿瘤、抗凋亡、抗应激、神经系统等方面发挥着广泛的保护作用。
HO-1是Nrf2-ARE 通路重要的抗氧化蛋白酶。
本文就HO-1是否通过激活Nrf2-ARE通路途径而达到抗DCM的心脏保护作用作进一步综述。
标签：糖尿病心肌病；CPDT；Nrf2-ARE；HO-1；氧化应激随着糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者逐年增多，目前已成为世界上第三大危害人体健康的疾病，我国DM患病人数位居世界第二，心血管病变是糖尿病患者的主要死亡原因，随着对糖尿病相关疾病研究的不断深入，糖尿病心肌病之一独立于高血压、冠心病之外的糖尿病心血管并发症，逐渐被人们所重视。
其是糖尿病病人致病率和死亡率最主要的原因之一[1]。
1 糖尿病心肌病糖尿病心肌病最早在1972年由Rubler等首先提出，之后大量研究显示，糖尿病心肌病是糖尿病（diabetes mellitus，DM）状态下一组独立的心肌病变[2]。
1989年，Bouchard等应用超生心电图发现了糖尿病患者限制性心肌改变，左心室舒张末容积和顺应性明显减低。
随后研究证实了糖尿病患者存在左心室肥大、舒张功能合并或者不合并收缩功能不全。
并认为这是导致其易发心衰的重要原因[3]。
近年糖尿病患者逐年递增，截至目前国际糖尿病联盟（IDF）最新调查显示，全球糖尿病患者约为3.66亿人。
我国糖尿病患者约为1亿（2型糖尿病患者约占97%），患病率高达9.7%，糖尿病前期人数约为1.49亿，随着流行病学的统计，发现糖尿病心肌病在糖尿病患者中的发病率在逐年递增，防控形势严峻[4-5]。
211025955_Nrf2_在脊髓损伤后铁死亡的研究进展
生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 2 期 240 ~ 246Current Biotechnology ISSN 2095‑2341进展评述ReviewsNrf2在脊髓损伤后铁死亡的研究进展曹静钰1 ， 刘承梅2* ， 祁晨旭1 ， 杜开颜1 ， 陈蒙1 ， 侯思伟21.河南中医药大学，郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院，郑州 450099摘要：铁死亡是脊髓损伤（spinal cord injury ，SCI ）后神经元细胞损伤的重要病理机制之一，近几年受到国内外广泛关注，但并未取得突破性进展。
目前，有研究发现氧化应激在SCI 病理生理过程中发挥着重要作用。
核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid -2 related factor 2, Nrf2)因具有抗氧化应激作用并参与SCI 后神经修复而成为研究热点，但其调控铁死亡发生发展的机制尚不明确。
简要介绍了Nrf2的基础结构及其下游靶基因，总结了铁死亡的相关机制并探索了Nrf2在SCI 治疗中的潜在作用，以期为进一步研究其与铁死亡在SCI 发生发展中的关系和探索SCI 治疗的新策略提供思路。
关键词：脊髓损伤；铁死亡；核因子E2相关因子2；氧化应激DOI ：10.19586/j.2095‑2341.2022.0178 中图分类号：R651.2 文献标志码：AResearch Progress of Nrf2 in Ferroptosis After Spinal Cord InjuryCAO Jingyu 1 ， LIU Chengmei 2 * ， QI Chenxu 1 ， DU Kaiyan 1 ， CHEN Meng 1 ， HOU Siwei 21.Henan University of Chinese Medicine ， Zhengzhou 450046， China ；2.The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine ， Zhengzhou 450099， ChinaAbstract ：Ferroptosis is one of the important pathological mechanisms of neuronal cell injury after spinal cord injury （SCI ）. It has received widespread attention at home and abroad in recent years ， but no effective breakthrough has been achieved. In recent years ， it has been found that oxidative stress plays an important role in the pathophysiological process. Nuclear factor E2-related factor 2 （Nrf2） has become a hot topic of research because of its anti -oxidative stress effect and involvement in neural repair after SCI ， but its mechanism of regulating the development of ferroptosis is still unclear. In this paper ， we briefly described the basic structure of Nrf2 and its downstream target genes ， introduced the mechanism of ferroptosis and explored the potential role of Nrf2in SCI treatment ， and provided ideas for further study of its relationship with iron death in the development of SCI and explore new strategies for SCI treatment.Key words ：spinal cord injury ； ferroptosis ； nuclear factor E2-related factor 2； oxidative stress脊髓损伤（spinal cord injury ，SCI ）属于中枢神经系统（central nervous system ，CNS ）的一种创伤性疾病，损伤发生后可导致神经组织的感觉或运动功能不可逆受损。
nrf2氧化应激
nrf2氧化应激
nrf2是一种基因转录因子，能够调控细胞内的氧化应激反应。
在正常情况下，nrf2通过与肝细胞核因子1（Keap1）结合而被降解。
然而，当氧化应激水平升高时，Keap1和nrf2的结合被打破，nrf2被释放并进入细胞核，启动一系列氧化应激反应。
nrf2被认为是一种重要的抗氧化蛋白，能够减轻氧化应激对细胞的损伤，同时也具有抗炎和抗肿瘤的作用。
研究表明，nrf2的活性水平与多种疾病的发生和发展密切相关，包括癌症、心脑血管疾病、糖尿病等。
研究还表明，一些天然产物和化合物能够促进nrf2的活性，从而减轻氧化应激的损伤。
这些天然产物和化合物包括一些植物提取物和营养素，如绿茶、维生素C和E等。
因此，nrf2作为一种重要的抗氧化蛋白，对于预防和治疗氧化应激相关疾病具有重要的意义，未来的研究还需要进一步探讨nrf2的调节机制和作用途径。
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氧化还原相关基因
氧化还原相关基因氧化还原反应是生物体内一种常见的代谢反应，也是维持生命活动的重要过程之一。
氧化还原反应涉及到许多基因的调控和参与，这些与氧化还原相关的基因在维持细胞内氧化还原平衡、抗氧化防御和调节细胞信号传导等方面起着重要的作用。
本文将介绍几个与氧化还原相关的基因及其功能。
1. SOD基因SOD（超氧化物歧化酶）是一类重要的抗氧化酶，参与细胞内超氧阴离子的清除。
在氧化还原过程中，超氧化物歧化酶可以将超氧阴离子转化为氧气和过氧化氢，从而减少有害的自由基产生。
SOD基因家族包括SOD1、SOD2和SOD3等多个成员，它们在不同的细胞和组织中发挥着重要的抗氧化作用。
2. CAT基因CAT（过氧化氢酶）是细胞内另一个重要的抗氧化酶，参与清除细胞内过氧化氢。
过氧化氢是氧化还原反应中产生的一种有害的氧化物质，过多的过氧化氢会对细胞造成损伤。
CAT基因编码的过氧化氢酶可以将过氧化氢转化为水和氧气，起到保护细胞免受过氧化氢损伤的作用。
3. GPx基因GPx（谷胱甘肽过氧化物酶）是一类参与细胞内抗氧化防御的酶，主要负责清除过氧化脂质等有害的氧化物质。
GPx基因家族包括GPx1、GPx2和GPx4等多个成员，它们在细胞内通过还原谷胱甘肽来清除有害的过氧化脂质，维护细胞内氧化还原平衡。
4. Nrf2基因Nrf2（核因子E2-相关因子2）是一种转录因子，参与调节氧化还原相关基因的表达。
Nrf2在细胞内被氧化物质激活后，进入细胞核并结合到抗氧化响应元件（ARE）上，启动一系列抗氧化基因的转录，包括SOD、CAT和GPx等。
Nrf2的激活可以提高细胞的抗氧化能力，减少氧化应激对细胞的损伤。
5. Keap1基因Keap1是Nrf2的负调控因子，参与细胞内氧化还原平衡的调节。
Keap1通过与Nrf2结合，阻止其进入细胞核并抑制抗氧化基因的表达。
当细胞内氧化应激增加时，Keap1与Nrf2的结合减弱，Nrf2得以进入细胞核并启动抗氧化基因的转录，从而提高细胞的抗氧化能力。
Nrf2HO
Nrf2/HO1信号通路与神经退行性疾病作者：陈茜琳曾常茜来源：《科技风》2021年第14期摘要：核因子E2相关因子2（Nrf2）是机体调节氧化应激的重要信号通路，可通过促进下游血红素加氧酶1（HO1）发挥抗氧化作用。
Nrf2/HO1通路在阿尔兹海默病、帕金森病、癫痫、脑缺血和脑损伤等神经退行性疾病中发挥重要作用，其机制与减少神经元凋亡、降低炎性因子水平和减轻氧化应激损伤相关。
激活Nrf2/HO1通路可能成为治疗神经退行疾病的有效途径。
关键词：Nrf2/HO1;阿尔兹海默病;帕金森病;癫痫;脑缺血Nrf2/HO1signalingpathwayandneurodegenerativediseasesChenXilinZengChangqian*CollegeofMedicine，DalianUniversityLiaoningDalian116622Abstract：NuclearfactorE2relatedfactor2（Nrf2）isanimportantsignalpathwayforthebodytoregulateoxidativestress，whichcanexertantioxidanteffectsbypromotingHemeoxygenase1（HO1）inthedownstream.Nrf2/HO1pathwayplaysanimportantroleinneurodegenerativediseasessuchasAlzheime r'sdisease，Parkinson'sdisease，Epilepsy，Cerebralischemia，etc.Itsmechanismisrelatedtothereductionofneuronalcellapoptosis，thereductionofinflammatoryfactorsandthereductionofoxidativestressinjury.Withthedeepeningoftherese archonNrf2/HO1，activatingNrf2/HO1pathwaymaybecomeaneffectivewaytotreatneurodegenerativediseases.Keywords：Nrf2/HO1;Alzheimer'sdisease;Parkinson'sdisease;Epilepsy;Cerebralischemia神经退行性疾病是一种慢性进行性发展的神经系统疾病，其发病不可逆，常带来瘫痪、残疾等后遗症，给人类生活造成严重影响，临床只能通过减缓其发展进行治疗。
ml385 作 nrf2 用机理
ml385 作 nrf2 用机理Nrf2是一种重要的转录因子，它在细胞内发挥着调节氧化还原状态和抗氧化应激的关键作用。
在这篇文章中，我们将探讨ML385作为一种Nrf2的激活剂的机理，并介绍它的应用前景。
Nrf2是核因子E2类相关因子2的简称，它是一种转录因子，通过调节多种抗氧化酶和解毒酶的表达来维护细胞内氧化还原平衡。
当细胞受到氧化应激或其他外部刺激时，Nrf2被释放并进入细胞核，结合到抗氧化应激反应元件（ARE）上，启动一系列抗氧化应激反应基因的转录。
ML385是一种针对Nrf2的激活剂，它通过与Keap1结合来释放Nrf2，从而激活Nrf2信号通路。
Keap1是Nrf2的负调节蛋白，它通过结合Nrf2并促使其降解来维持Nrf2的稳态水平。
ML385与Keap1结合后，阻断了Keap1对Nrf2的降解作用，使Nrf2得以稳定并进入细胞核，从而启动抗氧化应激反应。
ML385的发现为研究Nrf2的调节机制和开发相关药物提供了新的思路。
通过激活Nrf2信号通路，ML385可以增强细胞的抗氧化能力，减轻氧化应激引起的细胞损伤。
此外，ML385还具有抗炎和抗肿瘤的潜力，因为Nrf2信号通路的激活可以抑制炎症反应和肿瘤发生。
然而，需要注意的是，ML385作为一种药物候选化合物，其安全性和有效性仍需进一步研究。
此外，Nrf2信号通路的调节机制非常复杂，还有许多未知的细节需要进一步探索。
因此，对于ML385及其在Nrf2调节中的作用机理的研究仍处于起步阶段。
ML385作为Nrf2的激活剂，通过与Keap1结合来激活Nrf2信号通路，从而增强细胞的抗氧化能力和抗炎能力。
然而，对于ML385的研究仍在进行中，需要进一步的实验和临床研究来验证其安全性和有效性。
希望未来能够有更多的研究突破，为Nrf2的调节和相关疾病的治疗提供新的策略和药物。
nrf2基因序列
nrf2基因序列
摘要：
1.介绍nrf2 基因序列
2.nrf2 基因在生物体内的功能
3.nrf2 基因与疾病的关系
4.利用nrf2 基因序列进行研究的展望
正文：
rf2 基因序列是一个在生物体内起着重要作用的基因序列。
nrf2 基因，全称为“nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2”，中文名称为“核因子红细胞来源2 样2”，是一种蛋白质编码基因。
它主要在细胞核内发挥作用，调节细胞内许多重要信号通路的活性。
rf2 基因在生物体内的功能主要体现在抗氧化应激和抗炎反应方面。
当细胞受到氧化应激或炎症刺激时，nrf2 基因会被激活，进而调节一系列抗氧化和抗炎相关的基因表达，帮助细胞应对这些压力。
此外，nrf2 基因还参与调节细胞周期、细胞凋亡等过程。
近年来，研究发现nrf2 基因与许多疾病的发生和发展密切相关。
例如，在肿瘤形成过程中，nrf2 基因的过度表达可以促进肿瘤细胞的生长和侵袭能力；在神经系统退行性疾病中，nrf2 基因的活性异常可能导致神经细胞受损；而在炎症性肠病、慢性疲劳综合症等疾病中，nrf2 基因的表达也出现异常。
正因为nrf2 基因在生物体内的重要作用，科学家们对nrf2 基因序列进行了深入研究。
这些研究不仅有助于揭示nrf2 基因在生物体内的功能和调控
机制，还为许多疾病的治疗提供了新的思路和方法。
例如，通过调控nrf2 基因的表达，可以设计出针对特定疾病的治疗策略，如抗氧化剂、抗炎药物等。
总之，nrf2 基因序列在生物体内起着关键作用，与多种疾病的发生和发展密切相关。
Nrf2传导通路
冷应激的危害：
冷应激对鸡的危害表现为生长缓慢，饲料 报酬降低，蛋鸡产蛋率明显下降，发病率高 及死亡率高等。冷应激对体温调节功能还不 完善的雏鸡的影响更大且死亡率也高。
目的意义
冷刺激→自由基变化→氧化应激。因此研究 Nrf2-ARE通路对鸡冷应激的调控机理，主要 是为了探索冷应激的科学解决方法，对提高 应激预防水平，保障畜牧业发展有重要意义。
谢谢大家
❖什么是Nrf2
Nrf2(nuclea factor erythroid-2-related factor 2)即核因子E2相关因子2，它是一种氧化应激 基本表达的关键转录因子，存在于全身多个 器官，它的缺失或激活障碍直接引起细胞对 应激源的敏感性变化。
图1： Nrf2的主要功能区分布示意图
❖什么是Keap1
通常是指家禽对温度突然下降10以上的环境刺激或是长期处于低温环境下4以下所产生的一系列生理或病理反应既有抗损伤反应的发生也有病理损伤的出现关键取决于应激反应的强弱和鸡对寒冷应激的适应性或抵抗力
❖冷应激及其危害 ❖目的意义 ❖Nrf2-ARE通路的调控机理
冷应激：
通常是指家禽对温度突然下降(10℃以上)的 环境刺激或是长期处于低温环境下(4℃以下) 所产生的一系列生理或病理反应，既有抗损 伤反应的发生，也有病理损伤的出现，关键 取决于应激反应的强弱和鸡对寒冷应激的适 应性(或抵抗力)。
❖什么是ARE
ARE（antioxidant response element）即抗 氧化反应元件，是一个特异的DNA-启动子结 合序列。
Nrf 2
Keap 1
Reactive Oxygen Species
Nrf 2
Keap 1
RO S
Reactive Oxygen Species
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Keap1-Nrf2-ARE信号通路
氧化应激产生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）直接或间接地损伤细胞内蛋白质、脂质、核酸等大分子物质的生理功能，是众多疾病发生的病理生理基础。
机体形成了一套复杂的氧化应激应答系统，当暴露于亲电子试剂或活性氧刺激时，能诱导出一系列的保护性蛋白，以缓解细胞所受的损害。
Nrf2（NF-E2-related factor 2）是细胞氧化应激反应中的关键因子，受Keap1的调控，通过与抗氧化反应元件ARE（antioxidant response element）相互作用，调节抗氧化蛋白和II相解毒酶的表达。
Nrf2与Keap1的结构特征
Nrf2是CNC转录因子家族成员，含有6 个高度保守的结构域Neh（Nrf2-ECH homology），分别被命名为Nehl-Neh6。
Nehl 区包含1 个C端亮氨酸拉链结构bZip（basic leucime zipper），bZip与细胞核内小Maf 蛋白（small Maf proteins）形成异二聚体，使Nrf2 能够识别、结合ARE，从而启动目标基因转录。
Neh2区是Nrf2与胞浆蛋白Keap1（Kelch-like ECH-associated protein-1）结合区，含有ETGE基序、DLG基序两个结合位点。
Neh4、Neh5是参与启动下游基因转录的结构域，当进入细胞核的Nrf2以Nrf2-Maf 的形式与ARE 结合后并不能立即启动转录，尚需要其他辅助蛋白如CREB结合蛋白、转录激活剂与Nrf2 的Neh4，Neh5两个结构域结合后，才能启动转录过程。
Keap1是Nrf2在细胞质中的结合蛋白，并与肌动蛋白结合锚定于胞浆中，含有5个结构域，分别为N端结构域（NTR）、干预区（IVR）、BTB区、双甘氨酸重复区（DGR）和C端结构域（CTR）。
其中DGR区也叫Kelch区，是Keap1与Nrf2的结合区，同时也是与胞浆内肌动蛋白结合的位点；IVR区富含半胱氨酸，是整个蛋白的功能调节区；BTB 区与看Keap1同源二聚有关。
Nrf2的活化
有证据显示，修饰Keap1的半胱氨酸残基，可以使Nrf2在细胞核内积聚，并且表达Nrf2的靶基因。
有人认为，在正常条件下，Nrf2与Keap1结合，存在于细胞之中，发生氧化应激时，Keap1的半胱氨酸残基被修饰，改变构象导致Nrf2释放出来，进入细胞核中，与ARE 结合后，促进靶基因的表达。
然而后来发现，诱导剂无法使Keap1-Nrf2解离，并且Nrf2可以经泛素化后降解。
Keap1通过其BTB区结合Cul3、Kelch区结合Nrf2，将Nrf2连接到E3复合体，使泛素从E3转移到Nrf2的赖氨酸残基（位于ETGE基序、DLG基序之间），泛素化的Nrf2被迅速降解。
发生氧化应激时，Keap1特定的半胱氨酸残基被修饰，导致构象的改变，DLG
基序与Keap1的亲和力减弱而分离，即所谓的hinge and latch模型，从而免于泛素化降解。
另外，多种蛋白激酶，例如MAPKs、PKC、PI3K等，可通过诱导Nrf2的磷酸化参与对Nrf2转录活性的调节。
Reference: Free Radical Bio Med. 2012, 52, 973-982.
附：泛素与泛素化
泛素是一类低分量的蛋白质，泛素化是指泛素分子在一系列酶作用下，对靶蛋白进行特异性修饰的过程。
泛素化修饰涉及泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3的一系列反应:首先在ATP供能的情况下酶E1粘附在泛素分子尾部的Cys残基上激活泛素；接着,E1将激活的泛素分子转移到E2酶上；随后,E2酶和一些种类不同的E3酶共同识别靶蛋白,对其进行泛素化修饰。
E3酶的外形就像一个夹子,靶蛋白连接在中间的空隙内，酶的-侧结构域决定靶蛋白的特异性识别,另一侧结构域定位E2酶以转移泛素分子。
蛋白质泛素化的结果是使得被标记的蛋白质被蛋白酶分解为较小的多肽、氨基酸以及可以重复使用的泛素。