第八章 镇痛药
第八章_非甾体抗炎药
第八章非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。
临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。
此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。
抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素(Prostaglandines, PGs)的生物合成有关。
已经证明前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。
前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。
另外，前列腺素也是一类炎症介质。
非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶(Cyclo-oxygenase，COX)阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。
近年来发现环氧合酶有COX1和COX2两种亚型，COX2是导致炎症反应的酶，因此寻找高选择性的COX2抑制剂可得到更安全的药物。
非甾体抗炎药按化学结构类型分为：水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类、3，5-吡唑烷二酮类、芳基烷酸类、邻氨基苯甲酸类、1，2-苯并噻嗪类等。
一、水杨酸类阿司匹林（Aspirin）已在临床应用了100多年，为有效的解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、风湿痛及类风湿痛等。
近年来经研究发现阿司匹林为不可逆的环氧合酶抑制剂。
阿司匹林还能抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，阿司匹林现已用于心血管系统疾病的预防和治疗。
长期服用阿司匹林有时可导致胃肠道出血，这是由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。
另外阿司匹林及水解产物水杨酸酸性较强对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。
因此，对阿司匹林进行一系列结构修饰，利用水杨酸分子中的活性功能基羧基将其制成盐、酰胺、酯类以降低羧酸对胃肠道的刺激性。
如在临床上应用的有乙酰水杨酸铝（Aluminum acetyl salicylate），乙酰水杨酸赖氨酸盐--赖氨匹林（Aspirin-Lysine ），阿司匹林精氨酸盐(Aspirin-Arginine)，双水杨酯（Salsalate），贝诺酯（Benorilate）等。
第八章解热镇痛药及非甾体抗炎药讲课文档
用增强。4-异丁基苯乙酸首先应用于临床。
•大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶 增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作 用增强，且毒性也有所降低；为临床常用的镇痛 消炎药，即布洛芬。
现在五十四页，总共六十九页。
C H 3C H C H 2 CH3
168～172℃。易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略 溶于水。本品饱和水溶液pH为6时性质稳定。
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2、化学性质
（1）结构中有酚羟基，遇FeCl3溶液显蓝紫色。
H
C H 3
H O
N H 2
（3）成品中可能含少量对氨基苯酚，毒性大，药 典规定其含量不得超过十万分之五。
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对氨基酚的检测：
1、对氨基酚在空气中易氧化变色。 黄色 红色 棕色 黑色
2、对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配 合物。
3、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐， 再与碱性β-萘酚试液偶合成红色的偶氮化合物。
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合成：
①以对氯硝基苯为原料水解制得对硝基苯酚 后，用铁粉还原 ②以硝基苯为原料氢化还原后，酸性调节下 转位得到对硝基苯酚 ③以苯酚为原料在酸性、低温条件下与亚硝 酸钠反应，生成对亚硝基苯酚后用硫化钠还 原，制得对氨基苯酚钠，再经酸化
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发现：
• 5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成 与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。
• 吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对其衍生物进行研
究，以寻求有效的抗炎药物。
• 350个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛具很强的抗
药物化学 第八章 非甾类抗炎药
白三烯的作用
• 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有 较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的
扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过
敏反应时所发现的慢反应物质（SRS-A），主要是LTC4 和 LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。 因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗 过敏和炎症等疾病。
P-262
一、苯胺类 (Anilines)
发展 乙酰苯胺(Acetanilide) ，1886年发现，具有很强的解热镇痛作 用，称“退热冰”并在临床上使用。后因其毒性太大，可导致 出现高铁血红蛋白和黄疸，已停用。人们认为乙酰苯胺体内代 谢得到对氨基酚，毒性较大。 非那西丁： 1887年，长期服用可致癌，已停用。 用于发热、头痛、神经痛和痛经等。
解热镇痛药
非特异性致炎物质和抗原
PG合成增加
协同作用
组织胺、缓激肽、5-HT等释放
扩张血管、毛细血管通透性 增加 、痛觉增敏
扩张血管、毛细血管通透性 增加、渗出致痛
炎症 （红斑、水肿、发热、疼痛 ）
镇痛作用特点
• 适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉 痛等慢性钝痛 • 无效：创伤引起剧痛，内脏平滑肌绞痛 • 无欣快现象，无呼吸抑制作用 • 长期使用一般不产生耐受性和依赖性
抑制环氧合酶活性，使体内前列腺素的生物合成减少。前列
腺素（prostaglandins, PGs）
• 麻醉性镇痛药：
作用于中枢（全麻）或外周神经（局麻），阻断神经的传导， 使意识、感觉、反射暂时消失。
• 阿片样镇痛药：
作用于中枢神经系统，通过对痛觉中枢的选择性抑制作用，使 疼痛减轻或消除，不干扰神经冲动的传导，不影响意识、触觉 及视觉等。
中国药科大学药物化学ppt课件
H
N
N
CH2CH2COOCH3
O
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COOCH3
64
5), 二苯基庚酮 Diphenylheptanone 盐酸美沙酮Methadone
HO O HO
N 完整版ppt课件
N O
65
盐酸美沙酮Methadone
4
O
*7
N
1 HCI
4,4-二苯基-6-二甲胺基-3-庚酮盐酸盐
完整版ppt课件
C H 2C O OH
HO C COOH
H
C H 2C O OH
N CH2CH2
61
枸橼酸芬太尼适应症
mu 激动剂 ，80吗啡，用于严重的疼痛 麻醉药
眩晕，恶心
C2H5O C N
完整版ppt课件
C H 2C O O H
HO
C
COOH
C H 2C O O H
N CH2CH2
62
舒芬太尼治疗指数最高，安全性好；阿芬太尼和舒 芬太尼 ，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手 术中辅助麻醉。
N
CN
NaNH2
CH3CH2OH H2SO4
H2O,H+
HOOC
N
NC
N
CH3CH2OH HCI
product
H3CH 2COOC
N
完整版ppt课件
58
哌替啶的结构修饰
1. N-引入大基团氟哌啶醇 2. ester amide 苯胺基哌啶类：镇痛活性最强
O O
完整版ppt课件
HCI
N 59
4), 4-苯胺哌啶类 枸橼酸芬太尼
4-苯胺哌啶
N OH
C H 2C O OH
药理学教案
【不良反应】
1．副作用：治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、心悸和直立性低血压等。
2．成瘾性：较吗啡轻，但仍需按照《麻醉药品管理办法》控制使用。
3．急性中毒：可出现昏迷、呼吸抑制，偶有震颤、肌肉痉挛，甚至惊厥。纳洛酮可对抗呼吸抑制，但不能对抗中枢兴奋症状，中毒解救时可配合抗惊厥药。
2.吗啡和哌替啶能否用于分娩止痛？说明用药依据。
3.心源性哮喘和支气管哮喘是否都能用吗啡治疗?为什么？
教学
后记
适当讲授毒品相关知识以加强学生对麻醉药品认识。
教案续页
教学内容
辅助手段时间分配
导入：疼痛有哪些类型？用何药治疗？
一、阿片受体激动剂
吗啡
【体内过程】吗啡口服易吸收，首关消除明显，常采用注射给药。可通过胎盘进入胎儿体内，仅有少量可通过血-脑脊液屏障,但足以发挥中枢性镇痛作用。主要在肝代谢，经肾排泄，亦有少量经乳汁排出。
【作用】
1.中枢神经系统
(1)镇痛镇静：吗啡的镇痛作用范围广，对各种疼痛均有强大的镇痛作用，对持续性慢性钝痛的作用强于间断性锐痛。吗啡还有明显的镇静作用，可改善疼痛患者的紧张、焦虑、恐惧情绪，提高对疼痛的耐受力。随着疼痛的缓解和情绪稳定，部分患者可产生欣快感。吗啡的欣快感常促使患者渴望再次用药以致成瘾。
【难点】1.吗啡的作用、作用机制及临床应用。2.吗啡成瘾性原理及治疗。
教学方法
与手段
讲授
使用教材
及参考书
1、使用教材：王迎新弥曼主编，药理学，第一版，人民卫生出版社，2011年6月
2、参考书：
（1）王开贞于肯明主编，药理学，第6版，人民卫生出版社，2009年7月
（2）弥曼主编，药理学，第2版，人民卫生出版社
第八章镇痛药
第八章镇痛药第一节概论一、镇痛药镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性地减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂，它包括三大类：1、吗啡及其衍生物：阿片生物碱中的主要成分——吗啡2、合成镇痛药：对吗啡进行结构修饰或结构简化发展的合成镇痛药。
3、内源性镇痛物质：体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质。
例如：脑啡肽，内啡肽、强啡肽及其合成类似物。
它们通过与体内存在的阿片受体结合呈现镇痛及多种药理作用。
本类多数药物连续反复应用，可产生耐药性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大。
因此本类药物又称为麻醉性或成瘾性镇痛药，受国家颁布的《麻醉药物管理条例》管理。
二、疼痛疼痛是许多疾病的症状，是机体受到伤害性刺激的一种保护性反应，常伴有不愉快的情绪性反应。
疼痛也是疾病诊断的重要依据，如某些急腹症的疼痛部位、疼痛性质、病人体征和表现均具有重要的参考价值。
所以疾病未确诊前慎用镇痛药，以免掩盖病情贻误诊治。
但是剧烈的疼痛如心肌梗死、癌症晚期及外伤等，不仅引起病人痛苦，还可引起生理功能严重紊乱甚至休克、死亡。
故必须合理应用镇用药，缓解疼痛和减轻病人痛苦。
急则治标,缓则治本,标本兼治. 主要矛盾和次要矛盾. 辩证统一的思想.三、阿片及其提取物吗啡<<药物的发现>> P36阿片又称鸦片，是罂粟科植物，罂粟未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥呈棕黑色膏状物，内含生物碱、三萜类和甾类等多种复杂成分，但仅有生物碱具有生物活性，已从阿片中提取多种生物碱，其中吗啡含量最多（约9％～17％），其它成分例如可待因（约0.3％～4％）、蒂巴因（0.1％～0.8％）、那可丁（2％～9％）、罂粟碱（0.5％～1％）等。
1805年，从阿片中分离出吗啡；1923年，确定了吗啡的结构；1952年，完成了化学全合成工作。
吗啡镇痛作用强，皮下注射5～10mg吗啡，镇痛作用可维持4～5小时，能显著的减轻或消除疼痛，同时具有镇痛和欣快作用。
阿片类镇痛药
2.熟悉
哌替啶、芬太尼、美沙酮的 结构特征与作用及哌啶类药 物的构效关系
1.掌握
天然生物碱及类似物的构效 关系及吗啡、可待因、纳洛 酮的结构特征与作用
3.了解
布桂嗪、曲马多的结构 特征与作用，阿片受体 和内源性阿片样镇痛物 质
第八章 阿片类镇痛药
• 疼痛是一种感觉，是人体接受体内外的刺激而产生的一种痛苦 的感觉反应
第二节 合成镇痛药
四、苯基丙胺类
• 美沙酮是第一个应用于临床的苯基丙胺类（也称 氨基酮类）药物，主要作用于μ阿片受体，其药理 作用与吗啡相似。
二、吗啡的半合成衍生物
2） 6位氧化, 7、8位还原结构改造
氢可酮
N
N
HO
O
OH
CH3O
O
O
19
第一节 吗啡及其衍生物
二、吗啡的半合成衍生物
3）17位结构改造
NR
R'
HO
O
o
H
R CH2CH CH3 CH2
R'
OH (G-3-13) 纳洛酮 OH (G-3-14) 纳曲酮
研究阿片受体的工具药，解毒剂
造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡
3
第八章 阿片类镇痛药
分类--作用分类(靶点—受体)
• 阿片受体激动剂 • 阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂） • 阿片受体拮抗剂
4
第八章 阿片类镇痛药
分类--来源分类
• 吗啡类镇痛药（天然）
• 合成镇痛药
N
HO
O
OH
HO
HO
N
R1
O
N
H N
H
R1
• Morphine及其盐类易被氧化 • 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色
药理学之镇痛药
第八章镇痛药一、选择题【A1型题】1.吗啡的适应证为A.分娩止痛B.感染性腹泻C.心源性哮喘D.颅脑外伤止痛E.支气管哮喘2.吗啡的作用有A.镇痛、镇静、止吐B. 镇痛、镇静、抑制呼吸C. 镇痛、镇静、兴奋呼吸D. 镇痛、欣快、止吐E. 镇痛、欣快、散瞳3.慢性钝痛不宜用吗啡治疗的主要原因是A.对钝痛疗效差B.可引起呕吐C.可引起体位性低血压D.治疗量即抑制呼吸E.久用易成瘾4.吗啡可用于下列哪种疼痛A.诊断未明的急腹症B.分娩止痛C.颅脑外伤D.癌症剧痛E.胃肠绞痛5.喷他佐辛的特点是A.无呼吸抑制作用B.可引起体位性低血压C.成瘾性很小，不属于麻醉药品D.镇痛作用很强E.无止泻作用6.不属于哌替啶的适应证的是A.术后疼痛B.人工冬眠C.心源性哮喘D.麻醉前给药E.支气管哮喘7.胆绞痛应首选A.哌替啶＋阿托品B.吗啡C.哌替啶D.罗通定E.阿司匹林8.心源性哮喘应选用A.肾上腺素B.麻黄碱C.异丙肾上腺素D.哌替啶E.氢化可的松9.吗啡中毒致死的主要原因是A.昏睡B.震颤C.呼吸麻痹D.血压降低E.心律失常10.吗啡引起胆绞痛是因为A.胃肠道平滑肌和括约肌张力提高B.抑制消化液分泌C.胆道括约肌收缩D.食物消化延缓 E .胃排空延迟11.下列哪个药物可用于人工冬眠A.吗啡B.美沙酮C.哌替啶D.芬太尼E.阿法罗定12.下列有关吗啡镇痛作用的叙述，错误的是A.对各种疼痛都有效B.对持续性慢性钝痛强于间断性锐痛C.镇痛的同时可产生欣快感D.对间断性锐痛强于持续性慢性钝痛E.能消除因疼痛所致的焦虑、紧张、恐惧等13.对哌替啶的描述，错误的是A.用于创伤性剧痛B.用于内脏绞痛C.用于晚期癌症疼痛D.用于手术后疼痛E.用于关节痛【A2型题】14. 53岁男性患者，3个月前曾发生急性心肌梗死，经治疗后基本好转，已两周未用药。
今晚突发剧咳而憋醒，不能平卧，且咳出粉红色泡沫样痰，病人烦躁、大汗淋漓。
查体：心率120次/分、呼吸38次/分、血压21.3/12.6kPa，两肺野可闻及密集小水泡音。
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第八章镇痛药
一、单项选择题
1．吗啡的适应证为
A、分娩止痛
B、感染性腹泻
C、心源性哮喘
D、颅脑外伤止痛
2．吗啡的作用有
A、镇痛、镇静、止吐
B、镇痛、镇静、抑制呼吸
C、镇痛、镇静、兴奋呼吸
D、镇痛、欣快、止吐3．慢性钝痛不宜用吗啡治疗的主要原因是
A、对钝痛疗效差
B、可引起呕吐
C、可引起体位性低血压
D、久用易成瘾
4．吗啡可用于下列哪种疼痛
A、诊断未明的急腹症
B、分娩止痛
C、颅脑外伤
D、癌症剧痛
5．喷他佐辛的特点是
A、无呼吸抑制作用
B、可引起体位性低血压
C、成瘾性很小，不属于麻醉药品
D、镇痛作用很强
6．不属于哌替啶的适应证的是
A、术后疼痛
B、人工冬眠
C、心源性哮喘
D、支气管哮喘
7．胆绞痛应首选
A、哌替啶＋阿托品
B、吗啡
C、哌替啶
D、罗通定
8．心源性哮喘应选用
A、肾上腺素
B、麻黄碱
C、异丙肾上腺素
D、哌替啶
9．吗啡中毒致死的主要原因是
A、昏睡
B、震颤
C、呼吸麻痹
D、血压降低
10．吗啡引起胆绞痛是因为
A、胃肠道平滑肌和括约肌张力提高
B、抑制消化液分泌
C、胆道括约肌收缩
D、食物消化延缓
二、多项选择题
11．吗啡对中枢神经系统的药理作用包括
A、镇痛镇静作用
B、镇咳作用
C、抑制呼吸作用
D、缩瞳作用
E、恶心、呕吐作用
12．心源性哮喘可用下列哪些方法及药物治疗
A、强心苷
B、氨茶碱
C、吗啡
D、肾上腺素
E、吸入氧气
13．连续应用吗啡易产生耐受性及成瘾性，一旦停药，即出现戒断症状，表现为
A、兴奋、失眠、震颤
B、呼吸抑制
C、流涕、出汗、意识丧失
D、镇静
E、呕吐、腹泻、虚脱
14．哌替啶取代吗啡用于
A、内脏绞痛
B、手术后疼痛
C、慢性钝痛
D、创伤性剧痛
E、晚期癌症
15．吗啡用于心源性哮喘是利用以下哪些作用
A、镇静作用
B、降低呼吸中枢对CO2敏感性
C、扩张血管，降低外周阻力
D、兴奋心脏，增加心排出量
E、支气管平滑肌松弛
三、问答题
1．吗啡和哌替啶为何可以治疗心源性哮喘而禁用于支气管哮喘的病人？
2．治疗内脏绞痛（如胆、肾绞痛）时为什么须将镇痛药与解痉药阿托品合用？
四、处方分析
有一位产妇，医生确定胎儿在2h内可以娩出，为分娩止痛，医生开出下列处方，请分析是否合理？为什么？
Rp：
盐酸吗啡注射液10mg×1支
用法10mg/次立即肌注。