药物合成第一章 卤代反应
Organic Reactions for Drug Synthesis
芳环上若连有吸电子基团，反应较困难。一般需用 Lewis酸催化，并在较高的温度下进行卤代，或采用活 性较大的卤化试剂。
Organic Reactions for Drug Synthesis
2. 不同的芳核
含多余p电子的芳杂环，卤代反应比苯容易进行。 反之，缺p 电子的芳杂环，卤代反应比苯难。
CH3COOC2H5等惰性溶剂。
d. 温度
反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控制 在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。
Organic Reactions for Drug Synthesis
应用：
光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。
Organic Reactions for Drug Synthesis
烃类的卤取代反应
饱和脂肪烃上的氢原子活性比较小，需在高温、光照或自
由基引发剂的存在下，才能发生卤取代反应
氢原子的活泼性顺序：叔氢＞仲氢＞伯氢 不同卤素与烷烃进行卤化反应的活性顺序为：F>Cl>Br>I 烷烃卤化时，卤原子的选择性是I＞
Br ＞ Cl ＞F
Organic Reactions for Drug Synthesis
注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子，取 决于形成碳正离子的稳定性。 碳正离子的稳定性：叔 > 仲 > 伯
Organic Reactions for Drug Synthesis
例
Organic Reactions for Drug Synthesis
对于过渡态(2)：
卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式加
2 卤素对炔烃的加成反应
产物为反式二卤烯烃
机理：
溴作卤化剂时为亲电加成机理
氯和碘作卤化剂时是光催化的自由基历程 应用：
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二、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的加成
1. 次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键的取 代较少的一端，生成b-卤醇。
3. N-卤代酰胺与烯烃加成
特点：
反应历程与次卤酸（酯）与烯烃的亲电加成类似。
卤正离子由质子化的N-卤代酰胺提供，HO-等负离子 来自反应溶剂（H2anic Reactions for Drug Synthesis
定位： 遵循马氏规则
应用： 用于制备b-卤醇及其衍生物
吸电子基：
如 —NO2 —CN —COOH —COOR —SO3H —X
Organic Reactions for Drug Synthesis
b. 卤素的活泼性 溴加成反应中，以反式加成产物为主 氯加成反应中，顺式加成产物增加 Cl正离子的亲电性比Br正离子强，所以，氯与烯烃 的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。 c. 溶剂 常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、
最常用的卤化剂是N-卤代酰胺、次卤酸酯
机理：自由基反应
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影响因素： 1. 取代基
供电子基有利于反应进行 吸电子基不利于反应进行，此时可以提高反应温度、提 高卤素浓度、使用活性更高的卤化剂、增加反应时间
Organic Reactions for Drug Synthesis
卤化剂(亲电试剂)的主要形式:
在反应中被极化的卤素分子 催化剂（如路易丝酸等）作用下发生极化的卤素分子 由卤化剂提供的卤素正离子
其他形式的亲电试剂分子
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影响因素：
1.芳烃取代基： 芳环上连有给电子基，卤代容易进行，且常发生多卤 代现象。但适当的选择和控制反应条件，可使反应停止在 单、双卤代阶段。
2. 有多个烯丙位或苄位时
3. 卤化剂
常用的卤化试剂有卤素、次氯酸叔丁酯、 N-溴（氯）代丁 二酰亚胺等。其中， NBS、NCS有选择性高、副反应少等优点
4. 温度 烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤
素的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。
5. 溶剂
反应大多采用无水非极性惰性溶剂，如四氯化碳、苯、石
HX： 卤化氢气体 卤化氢水溶液 无机碘化物/磷酸
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机理：
离子对：
烯键的质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上
三分子协同亲电加成：
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自由基加成：
定位：
取决于中间体C自由基的稳定性，属反马氏规则
利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径和自由基型 加成途径，我们可以有选择性的制备两种类型结构的溴代 物。
Organic Reactions for Drug Synthesis
影响因素：
a. 活性中间体的稳定性 b. 亲核性溶剂 c. 重排副反应的发生
Organic Reactions for Drug Synthesis
油醚等，反应若是液体，也可不用溶剂。
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应用：
用于制备烯丙位或苄位的卤化物及其衍生物
合成芳酸
合成芳醛
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二、芳香烃的卤取代反应
机理： 首先由极化了的卤素分子或卤正离子向芳环做亲电进 攻，形成s-络合物，然后很快失去一个质子而得卤代芳烃。
X2活性：
F > Cl > Br > I
氧氟沙星
Organic Reactions for Drug Synthesis
诺氟沙星
反应历程（机理）：
第一步：卤正离子向π 键进攻，形成三员环卤正离子 或开放式碳正离子的过渡态。
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第二步：对于过渡态(1)： 卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻， 得到一对外消旋体的反式加成产物。
苯乙酮的溴化
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在酸催化下不对称酮的a-卤代主要发生在与推电子基
相连的a-碳原子上 ，因为推电子基有利于酸催化下烯醇的
成产物(为什么？)。
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影响反应的因素：
a. 烯键邻近基团（烯烃的结构） 烯键碳原子上连有供电子基团，有利于烯烃卤加成 反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团， 则不利于反应进行。 推电子基：
如 HO— RO— RNH— C6H5— R—
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
第三节
羰基化合物的卤取代反应
羰基的a-H 比较活泼，在酸或碱的催化下，可被卤原 子取代，生成a-卤代羰基化合物。 一、醛、酮的a-卤取代反应
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
2. 次卤酸酯与烯烃加成
机理:与次卤酸与烯烃的反应相同。 最常用的次卤酸酯为次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性条 件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可生成相应 的b-卤醇的衍生物。
Organic Reactions for Drug Synthesis
常用卤化剂 ：
卤素(X2)：Cl2、Br2
次卤酸(HOX)：HOClHOBr N-卤代酰胺：N-卤代乙酰胺、N-卤代丁二酰亚胺
卤化氢(HX)：HBr、HCl
Organic Reactions for Drug Synthesis
第一节
不饱和烃的卤加成反应
一、不饱和烃和卤素的加成反应 1 卤素对烯烃的加成反应
1 酮的卤取代反应
机理：亲电取代 一般来说，羰基化合物在酸（包括Lewis酸）或碱（无 机或有机碱）催化下，转化为烯醇形式，才能和亲电的卤 化剂反应。
注: 反应历程与催化剂的性质有关
(1) 酸催化
需要适量的碱的参与，以帮助a-H的脱去。
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
Dolton反应
应用NBS在含水DMSO中和烯烃的反应，可以得到 高收率、高立体选择性的反式加成产物b-溴醇。
特点： 一个从烯烃制备a-溴酮的很好方法！
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二、卤化氢对不饱和烃的加成 1 卤化氢对烯烃的加成反应 卤化氢对烯烃加成，得到卤素取代的饱和烃
机理及其影响因素
用于醇酚羟基的卤置换反应所用到的卤代剂种类、反
应历程及其影响因素
用于羧酸羟基的卤置换反应所用到的卤代剂种类、特
点及其使用条件
Organic Reactions for Drug Synthesis
定义：在有机化合物分子中建立C-X键的反应称为卤化反应。
应用：
制备具有不同生理活性的的含卤素的药物
2 卤化氢对炔烃的加成反应
机理：
离子型亲电加成反应历程
定位：
符合马氏规则
应用：
主要用于合成卤代烯烃
Organic Reactions for Drug Synthesis
硼氢化-卤解反应可得到反马氏规则的产物
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《药物合成反应》第一章卤化反应课件
特点
亲核卤化反应是一种常见的有机合成方法，具有操作简便、产物纯度高、产率 较高等优点。
常见的亲核卤化试剂
氯化氢（HCl）、溴 化氢（HBr）、碘化 氢（HI）等氢卤酸。
氯化亚砜（SOCl₂） 、溴化钠（NaBr） 、碘化钾（KI）等卤 化物。
氯气（Cl₂）、溴（ Br₂）、碘（I₂）等卤 素单质。
03
亲电卤化反应
定义与特点
总结词
亲电卤化反应是指卤素与带有部分正电荷的碳原子相 连的反应，其特点是卤素取代碳上的氢原子或取代基 。
详细描述
亲电卤化反应是一种常见的有机合成反应，其特点是 卤素（如氯、溴、碘）与有机分子中的碳原子相连， 形成新的碳-卤键。这种反应通常发生在带有部分正电 荷的碳原子上，因此被称为亲电卤化反应。在反应过 程中，卤素原子取代了碳上的氢原子或取代基，生成 新的有机化合物。亲电卤化反应是一种重要的有机合 成手段，在药物合成和其他化学领域中广泛应用。
卤化反应在药物合成中的应用
1 2
引入卤素官能团
在药物合成中，卤化反应常用于引入卤素官能团 ，如氟代、氯代等，以改变药物的理化性质和药 效。
增加药物稳定性
卤化反应可以增加药物的稳定性，如将烯醇式结 构转化为卤代烃，提高药物的化学稳定性。
3
调节药物的代谢和排泄
通过卤化反应可以调节药物的代谢和排泄，如将 羟基或氨基等代谢敏感基团替换为卤素，降低药 物的代谢速度和排泄速度。
实例
以苯酚的溴化为例，苯酚与溴在光照条件下发生自由基溴化反应，生成2-溴苯酚。在这个反应中，溴原子取代了 苯酚中的羟基氢原子，形成了一个新的碳-溴键，同时生成了一个苯氧自由基。
05
卤化反应的选择性与控制
选择性卤化反应的条件与影响因素
亲核卤化反应是一种常见的有机合成方法，具有操作简便、产物纯度高、产率 较高等优点。
常见的亲核卤化试剂
氯化氢（HCl）、溴 化氢（HBr）、碘化 氢（HI）等氢卤酸。
氯化亚砜（SOCl₂） 、溴化钠（NaBr） 、碘化钾（KI）等卤 化物。
氯气（Cl₂）、溴（ Br₂）、碘（I₂）等卤 素单质。
03
亲电卤化反应
定义与特点
总结词
亲电卤化反应是指卤素与带有部分正电荷的碳原子相 连的反应，其特点是卤素取代碳上的氢原子或取代基 。
详细描述
亲电卤化反应是一种常见的有机合成反应，其特点是 卤素（如氯、溴、碘）与有机分子中的碳原子相连， 形成新的碳-卤键。这种反应通常发生在带有部分正电 荷的碳原子上，因此被称为亲电卤化反应。在反应过 程中，卤素原子取代了碳上的氢原子或取代基，生成 新的有机化合物。亲电卤化反应是一种重要的有机合 成手段，在药物合成和其他化学领域中广泛应用。
卤化反应在药物合成中的应用
1 2
引入卤素官能团
在药物合成中，卤化反应常用于引入卤素官能团 ，如氟代、氯代等，以改变药物的理化性质和药 效。
增加药物稳定性
卤化反应可以增加药物的稳定性，如将烯醇式结 构转化为卤代烃，提高药物的化学稳定性。
3
调节药物的代谢和排泄
通过卤化反应可以调节药物的代谢和排泄，如将 羟基或氨基等代谢敏感基团替换为卤素，降低药 物的代谢速度和排泄速度。
实例
以苯酚的溴化为例，苯酚与溴在光照条件下发生自由基溴化反应，生成2-溴苯酚。在这个反应中，溴原子取代了 苯酚中的羟基氢原子，形成了一个新的碳-溴键，同时生成了一个苯氧自由基。
05
卤化反应的选择性与控制
选择性卤化反应的条件与影响因素
《药物合成反应》第一章卤化反应课件
CH2 X2 RCH X CH2 X
RCH
(加成)
x2 cat
x
(取代)
ROH
RCH CH2
HX
HBr h
RX
RCH2CH2Br
F2:加成反应激烈，副产物多，实用
性小; I2:C-I键不稳定，易消除，不实用;
Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且
活泼程度适中，反应相对易控制; Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。
Me Me H HBr Br 离子对历程 协同历程 Me Me M HBr
(anti):(syn)=9:1
Me
注(1) 有重排反应发生
(CH3) 3 C CH CH2 HCl AcOH 25 C
(CH3) 3 C
CH Cl
CH3
(CH3)2 C Cl
CH (CH3)2
37%
(CH3) 3C CH OAc CH3
I2 NaOH H2O E t2O 0 oC, 30min
Y%=90%
C6H13 C H C6H13 C H 35% C C
H I H Br
立体化学纯度 >99%
Br2 NaOH H2O Et2O 0 oC, 30min Y%=50%
C6H13 C H 65% C
Br H
(1)Br2/ CuCl/ -20 oC,1h (2)NaOH/ H2O/ 0 oC或MeONa/ MeOH/ -20 oC Y%=85~90% 立体化学纯度 > 99%
目录
第一章 第二章 第三章 第四章 第五章 第六章 第七章 卤化反应 烃化反应 酰化反应 缩合反应 重排反应 氧化反应 还原反应
第一章 卤化反应
有机化合物分子中引入碳— 卤键的反应。包括: 亲电加成、 亲电取代、亲核取代及自由基反 应（从机理上考虑）
RCH
(加成)
x2 cat
x
(取代)
ROH
RCH CH2
HX
HBr h
RX
RCH2CH2Br
F2:加成反应激烈，副产物多，实用
性小; I2:C-I键不稳定，易消除，不实用;
Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且
活泼程度适中，反应相对易控制; Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。
Me Me H HBr Br 离子对历程 协同历程 Me Me M HBr
(anti):(syn)=9:1
Me
注(1) 有重排反应发生
(CH3) 3 C CH CH2 HCl AcOH 25 C
(CH3) 3 C
CH Cl
CH3
(CH3)2 C Cl
CH (CH3)2
37%
(CH3) 3C CH OAc CH3
I2 NaOH H2O E t2O 0 oC, 30min
Y%=90%
C6H13 C H C6H13 C H 35% C C
H I H Br
立体化学纯度 >99%
Br2 NaOH H2O Et2O 0 oC, 30min Y%=50%
C6H13 C H 65% C
Br H
(1)Br2/ CuCl/ -20 oC,1h (2)NaOH/ H2O/ 0 oC或MeONa/ MeOH/ -20 oC Y%=85~90% 立体化学纯度 > 99%
目录
第一章 第二章 第三章 第四章 第五章 第六章 第七章 卤化反应 烃化反应 酰化反应 缩合反应 重排反应 氧化反应 还原反应
第一章 卤化反应
有机化合物分子中引入碳— 卤键的反应。包括: 亲电加成、 亲电取代、亲核取代及自由基反 应（从机理上考虑）
药物合成1卤化反应
反应机理：
⒈离子对机理（同向加成），三分子协同反应机理 （对向加成）； ⒉自由基加成机理
13:23:34
R1 C R
2
R3 C R4
H Nu
R1 C R
2
R3 C
4 R H
R1 (syn)
2
R3 C C
4 R R Nu H
Nu
H R1 C R
2
Cl R3 (anti) R4
R1 C R
2
H R3 C R4 Nu=X,AcO,et al. Nu
H Me Me
β-消除
Br R2 H C R1 C O SMe2 H
(在干燥的DMSO中)
Br R
1
R2 C H O
C
R1
2 Br R H C C OH H
α-溴代酮
13:23:34
四、 卤化氢对不饱和烃的加成反应 1. 卤化氢对烯烃的加成： 马氏规则。与HF的加成：低温，过量HF（易多聚化） 加成反应的速度： 卤化氢的活性：HI＞HBr＞HCl
1. 烯醇酯的卤化反应： 将不对称酮转化成烯醇醋酸酯，蒸馏分离得两个异构体， 再分别进行卤化。 合成烯醇酯的试剂：醋酸或醋酸异丙烯酯（后者更佳） 常用的卤化剂：卤素，N－卤代酰胺（如：NBS）
13:23:34
碘化：用碘和醋酸亚铊
F
(68%)
氟代芳烃也可由希曼(Schiemann)反应制得
13:23:34
3. 氯取代和溴取代反应： Cl2可直接做氯化剂；其他的氯化剂
CF3CO2H MeO
NCl,r.t.
(99%)
(1%)
MeO
MeO
CuCl2/Al2O3 PhCl/100C,3h
药物合成反应_第一章_卤化反应精讲
4
与DMSO反应
R1 H R2 NBS/ DMSO H Br R2 R1 C C H H CH3 CH3
O S
Br R2 R1 C C H H CH3 O S CH3
H2O Dalton反应
Br R2 R1 C C H H OH
Β-溴醇 意义不大
β -消除反应 （在干燥的DMSO中）
Br R 2 R1 C C H O
应用特点
X OH O X2/KI/NaHCO3 H2O/r.t. O O X O O
可制造五~六元环状内酯，进一步还可还原为半缩醛。
X2/KI/NaHCO3 H2O/r.t. X O O DIBAH -72℃ HO O X
CH2COOH
2
反应机理：与卤素加成类似
δ+δX OH
OH OH C C X X
需要光或过氧化物等自由基引发剂催化。光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子基的 烯烃、芳环。
H2C CHCN Cl2/CCl4 hv,10℃ ClH2C CHClCN Br Br2 / CCl4 hv, 0℃, 1h H
H
Br
1
反应机理：
COOH + X2
O
O
CH2X
实际上是自身酸根负离子替代了 卤素负离子完成对环状卤桥正离 子的进攻，最终完成加成。
H3C
CH3
4 mol Br2 hv, 140-160 ℃, 6 h
Br2HC
CHBr2
1
反应机理：亲电取代
δ δ X X
+
-
H X
-H+
X
影响因素与反应条件
吸电子基不利于亲电取代，需要使用更强的卤化试剂；不同卤素条件也不相同，常见的强 卤化条件有：两分子次氯酸失水形成的次氯酸酐Cl2O、次氯酸叔丁酯t-BuOCl、酰基次氯/溴 /碘酸酐RCOOCl/ RCOOBr/ RCOOI、NBS、三氟乙酸次溴/碘酸酐CF3CO2Br/ CF3CO2I、一 氯化碘ICl等。
药物合成反应-2卤化反应
二、用途
《药物合成反应》
（一）制备特定活性化合物；
二、用途
《药物合成反应》
（二）制备官能团转化的中间体；
二、用途
《药物合成反应》
（三）引入卤素原子作为保护基、阻断基等。
CH3O A BzlO NH
1 6 较活泼 2 Br 2 / H OA c / H 2O 5。 C , 30min
CH3O BzlO
C
B
A
五、反应机理
《药物合成反应》
（2）双分子亲核取代反应（SN2）
五、反应机理
《药物合成反应》
（2）双分子亲核取代反应（SN2）
较强亲核剂直 接由背面进攻 碳原子，并形 成不稳定的一 碳五键的反应 中间体，随后 离去基团离去， 完成取代反应。
五、反应机理
《药物合成反应》
（2）双分子亲核取代反应（SN2）
《药物合成反应》
第一章 卤化反应 （Halogenation Reaction）
一、定义
《药物合成反应》
有机化合物分子中引入卤素原子(X) （建立碳-卤键）的反应称为卤化反应。 X= F，Cl，Br，I 分类：
1）根据所引入卤原子的不同，可分为 氟化、氯化、溴化及碘化反应； 2）根据引入卤原子的方法，可分为加 成卤化、取代卤化和置换卤化。
不稳定，需新制 ；条件温和，但有副 产物。
与不饱和键、环醚加成 与醇羟基发生置换
与不饱和双键加成 • 芳环上取代卤化
七、常用卤化剂及其特点
《药物合成反应》
含硫 卤化 试剂
氯化亚砜 SOCl2
活性较高，选择性 高，无残留物，副 反应少。
醇羟基、羧羟基的氯 置换反应。
含氮 卤化 试剂
第一章卤化反应
(4)
+ (3)
B、产物构型
主要为对向加成产物 主要为对向加成产物 对向加成 双键上连有苯环（ 双键上连有苯环（尤其是苯环上有给电子 基）时，同向加成产物增加
Ar C H C CH3 H Br2 Ar C H C CH3 H Br H Ar C Br C Br CH3 H
X
Br2/CCl4 H 2~5 H CH3
H3C Cl C2H5 Cl2/CH3CO2H C C CH3CH CH C2H5 。 25 H H Cl 添加 LiCl
52%* 69%*
OCOCH3 Cl + CH3CH CH C2H5 + CH3CH CH C2H5 Cl OCOCH3
33%* 21%*
13%* 8%*
ⅳ.催化剂 催化剂 路易斯酸和叔胺
第一章 卤化反应
Halogenation Reaction
定义： 定义：有机化合物分子中引入 卤原子(X)形成 卤原子 形成C-X键的 形成 键 反应称卤化反应。 反应称卤化反应。 用途： 用途：
1、作为特定活性药物 、
H H2N C OH NHCOCHCl2 C H CH2OH
氯霉素
O HN O N H F 5-氟尿嘧啶 氟尿嘧啶
（2）烯丙位、苄位上的卤取代 ）烯丙位、
3）羰基化合物α-位的卤取代 （3）羰基化合物α-位的卤取代
3、卤置换反应 、
H原子外的基团 原子外的基团 X
醇、酚、醚、羧酸：形成卤代烃、酰卤 羧酸：形成卤代烃、
CH3 CH3CHCH2CH2OH HBr,H2SO4 100-106 ℃ ,1.5h CH3 CH3CHCH2CH2Br (80%)
1、掌握重要药物合成反应、反应的影响因 、掌握重要药物合成反应、 如作用物和试剂活性 主要反应条 试剂活性， 素，如作用物和试剂活性，主要反应条 件，反应的选择性等及其药物合成的应用， 反应的选择性等及其药物合成的应用， 选择性等及其药物合成的应用 并了解其反应机理 反应机理。 并了解其反应机理。
药物合成反应_第一章_卤化反应
O H HN
O H HN
N H H HH N
N
1)HCA/THF/-78 2)HCl/H2O 3)NaHCO3/H2O
Cl O
HCA：六氯代丙酮（氯化试剂）
3
醇/酚的卤置换 醚的卤置换 羧羟基的卤置换 脱羧卤置换 卤素的交换 磺酸酯的卤置换
芳香重氮盐的卤置换
卤化氢与醇的反应机理：亲核叐代
活性较大的烯丙位或苄位常为单 分子亲核叐代，其他醇类多为双 分子机理。
反应机理：自由基叐代
X2
hv 或其它引发剂
2X
主要収生在烯丙位或苄位 等活性位置。
C C CH
X
C C C
HX
C C C
X2
C C C X
X
影响因素
由于吸电子基不利于自由基的稳定，所以它会影响反应难易以及区域选择性。
CH3 CH3 2 mol Br2 hv, 123 ℃, 2 h CH2Br CH2Br
CH3 CH3
Cl
N O
针对醛，醛基氢原子也能被叐代，还能収生其他副反应。经典的做法是先形成烯醇醋酸酯
，再卤代、水解。
C4H9 CHO + Ac2O
1.Br2
OMe
C3H7-CH=CH-OAc
H+ C3H7-C CHO Br
C3H7CHCH OMe 2.MeOH Br
3
针对羧酸，由于羧基α氢活性弱，一般需要先转化为酰氯或酸酐，再卤代。
三种机理的选择：
R C C H H HBr hv
或其它 自由基引发剂
H
Br
H Br
R C C H
H Br H
HBr
R C C
H Br
O H HN
N H H HH N
N
1)HCA/THF/-78 2)HCl/H2O 3)NaHCO3/H2O
Cl O
HCA：六氯代丙酮（氯化试剂）
3
醇/酚的卤置换 醚的卤置换 羧羟基的卤置换 脱羧卤置换 卤素的交换 磺酸酯的卤置换
芳香重氮盐的卤置换
卤化氢与醇的反应机理：亲核叐代
活性较大的烯丙位或苄位常为单 分子亲核叐代，其他醇类多为双 分子机理。
反应机理：自由基叐代
X2
hv 或其它引发剂
2X
主要収生在烯丙位或苄位 等活性位置。
C C CH
X
C C C
HX
C C C
X2
C C C X
X
影响因素
由于吸电子基不利于自由基的稳定，所以它会影响反应难易以及区域选择性。
CH3 CH3 2 mol Br2 hv, 123 ℃, 2 h CH2Br CH2Br
CH3 CH3
Cl
N O
针对醛，醛基氢原子也能被叐代，还能収生其他副反应。经典的做法是先形成烯醇醋酸酯
，再卤代、水解。
C4H9 CHO + Ac2O
1.Br2
OMe
C3H7-CH=CH-OAc
H+ C3H7-C CHO Br
C3H7CHCH OMe 2.MeOH Br
3
针对羧酸，由于羧基α氢活性弱，一般需要先转化为酰氯或酸酐，再卤代。
三种机理的选择：
R C C H H HBr hv
或其它 自由基引发剂
H
Br
H Br
R C C H
H Br H
HBr
R C C
H Br
药物合成反应 卤化反应
第一章 卤化反应
Halogenation Reaction
卤化反应
❖ 一、卤取代反应
❖ 1、不饱和烃的卤取代反应 ❖ 2、芳烃的卤取代反应 ❖ 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺衍生物）
❖ 二、卤加成反应
❖ 1、不饱和烃的卤加成反应 ❖ 2、不饱和烃和次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的反应 ❖ 3、不饱和烃的硼氢化－卤解反应
❖ 芳杂环的苄位也可发生卤取代反应。
三、芳烃的卤取代反应
❖ 反应机理：亲电取代
or其它 卤化剂
δ—络合物
卤化剂：X2、N-卤代酰胺、HOX、t-BuOCl、Cl2O、 以及XX’等。
❖ 常用lewis酸做催化剂：
AlCl3 SbCl5 FeCl3 FeBr3 SnCl4 TiCl4 ZnCl2
难点
❖ 1、各类卤化剂的特点和应用，新型的卤化试 剂；
❖ 2、不饱和烃的硼氢化－卤解反应的立体化学 问题；
❖ 3、羰基化合物α-位的卤化，烯胺的卤化反应； ❖ 4、卤素之间的置换反应。
卤化反应
❖ 指在有机化合物分子中建立碳－卤键的反应。 ❖ 目的： ❖ 1、制备具不同生理活性的含卤素有机药物，如麻
也可直接用Fe, Al, P, I2等
卤化剂的活性次序： Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2
X2 + MXn
X + MXn+1
I2 + Br2
I2Br + Br
氯取代和溴取代反应
❖ 芳环上取代基的电子效应和卤素的定位效应 规律遵守一般的芳烃亲电取代反应，但选择 不同的卤化剂及其用量和反应条件，可影响 单或多卤取代物以及位置异构体的比例。
醉药氟烷、抗菌药诺氟沙星、抗肿瘤药氟尿嘧啶、 氮芥、抗精神病药氯丙嗪、抗抑郁药氟西汀、抗过 敏药扑尔敏、抗真菌药氟康唑、非甾体抗炎药双氯 灭痛等等。
Halogenation Reaction
卤化反应
❖ 一、卤取代反应
❖ 1、不饱和烃的卤取代反应 ❖ 2、芳烃的卤取代反应 ❖ 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺衍生物）
❖ 二、卤加成反应
❖ 1、不饱和烃的卤加成反应 ❖ 2、不饱和烃和次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的反应 ❖ 3、不饱和烃的硼氢化－卤解反应
❖ 芳杂环的苄位也可发生卤取代反应。
三、芳烃的卤取代反应
❖ 反应机理：亲电取代
or其它 卤化剂
δ—络合物
卤化剂：X2、N-卤代酰胺、HOX、t-BuOCl、Cl2O、 以及XX’等。
❖ 常用lewis酸做催化剂：
AlCl3 SbCl5 FeCl3 FeBr3 SnCl4 TiCl4 ZnCl2
难点
❖ 1、各类卤化剂的特点和应用，新型的卤化试 剂；
❖ 2、不饱和烃的硼氢化－卤解反应的立体化学 问题；
❖ 3、羰基化合物α-位的卤化，烯胺的卤化反应； ❖ 4、卤素之间的置换反应。
卤化反应
❖ 指在有机化合物分子中建立碳－卤键的反应。 ❖ 目的： ❖ 1、制备具不同生理活性的含卤素有机药物，如麻
也可直接用Fe, Al, P, I2等
卤化剂的活性次序： Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2
X2 + MXn
X + MXn+1
I2 + Br2
I2Br + Br
氯取代和溴取代反应
❖ 芳环上取代基的电子效应和卤素的定位效应 规律遵守一般的芳烃亲电取代反应，但选择 不同的卤化剂及其用量和反应条件，可影响 单或多卤取代物以及位置异构体的比例。
醉药氟烷、抗菌药诺氟沙星、抗肿瘤药氟尿嘧啶、 氮芥、抗精神病药氯丙嗪、抗抑郁药氟西汀、抗过 敏药扑尔敏、抗真菌药氟康唑、非甾体抗炎药双氯 灭痛等等。
药物合成反应_第一章___卤化反应
R1 R2
R3 + ROX R4
Nu
R1 R2
R3 R4 Nu
（2）反应机理
R1 R2 X R3 X R4 OH H2O R1 R2 OH R3 X R4 OH R1 R2 X OH R3 R4
• （3）应用特点 • 次卤酸水溶液，制备卤代醇
Cl2/NaOH/H2O70~73% HgCl2/15~20 C
良好的药物合成反应须具备的特点： （1） 反应条件温和，操作简便，收率高；
（2） 具有较高的化学、位置和立体选择性；
（3） 导向基的应用；
（4）适应性强、适用面广，实用性好；
（5） 原铺材料价廉易得，有丰富的来源；
（6） 不产生公害，不污染环境。
二、药物合成反应的分类方法及所用原料
（一）药物合成反应的分类方法 1、按新键的形成分类：碳 -氢键、碳-卤键、碳-氧键、 碳-氮键等形成反应 2、按引入的原子、基团或采用的试剂分类： （1）按引入的原子、基团不同可分为：卤化、磺化 、消化、重氮化、酰化、烃化等反应。 （ 2 ）按采用的试剂和原料不同分类：氧化、还原、 水解、醇解、氨解、缩合、环和等反应 3、按反应机理分类：亲电取代反应、亲电加成反应、 亲核取代反应、亲核加成反应、游离基型反应等
（三）需用的原辅材料多，且有多种易燃、易爆、 有毒以及具有刺激性和腐蚀性等物质。药物的化学结构 一般都较为复杂，需经过多步化学反应才能得到产品； （四）质量要求严格 ,符合GMP要求；
（五）批量小，需用急。
四、理论联系实际，学好药物合成反应
有机合成药物归根结蒂是有机化合物，可以采用 不同的原料，由不同的途径加以合成。 掌握药物合成 反应的基本原理和知识非常重要，而药物合成实验操 作技能，更是必不可少的基本功之一。 在学习中，既立足于各药物合成反应的通性和一 般规律，又注重反应的特性、具体反应条件、应用和 限制等；既重视合成实验操作技能的基本训练，又要 认真钻研一些合成实例；同时，还迫切需要我们不断 培养自己查阅科学技术文献的能力。
药物合成反应第1章卤化反应课件
a.当芳环上边有推电子基时，使反应容易进行， 且产物为邻、对位定位。如：
b.当芳环上边有吸电子基时，不利于反应，且产 物为间位定位。如：
②催化剂
NO 2
Br2, Fe
120-135℃, 3h
NO 2 Br
常用的有： AlCl3、SbCl5、FeCl3、FeBr3等。
③溶剂 （多为稀醋酸、稀盐酸等极性溶剂）
成时，可加入少量的路易斯（Lewis）酸进行催化。
ⅲ）温度
不宜太高，否则可能引起二卤化物脱卤化氢。
⑤光照或自由基引发：自由基加成
2. 卤素对炔烃的加成： 与烯烃加成机理类似 得到反式二卤烯烃
与SOCl2和BBr3的卤代：
二、 不饱和羧酸（酯）的卤内酯化反应
——不饱和羧酸的C=C双键上形成三元环卤正离子
②连有供电子基时，则自由基的稳定性增加。 ③对于开链烯烃，烯键α位亚甲基一般比α位甲基 容易卤代。如：
α位亚甲基
α位甲基
④NBS、NCS对烯丙位及苄位卤取代的选择性高。
应用：
CH3 COOH
Br2, PhCl 微微回流
CH 3 Br，hλ
Br 160-180℃
CH2Br
防晒药对氨苯甲酸的中间体
COOH
3. 应用 ①氟取代 ②氯取代 ③溴取代 ④碘取代
第三节 羰基化合物的卤取代反应
一、 醛和酮的α-卤取代反应
1. 酮的α-卤取代反应
亲电取代反应历程 常用卤化剂：卤素分子、N－卤代酰胺、次卤酸酯、 硫酰卤化物等 常用溶剂： 四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等
①酸催化下的α-卤取代反应 反应机理：
主要影响因素：
对于无α-氢的芳醛，用卤素可直接取代醛基C上 的氢。如：
3. 羧酸及其衍生物的α-卤取代反应 羧酸α-氢不如醛、酮α-氢活泼，需在硫、磷等
b.当芳环上边有吸电子基时，不利于反应，且产 物为间位定位。如：
②催化剂
NO 2
Br2, Fe
120-135℃, 3h
NO 2 Br
常用的有： AlCl3、SbCl5、FeCl3、FeBr3等。
③溶剂 （多为稀醋酸、稀盐酸等极性溶剂）
成时，可加入少量的路易斯（Lewis）酸进行催化。
ⅲ）温度
不宜太高，否则可能引起二卤化物脱卤化氢。
⑤光照或自由基引发：自由基加成
2. 卤素对炔烃的加成： 与烯烃加成机理类似 得到反式二卤烯烃
与SOCl2和BBr3的卤代：
二、 不饱和羧酸（酯）的卤内酯化反应
——不饱和羧酸的C=C双键上形成三元环卤正离子
②连有供电子基时，则自由基的稳定性增加。 ③对于开链烯烃，烯键α位亚甲基一般比α位甲基 容易卤代。如：
α位亚甲基
α位甲基
④NBS、NCS对烯丙位及苄位卤取代的选择性高。
应用：
CH3 COOH
Br2, PhCl 微微回流
CH 3 Br，hλ
Br 160-180℃
CH2Br
防晒药对氨苯甲酸的中间体
COOH
3. 应用 ①氟取代 ②氯取代 ③溴取代 ④碘取代
第三节 羰基化合物的卤取代反应
一、 醛和酮的α-卤取代反应
1. 酮的α-卤取代反应
亲电取代反应历程 常用卤化剂：卤素分子、N－卤代酰胺、次卤酸酯、 硫酰卤化物等 常用溶剂： 四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等
①酸催化下的α-卤取代反应 反应机理：
主要影响因素：
对于无α-氢的芳醛，用卤素可直接取代醛基C上 的氢。如：
3. 羧酸及其衍生物的α-卤取代反应 羧酸α-氢不如醛、酮α-氢活泼，需在硫、磷等