影响E—钙黏蛋白表达下调因素与上皮—间充质转化关系的研究进展
转录因子Brachyury在肿瘤细胞EMT过程中作用的研究进展
转录因子Brachyury在肿瘤细胞EMT过程中作用的研究进展李开春;应明真;王雅杰【摘要】上皮间充质转化(EMT)指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程.EMT在胚胎发育、慢性炎性反应、组织重建和癌症转移中发挥重要作用.EMT过程被一组转录因子调控,其中包括T-box家族成员Brachyury.Brachyury因子促进EMT及肿瘤细胞的迁徙和播散.Brachyury因子与EMT过程相关的信号通路主要有TGF-β信号通路、FGF/FGFR信号通路和Wnt/β-连环蛋白信号通路等.Brachyury因子是一个很有潜力的T细胞介导肿瘤免疫治疗的候选靶标.本文对转录因子Brachyury在肿瘤细胞EMT过程中的作用进行综述.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2017(015)009【总页数】4页(P994-997)【关键词】转录因子;Brachyury;上皮细胞-间充质细胞转换【作者】李开春;应明真;王雅杰【作者单位】同济大学附属天佑医院肿瘤科,上海 200331;第二军医大学附属长海医院肿瘤科,上海 2004330;第二军医大学附属长海医院肿瘤科,上海 2004330【正文语种】中文【中图分类】R730.231T-box转录因子Brachyury在胚胎发育过程中发挥重要作用。
近年来研究发现，Brachyury也促进肿瘤细胞的上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。
EMT是上皮细胞来源恶性肿瘤发生转移的关键一步，也被认为是肿瘤细胞对常规放化疗抵抗的原因之一。
EMT过程被一组转录因子调控，其中包括T-box家族成员Brachyury。
本文旨在对Brachyury因子的结构和功能、EMT过程、Brachyury因子与EMT之间的关系，以及靶向Brachyury通路的抗肿瘤治疗进展作一综述。
自1927年T基因被首次发现以来，越来越多的具有同源DNA结构域的基因被归入T-box基因家族。
EMT与肿瘤
EMT与肿瘤发表时间：2013-02-19T16:02:19.797Z 来源：《医药前沿》2012年第30期供稿作者：陶菲罗招阳[导读] 上皮介质转化(EMT)是指上皮细胞在形态学上发生的向简质细胞或成纤维细胞表型的转变并获得了迁移的能力，它的发生是多基因、多阶段、多步骤的复杂过程。
陶菲罗招阳（南华大学医学院肿瘤研究所/肿瘤细胞与分子病理学湖南省高校重点实验室湖南衡阳 421001）【摘要】上皮介质转化(EMT)是指上皮细胞在形态学上发生的向简质细胞或成纤维细胞表型的转变并获得了迁移的能力，它的发生是多基因、多阶段、多步骤的复杂过程。
它使在特殊部位产生的上皮细胞从上皮组织分离出来并迁移到其他的位置，是正常发育，伤口愈合以及恶性上皮肿瘤发生的基础。
上皮间质转化出现在各种生理和病理的情况下，它在胚胎的发生与器官发育、肿瘤形成、转移以及纤维化过程中均有表达。
本文综述了近年来EMT与肿瘤的研究进展。
【关键词】上皮间质转换肿瘤肿瘤侵袭转移【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）30-0111-02Epithelial-mesenchymal transition and cancerTAO Fei, LUO Zhaoyang(Cancer Research Institute of Medical College, University of Southern China, University Key Laboratory of cancer cellular and molecular pathology in Hunan province, Hengyang, Hunan 421001)【Abstract】The epithelial-mesenchymal transition (EMT) is a complex process with multi-genes, multi-steps and m-ults-stages, where cells undergo a developmental switch from Epithelial phenotype to mesenchymal phenotype and again more Ability of migration. EMT is a fundamental process governing Morphogenes in multcellular organisma. This process is also reactivated in a variety of diseases including fibrosis and carcinoma. This review involves EMT and cancer research progress in recent year.【Keywords】EMT ;tumor; tumor invasion and metastasis上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）是多细胞生物的胚胎在发生过程中的基础过程，一般在胚胎发育的早期多见，也会存在于多种慢性疾病如肾纤维化的发病及肿瘤的发展过程中，它所描述的上皮细胞不仅经历了短暂结构的改变，同时细胞的表型也发生了改变，在此过程中，上皮细胞间的黏附结构、细胞骨架和极性都已被改变，从而使上皮细胞的变性、迁移和运动能力都增强，其抗凋亡的能力也有所增强[1]。
HIF-1对乳腺癌EMT相关蛋白的调节作用研究进展
HIF-1对乳腺癌EMT相关蛋白的调节作用研究进展赵美荣;师永红【摘要】目的：总结国内外关于缺氧诱导因子-1（HIF-1）、上皮细胞-间质转化（Epithelial—mesenchymaltTansition，EMT）在乳腺癌的浸润、转移中的作用，探讨HIF-1对EMT相关蛋白的调节作用。
方法：应用CNKI、PUBMED全文数据库检索系统，以“HIF-1、EMT、TWIST、CAIX、N—cad、泛素、HIF—l与EMT”等为关键词检索相关文献。
纳入标准：1）HIF-1的节构及功能；HIF-1在肿瘤生长、浸润、转移中的作用；2）EMT的特征及在肿瘤浸润、远处转移中的作用；3）HIF-1对EMT相关蛋白的调节。
符合标准并纳入的分析文献23篇。
结果：HIF-1、CAIX是肿瘤细胞缺氧的标志，在肿瘤的生长、浸润和转移过程中发挥重要作用；EMT亦参与了肿瘤的浸润和转移：HIF-1通过不同的通路对EMT相关蛋白进行调节。
结论：探讨HIF-1对EMT相关蛋白的调节作用，有望为乳腺癌提供新的治疗方案。
【期刊名称】《内蒙古医科大学学报》【年(卷),期】2013(035)003【总页数】6页(P247-252)【关键词】缺氧诱导因子1;上皮细胞-间质转化;TwIsT;碳酸酐酶9【作者】赵美荣;师永红【作者单位】;;【正文语种】中文【中图分类】R736个性化治疗为乳腺癌的治疗提供了新的选择方案,但其发病率和病死率仍呈逐年上升的趋势[1]。
许多研究证明肿瘤内部缺氧以及所诱导的HIF-1活化是促进肿瘤浸润、转移的关键因素。
肿瘤侵袭转移的另一个机制是上皮细胞-间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)。
肿瘤的发生、发展不是一个单一因素的过程,而是一个多因素、多步骤共同作用的结果。
人们对促进肿瘤发生、发展及转移因子的各种研究,并期望从中发现有价值的规律及可能的发生机制,进而为临床提供新的治疗方案及新的治疗靶点提供有力证据。
上皮间充质转化介导慢性阻塞性肺疾病的研究进展
㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2022.01.033上皮间充质转化介导慢性阻塞性肺疾病的研究进展*张庆柳综述,赵伟,管思彬ә审校(同济大学附属东方医院心衰专科,上海200120)[摘要]慢性阻塞性肺疾病(C O P D)是一种以持续性气流受限为特征的常见呼吸系统疾病,气道重塑是C O P D气流受限的重要病理生理学基础,近年来,有研究表明,上皮间充质转化(E MT)与C O P D气道重塑的发生㊁发展密切相关,抑制E MT可能成为治疗C O P D的新方向㊂[关键词]上皮间充质转化;慢性阻塞性肺疾病;气道重塑[中图法分类号] R563.9[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2022)01-0154-04 R e s e a r c h a d v a n c e s i n e p i t h e l i a l m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n m e d i a t i n gc h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e*Z HA N G Q i n g l i u,Z HA O W e i,G U A N S i b i nә(D e p a r t m e n t o f H e a r t F a i l u r e,A f f i l i a t e d E a s t H o s p i t a l,S c h o o l o f M e d i c i n e,T o n g j i U n i v e r s i t y,S h a n g h a i200120,C h i n a)[A b s t r a c t] C h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e(C O P D)i s a c o mm o n r e s p i r a t o r y d i s e a s e c h a r a c t e r-i z e d b y p e r s i s t e n t a i r f l o w l i m i t a t i o n.A i r w a y r e m o d e l i n g i s t h e i m p o r t a n t p a t h o p h y s i o l o g i c a l b a s i s o f a i r f l o w l i m i t a t i o n i n C O P D.R e c e n t s t u d i e s s u g g e s t t h a t e p i t h e l i a l m e n s e n c h y m a l t r a n s i t i o n(E MT)i s c l o s e l y c o r r e l a-t e d w i t h t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f a i r w a y r e m o d e l i n g o f C O P D.I n h i b i t i n g E MT m a y b e a n e w d i r e c-t i o n i n t h e t r e a t m e n t o f C O P D.[K e y w o r d s]e p i t h e l i a l m e n s e n c h y m a l t r a n s i t i o n;c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e;a i r w a y r e m o d e l i n g慢性阻塞性肺疾病(c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o-n a r y d i s e a s e,C O P D)是一种以持续性气流受限为特征的常见慢性气道炎症性疾病,具有很高的致死㊁致残率,已成为严重的全球性公共卫生问题[1]㊂流行病学调查显示,2017年我国C O P D现患人群约1亿, C O P D已成为我国第四大致死疾病,给患者家庭和社会均带来了沉重的经济负担[2]㊂气道重塑是C O P D的重要病理生理改变,主要发生在直径小于2mm的小气道内,表现为气道和肺对有害颗粒和气体炎性反应增加,异常修复与损伤持续进行,上皮杯状细胞增生,基底膜增厚,胶原㊁纤维连接蛋白等细胞外基质(e x t r a c e l l u l a r m a t r i x,E C M)沉积增加,最终导致小气道纤维化㊁气道狭窄㊁阻力增加㊂虽然目前的药物治疗㊁肺康复治疗及外科肺减容手术等临床治疗手段在一定程度上可改善患者症状,但难以逆转气道重塑的进展㊂近年来,有研究表明,上皮间充质转化(e p i t h e l i a l m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n, E MT)在C O P D气道重塑的发生㊁发展中扮演重要角色[3];深入研究E MT在C O P D气道重塑中的特征和机制,寻找潜在干预靶点已成为研究热点㊂1 E MT概念E MT是指上皮细胞在生理和(或)病理条件下经历多种生物化学改变最终获得间质细胞特性的过程,表现为细胞紧密连接和黏附性下降或消失,细胞极性丢失,迁移和运动能力增强,获得穿透基底膜的潜能,侵袭进入固有层[4]㊂在E MT过程中,上皮细胞标志物 E-钙黏蛋白(E-c a d h e r i n,E-c a d)㊁紧密连接蛋白1(z o n u l a o c c l u d e n s,Z O-1)等表达降低,同时间质标志物表达增加,包括α-平滑肌肌动蛋白(α-s m o o t h m u s c l e a c t i n,α-S MA)㊁波形蛋白㊁N-钙黏蛋白(N-c a d h e r i n,N-c a d)㊁纤维连接蛋白(f b r o n e c t i n,F N)等[5]㊂根据发生的背景及生物学行为和标志物的不同, E MT可分为3型,Ⅰ型E MT主要与胚胎发育和器官形成相关;Ⅱ型E MT主要参与创伤愈合㊁组织再生和器官纤维化过程;Ⅲ型E MT与异常增强的血管发生有关,参与上皮细胞来源的恶性肿瘤侵袭和转移㊂这3种类型E MT的转归是相同的,即上皮细胞发生极化,获得间质细胞的特性㊂但与Ⅰ㊁Ⅲ型E MT明显不同的是,Ⅱ型E MT的始动因素主要是炎症和损伤[6]㊂451重庆医学2022年1月第51卷第1期*基金项目:国家自然科学基金项目(81903420)㊂作者简介:张庆柳(1989 ),主治医师,硕士,主要从事慢性非传染性疾病的诊治研究㊂ә通信作者,E-m a i l:w e n j i l l57@163.c o m㊂在持续性炎症和损伤作用下上皮细胞失去E-c a d等标志物,脱离黏膜层,进入受损基底膜并迁移至间质组织,获得间质细胞表型,分泌大量E C M,导致纤维化的发生㊂2 E MT参与C O P D的气道重塑香烟烟雾等有害气体/颗粒引发气道氧化应激和持续性炎症,诱导气道上皮组织屏障功能下降并发生E MT[7],向成纤维细胞/肌成纤维细胞分化㊂转分化的上皮细胞间黏附力下降,细胞骨架蛋白构成改变㊁迁移能力增加,进一步激活相关信号通路,引发E C M 过度沉积,上皮周围纤维化,加剧C O P D小气道内实质结构的破坏和气流受限,最终导致气道重塑进行性发展[8]㊂M I L A R A等[9]通过分离了C O P D患者小气道原代细胞,并与对照组比较,结果显示,上皮细胞标志物 E-c a d㊁Z O-1㊁细胞角蛋白5表达均明显降低,而间质标志物 α-S MA㊁波形蛋白㊁C o l l a g e nⅠ表达均明显增高㊂有研究也发现,C O P D大鼠气道纤维化程度明显增高,E-c a d表达降低,α-S MA表达增加[10]㊂进一步体外研究证实,在香烟烟雾刺激下,鹅卵石状排列的支气管上皮细胞分化为梭样的间质细胞形态,同样检测到E-c a d表达降低,而间质标志物 α-S MA表达增高㊂通过对小气道上皮细胞紧密连接的基因芯片的研究发现,在肺功能正常的吸烟者和C O P D患者气道内均存在E-c a d向N-c a d转化,而这种钙黏蛋白的转换不仅早于临床症状的出现,也是发生E MT的重要标志[11]㊂此外,在C O P D患者肺内也观察到内皮细胞-间充质细胞转化,提示气道纤维化可能存在多重间质细胞来源[12]㊂总之,在吸烟者特别是吸烟的C O P D患者气道内存在明显E MT的激活,E MT是C O P D小气道增厚和纤维化的重要因素㊂肺功能正常的吸烟者气道内E MT的出现,提示E MT可能是香烟烟雾诱导的气道早期病理改变[13]㊂3 E MT在C O P D气道中的作用机制气道上皮细胞受生长因子㊁炎性细胞因子㊁缺氧等不同信号分子刺激后相关信号通路被激活,激活下游各级转录因子参与E MT过程,影响其增殖㊁迁移及分泌等生物学行为㊂3.1转化生长因子-β(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r-β, T G F-β)信号通路T G F-β是一种多功能多肽类细胞因子,在器官发育㊁组织修复㊁炎症㊁细胞增殖及分化等方面均发挥着重要作用㊂T G F-β尤其是T G F-β1被认为是促使多种上皮组织发生E MT的 开关因子 ㊂多项研究发现,C O P D患者血清㊁支气管肺泡灌洗液及肺组织中T G F-β1表达均明显增高[14-16]㊂T G F-β1首先与T G F-β受体2(T G F-βr e c e p t o r2,T G F-βR2)结合并发生构象变化,并被T G F-βR1识别结合形成三聚体,三聚体中T G F-βR1被T G F-βR2磷酸化,进一步活化细胞内下游信号传导分子 S m a d2,磷酸化的S m a d2 (p S m a d2)与S m a d3形成同源寡聚体,再与S m a d4结合形成异源寡聚体转入核内,与不同的D N A结合蛋白协同激活下游转录因子,如锌指E盒结合蛋白(z i n c f i n g e r E-b o x b i n d i n g h o m e o b o x,Z E B)1㊁Z E B2㊁S n a i l㊁S l u g等,进而抑制E-c a d㊁Z O-1等紧密连接蛋白表达,上调α-S MA等靶基因表达,促进E MT的发生[17]㊂体外T G F-β1刺激肺上皮细胞48h后,原本呈鹅卵石排列的细胞呈现间质细胞形态,细胞间隙增加,E-c a d 表达明显下降,N-c a d㊁α-S MA表达均增加,且与T G F-βR2㊁T G F-βR1㊁p S m a d2㊁p S m a d3上调呈正相关[18]㊂体外研究证实,应用T G F-βR1抑制剂 S B431542或利用小干扰R N A沉默S m a d2可拮抗气道上皮细胞E MT过程,增加E-c a d表达,降低α-S MA㊁N-c a d㊁波形蛋白㊁基质金属蛋白酶-2(m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e-2,MM P-2)表达[19-20]㊂表明抑制T G F-β/S m a d通路有助于减轻E MT,改善C O P D气道重塑的发展㊂除S m a d信号通路外,T G F-β1还通过激活丝裂原活化蛋白激酶通路,如细胞外调节蛋白激酶(e x t r a c e l l u l a r s i g n a l-r e g u l a t e d k i n a s e,E R K)㊁p38㊁c-j u n氨基末端激酶(c-j u n N-t e r m i n a l k i n a s e, J N K)家族等促进E MT的发生[21]㊂Y A N G等[22]研究发现,T G F-β1体外刺激肺上皮细胞后E R K㊁p38磷酸化水平均明显增高,分别抑制E R K㊁p38后可调节下游E-c a d,使其表达增加,并降低α-S MA㊁波形蛋白㊁纤维连接蛋白表达,抑制细胞迁移,减轻E MT㊂3.2 W n t/β-联蛋白(β-c a t e n i n)通路W n t是一种分泌性糖蛋白,与其膜受体 卷曲蛋白受体结合后作用于细胞内D i s h e v e l l e d蛋白,抑制糖原合成酶激酶-3活性和细胞质中β-c a t e n i n的降解,使β-c a t e n i n在胞质内蓄积增加,进入细胞核内,与转录因子淋巴样增强子形成复合物,激活下游目的基因 c-m y c㊁细胞周期蛋白D1等表达诱发E MT[23-24]㊂体外用尼古丁刺激人支气管上皮细胞24h后检测到W n t3a表达明显增高,且呈尼古丁剂量依赖改变,进而促使β-c a t e n i n核转位增加,激活下游基因,增加α-S MA㊁波形蛋白㊁MM P-9㊁Ⅰ型胶原蛋白表达,降低E-c a d水平,进一步靶向阻断W n t/β-c a t e n i n通路可,逆转尼古丁诱导的E MT[25]㊂3.3磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素蛋白(p h o s p h o i n o s i t i d e3-k i n a s e/p r o t e i n k i n a s e B/ m a mm a l i a n t a r g e t o f r a p a m y c i n,P I3K/A k t/m T O R)通路P I3K具有异二聚体结构,活化的P I3K二聚体构象变化,磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(p h o s p h a t i-d y l i n o s i t o l-4,5-b i s p h o s p h a t e,P I P2)转化为磷脂酰肌醇4,5-三磷酸(p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l3,4,5-t r i p h o s-p h a t e,P I P3),P I P3与细胞内信号蛋白 A k t㊁3-磷551重庆医学2022年1月第51卷第1期酸肌醇依赖性蛋白激酶1(3-p h o s p h o i n o s i t i d e-d e-p e n d e n t p r o t e i n k i n a s e-1,P D K1)结合,促使P D K1磷酸化A k t蛋白的S e r308,活化的A k t进一步激活下游靶点 m T O R,调控下游靶基因表达,在细胞增殖㊁分化㊁凋亡㊁极性转化中发挥重要作用㊂有研究表明,P I3K/A k t/m T O R通路不仅促进炎症细胞的激活,也参与了对C O P D气道重塑的调节[26-27]㊂C H E N 等[28]用脂多糖体外诱导支气管上皮细胞发生E MT,结果显示,p-A k t㊁p-m T O R蛋白表达明显上调,继续以P I3K/A k t通路抑制剂 L y294002干预可上调E-c a d水平并降低波形蛋白㊁α-S MA㊁MM P-2㊁MM P-9㊁纤维连接蛋白表达,抑制E MT的发生㊂3.4多种微小R N A(m i c r o R N A,m i R N A)参与了E MT的调节m i R N A是一类由19~24个核苷酸组成的非编码小分子R N A,通过与靶基因m R N A的3'非翻译区结合形成沉默复合体,抑制其翻译或促进其降解,从而达到调控相关蛋白表达的作用㊂近年来,大量研究表明,m i R N A参与了气道E MT的反馈调节,如m i R-29b在C O P D患者体内表达下调,影响细胞周期;体外研究表明,m i R-29b可通过作用于一些多功能转录因子调节肺上皮细胞增殖㊁迁移,并抑制其间质标志物表达[29-30]㊂m i R-200b-3p通过下调锌指蛋白532㊁Z E B2表达,抑制T G F-β1诱导的支气管上皮细胞E MT的发生[31]㊂有研究发现,C O P D小鼠肺组织m i R-515-5p表达明显降低;进一步体外试验证实,外源性增加m i R-515-5p可降低香烟烟雾提取物诱导的支气管上皮细胞间质标志物的表达,并上调E-c a d水平,这一过程与m i R-515-5p直接负反馈调节转录因子叉头框蛋白C1/S n a i l有关[32]㊂m i R N A种类多,作用机制纷繁复杂,一种m i R N A可通过多重机制调控机体功能,一种病理过程也可能受到多种m i R N A的协同调控,C O P D是多基因介导的疾病,未来需要更大样本的临床随机对照试验和更深入的基础研究验证㊂4小结与展望香烟烟雾无疑是导致吸烟者肺内E MT的重要 驱动力 ,但戒烟本身并不能逆转气道中已出现的E MT,即使失去了最初的诱导刺激,E MT依然可通过一种自我延续的方式继续进展[33-35]㊂E MT的终止受哪些因素控制㊁何种因子启动了非吸烟C O P D人群的E MT过程㊁C O P D中E MT的具体调控机制等仍有许多未解之谜,多个信号通路的交叉协同促进了E MT 的发生和进展㊂对于C O P D而言,关键在于早期预防,E MT为C O P D的治疗开辟了新的领域,更深入㊁更系统的探究E MT在C O P D气道重塑中的具体作用机制,寻找关键靶点,对C O P D的精准预防与治疗具有十分重要的意义㊂参考文献[1]WA N G C,X U J,Y A N G L,e t a l.P r e v a l e n c e a n d r i s k f a c t o r s o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e i n C h i n a(t h e C h i n a P u l m o n a r y H e a l t h[C P H]s t u d y):a n a t i o n a l c r o s s-s e c t i o n a l s t u d y[J].L a n c e t,2018,391(10131):1706-1717. [2]Z HO U M,WA N G H,Z E N G X,e t a l.M o r t a l i-t y,m o r b i d i t y,a n d r i s k f a c t o r s i n C h i n a a n d i t s p r o v i n c e s,1990-2017:a s y s t e m a t i c a n a l y s i s f o r t h e G l o b a l B u r d e n o f D i s e a s e S t u d y2017[J]. L a n c e t,2019,394(10204):1145-1158.[3]M A HM O O D M Q,S O H A L S S,S H U K L A S D,e ta l.E p i t h e l i a l m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n i n s m o k-e r s:l a r g e v e r s u s s m a l l a i r w a y s a n d r e l a t i o n t o a i r f l o w ob s t r uc t i o n[J].I n t J C h r o n O b s t r u c t P u l m o n D i s,2015,10:1515-1524.[4]D O N G R E A,W E I N B E R G R A.N e w i n s i g h t s i n t o t h e m e c h a n i s m s o f e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n-s i t i o n a n d i m p l i c a t i o n s f o r c a n c e r[J].N a t R e vM o l C e l l B i o l,2019,20(2):69-84.[5]B A H R A M I A,M A J E E D M,S A H E B K A R A.C u r-c u m i n:a p o t e n t a g e n t t o r e v e r s e e p i t h e l i a l-t o-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n[J].C e l l O n c o l(D o r-d r),2019,42(4):405-421.[6]S T O N E R C,P A S T A R I,O J E H N,e t a l.E p i-t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n i n t i s s u e r e p a i r a n d f i b r o s i s[J].C e l l T i s s u e R e s,2016,365(3): 495-506.[7]A G HA P O U R M,R A E E P,MO G H A D D AM S J,e t a l.A i r w a y e p i t h e l i a l b a r r i e r d y s f u n c t i o n i n c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e:r o l e o f c i g a r e t t e s m o k e e x p o s u r e[J].A m J R e s p i r C e l lM o l B i o l,2018,58(2):157-169.[8]HO G G J C,P A RÉP D,H A C K E T T T L.T h ec o n t r i b u t i o n o f s m a l l a i r w a y o b s t r u c t i o n t o t h e p a t h o g e n e s i s o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e[J].P h y s i o l R e v,2017,97(2):529-552.[9]M I L A R A J,P E I RÓT,S E R R A N O A,e t a l.E p-i t h e l i a l t o m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n i s i n c r e a s e d i n p a t i e n t s w i t h C O P D a n d i n d u c e d b y c i g a r e t t e s m o k e[J].T h o r a x,2013,68(5):410-420.[10]G U A N S,X U W,H A N F,e t a l.G i n s e n o s i d e R g1a t t e n u a t e s c i g a r e t t e s m o k e-i n d u c e d p u l m o n a r ye p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n v i a i n h i b i t i o no f t h e T G F-β1/S m a d p a t h w a y[J].B i o m e d R e s I n t,2017,2017:7171404.651重庆医学2022年1月第51卷第1期[11]S H A Y K H I E V R,O T A K I F,B O N S U P,e t a l.C i g a r e t t e s m o k i n g r e p r o g r a m s a p i c a l j u n c t i o n a l c o m p l e x m o l e c u l a r a r c h i t e c t u r e i n t h e h u m a n a i r w a y e p i t h e l i u m i n v i v o[J].C e l l M o l L i f e S c i, 2011,68(5):877-892.[12]S O H A L S S.E n d o t h e l i a l t o m e s e n c h y m a l t r a n-s i t i o n(E n d MT):a n a c t i v e p r o c e s s i n C h r o n i cO b s t r u c t i v e P u l m o n a r y D i s e a s e(C O P D)?[J].R e s p i r R e s,2016,17(1):20.[13]Z H U J Y,Z H O U F,Y U L,e t a l.E p i t h e l i a l-m e s-e n c h y m a l t r a n s i t i o n of s m a l l a i r w a y e p i t h e l i u m i n p a t i e n t s r e c e i v i ng l u n g t u m o r s u r g e r y w i t hn o r m a l l u n g f u n c t i o n a n d c h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e[J].N a t l M e d J C l i n,2019, 99(34):2681-2686.[14]MA HMO O D M Q,R E I D D,WA R D C,e t a l.T r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r(T G F)b e t a1a n dS m a d s i g n a l l i n g p a t h w a y s:a l i k e l y k e y t oE MT-a s s o c i a t e d C O P D p a t h o g e n e s i s[J].R e s p i-r o l o g y,2017,22(1):133-140.[15]Z H A N G J C,C H E N G,C H E N L,e t a l.T G F-β/B AM B I p a t h w a y d y s f u n c t i o n c o n t r i b u t e s t o p e-r i p h e r a l T h17/T r e g i m b a l a n c e i n c h r o n i c o b-s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e[J].S c i R e p,2016, 6:31911.[16]GÓR K A K,S O J A J,J A K I EŁA B,e t a l.R e l a-t i o n s h i p b e t w e e n t h e t h i c k n e s s o f b r o n c h i a lw a l l l a y e r s,e m p h y s e m a s c o r e,a n d m a r k e r s o fr e m o d e l i n g i n b r o n c h o a l v e o l a r l a v a g e f l u i d i np a t i e n t s w i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e[J].P o l A r c h M e d W e w n,2016,126(6):402-410.[17]A V I L A-C A R R A S C O L,MA J A N O P,SÁN C HE Z-T OMÉR O J A,e t a l.N a t u r a l p l a n t s c o m-p o u n d s a s m o d u l a t o r s o f e p i t h e l i a l-t o-m e s e n-c h y m a l t r a n s i t i o n[J].F r o n t P h a r m a c o l,2019,10:715.[18]B A E K A R,L E E J M,S E O H J,e t a l.A p o l i-p o p r o t e i n A1i n h i b i t s T G F-b e t a1-i n d u c e d e p i-t h e l i a l-t o-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n o f a l v e o l a re p i t h e l i a l c e l l s[J].T u b e r c R e s p i r D i s(S e o u l),2016,79(3):143-152.[19]CÀM A R A J,J A R A I G.E p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n i n p r i m a r y h u m a n b r o n c h i a l e p i t h e-l i a l c e l l s i s S m a d-d e p e n d e n t a n d e n h a n c e d b yf i b r o n e c t i n a n d T N F-a l p h a[J].F i b r og e n e s i sT i s s u e R e p a i r,2010,3(1):2.[20]K A S A I H,A L L E N J T,MA S O N R M,e t a l.T G F-b e t a1i n d u c e s h u m a n a l v e o l a r e p i t h e l i a l t om e s e n c h y m a l c e l l t r a n s i t i o n(E MT)[J].R e s p i rR e s,2005,6(1):56.[21]A S C H N E R Y,D OWN E Y G P.T r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r-β:m a s t e r r e g u l a t o r o f t h e r e s p i r-a t o r y s y s t e m i n h e a l t h a n d d i s e a s e[J].A m JR e s p i r C e l l M o l B i o l,2016,54(5):647-655.[22]Y A N G H W,L E E S A,S H I N J M,e t a l.G l u-c o c o r t i c o id s a me l i o r a t e T G F-b e t a1-m e d i a t e d e p i t h e l i a l-t o-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n of a i r w a y e p i t h e l i u m t h r o ugh MA P K a n d S n ai l/S l u g s i g-n a l i n g p a t h w a y s[J].S c i R e p,2017,7(1):3486.[23]G O N Z A L E Z D M,M E D I C I D.S i g n a l i n g m e c h-a n i s m s o f t h e e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n[J].S c i S i g n a l,2014,7(344):r e8. [24]G A S I O R K,H A U C K M,W I L S O N A,e t a l.A t h e o r e t i c a l m o d e l o f t h e w n t s i g n a l i n g p a t h w a y i n t h e e p i t h e l i a l m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n[J].T h e o r B i o l M e d M o d e l,2017,14(1):19.[25]Z O U W,Z O U Y,Z H A O Z,e t a l.N i c o t i n e-i n-d u ce d e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n v i aW n t/b e t a-c a t e n i n s i g n a l i n g i n h u m a n a i r w a ye p i t h e l i a l c e l l s[J].A m J P h y s i o l L u n g C e l l M o lP h y s i o l,2013,304(4):199-209.[26]S U N X,C H E N L,H E Z.P I3K/A k t-N r f2a n da n t i-i n f l a mm a t i o n e f f e c t o f m a c r o l i d e s i n c h r o-n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e[J].C u r rD r u g M e t a b,2019,20(4):301-304.[27]W A N G Z,L I R,Z H O N G R.E x t r a c e l l u l a r m a t r i xp r o m o t e s p r o l i f e r a t i o n,m i g r a t i o n a n d a d h e s i o n o fa i r w a y s m o o t h m u s c l e c e l l s i n a r a t m o d e l o f c h r o-n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e v i a u p r e g u l a t i o no f t h e P I3K/A K T s i g n a l i n g p a t h w a y[J].M o l M e dR e p,2018,18(3):3143-3152.[28]C H E N D,Q I U Y B,G A O Z Q,e t a l.S o d i u mp r o p i o n a t e a t t e n u a t e s t h e l i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n v i at h e P I3K/A k t/m T O R s i g n a l i n g p a t h w a y[J].JA g r i c F o o d C h e m,2020,68(24):6554-6563.[29]S O E D A S,O H Y A S H I K I J H,O H T S U K I K,e ta l.C l i n i c a l r e l e v a n c e o f p l a s m a m i R-106b l e v e l s i np a t i e n t s w i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s-e a s e[J].I n t J M o l M e d,2013,31(3):533-539.[30]C H I Y,D I Q,H A N G,e t a l.M i r-29b m e d i a t e s t h e r e g u l a t i o n o f N r f2o n a i r w a y e p i t h e l i a l r e-m o d e l i n g a n d T h1/T h2d i f f e r e n t i a t i o n i nC O PD r a t s[J].S a u d i J B i o l S c i,2019,26(8): 1915-1921.(下转第161页)751重庆医学2022年1月第51卷第1期验,2020,22(3):269-272.[13]B R UH N S P,I A N N A S C O L I B,E N G L A N D P,e t a l.S p e c if i c i t y a n d a f f i n i t y o f h u m a n F c r e-c e p t o r s a nd t he i r p o l y m o r p h i c v a r i a n t sf o r h u-m a n I g G s u b c l a s s e s[J].B l o o d,2009,113(16): 3716-3725.[14]D A S S,S H A S T R Y S,C H A K R A V A R T H Y PK,e t a l.C l i n i c a l i m p l i c a t i o n o f i mm u n o h a e m a-t o l o g i c a l t e s t s i n A B O h a e m o l y t i c d i s e a s e o fn e w b o r n:r e v i s i t i n g a n o l d d i s e a s e[J].T r a n s f u sM e d,2021,31(1):30-35.[15]吴远军,隗伏冰,杨勇.胎儿及新生儿免疫溶血性疾病研究进展[J].中华围产医学杂志,2020, 23(1):44-51.[16]R O O P E N I A N D C,A K I L E S H S.F c R n:t h e n e o-n a t a l F c r e c e p t o r c o m e s o f a g e[J].n a t u r e r e-v i e w s i mm u n o l o g y,2007,7(9):715-725.[17]S A C H S U J,S O C H E R I,B R A E U N L I C H C G,e t a l.A v a r i a b l e n u m b e r of t a n d e m r e p e a t s p o l-y m o r p h i s m i n f l u e n c e s t h e t r a n s c r i p t i o n a l a c t i v-i t y o f t h e n e o n a t a l F c r e c e p t o r a l p h a-c h a i n p r o-m o t e r[J].I mm u n o l o g y,2006,119(1):83-89.[18]F R E I B E R G E R T,R A V C U K O VÄB,G R O D EC KÁL,e t a l.N o a s s o c i a t i o n o f F C R N p r o m o t-e r V N T R p o l y m o r p h i s m w i t h t h e r a t e of m a-t e r n a l-f e t a l I g G t r a n s f e r[J].J R e p r o d I mm u-n o l,2010,85(2):193-197.[19]B R UH N S P,JÖN S S O N F.M o u s e a n d h u m a nF c R e f f e c t o r f u n c t i o n s[J].I mm u n o l R e v,2015,268(1):25-51.[20]B O U R N A Z O S S.I g G F c R e c e p t o r s:E v o l u t i o n a r yC o n s i d e r a t i o n s[J].C u r r T o p M i c r o b i o l I mm u-n o l,2019,423(1):1-11.[21]T O N G T N,B R A B C H D R.B r a n c h.U s e o f aM o n o c y t e M o n o l a y e r A s s a y t o E v a l u a t e F cγR e c e p t o r-m e d i a t e d P h a g o c y t o s i s[J].J V i s E x p, 2017(119):55039.[22]中国输血协会免疫血液学专业委员会.胎儿新生儿溶血病实验室检测专家共识[J].临床输血与检验,2021,23(1):20-28.[23]邵媛媛,邵宗鸿.I g G亚型与部分血液系统疾病的相关性[J].中国实验血液学杂志,2015,23(1):274-277.[24]T A Y L O R R P,L I N D O R F E R M A.M e c h a n i s m so f C o m p l e m e n t-M e d i a t e d D a m a g e i n H e m a t o-l o g i c a l D i s o r d e r s[J].S e m i n H e m a t o l,2018,55(3):118-123.[25]P A D MO R E R.P o s s i b l e m e c h a n i s m s f o r i n t r a-v e n o u s i mm u n o g l o b u l i n-a s s o c i a t e d h e m o l y s i s:c l u e s o b t a i n ed f r o m re v i e w of c l i n i c a l c a s e r e-p o r t s[J].T r a n s f u s i o n,2015,55(S u p p l2):59-64.[26]B Y R N E K M,M E R C A D O C M C,N N A B U E TN,e t a l.I n h i b i t i o n o f b l o o d g r o u p a n t i b o d i e s b ys o l u b l e s u b s t a n c e s[J].I mm u n o h e m a t o l o g y, 2019,35(1):19-22.(收稿日期:2021-04-22修回日期:2021-08-27)(上接第157页)[31]L A D A K S S,R O E B U C K E,P OW E L L J,e t a l.T h e R o l e o f m i R-200b-3p i n M o d u l a t i n g T G F-β1-i n d u c e d I n j u r y i n H u m a n B r o n c h i a l E p i t h e l i-a l C e l l s[J].T r a n s p l a n t a t i o n,2019,103(11): 2275-2286.[32]MA H,L U L,X I A H,e t a l.C i r c0061052r e g u-l a t i o n o f F o x C1/S n a i l p a t h w a y v i a m i R-515-5p i s i n v o l v e d i n t h e e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n-s i t i o n o f e p i t h e l i a l c e l l s d u r i n g c i g a r e t t e s m o k e-i n d u c e d a i r w a y r e m o d e l i n g[J].S c i T o t a l E n v i-r o n,2020,746:141181.[33]S O H A L S S,R E I D D,S O L T A N I A,e t a l.R e-t i c u l a r b a s e m e n t m e m b r a n e f r a g m e n t a t i o n a n dp o t e n t i a l e p i t h e l i a l m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n i se x a g g e r a t e d i n t h e a i r w a y s of s m o k e r s w i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e[J].R e-s p i r o l o g y,2010,15(6):930-938.[34]G O H Y S T,HU P I N C,F R E G I M I L I C K A C,e ta l.I m p r i n t i n g o f t h e C O P D a i r w a y e p i t h e l i u m f o r d e d i f f e r e n t i a t i o n a n d m e s e n c h y m a l t r a n s i-t i o n[J].E u r R e s p i r J,2015,45(5):1258-1272.[35]N I S H I O K A M,V E N K A T E S A N N,D E S S A L-L E K,e t a l.F i b r o b l a s t-e p i t h e l i a l c e l l i n t e r a c-t i o n s d r i v e e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o nd i f fe r e n t l y i n c e l l sf r o m n o r m a l a n d C O P D p a-t i e n t s[J].R e s p i r R e s,2015,16(1):72.(收稿日期:2021-04-26修回日期:2021-09-16)161重庆医学2022年1月第51卷第1期。
影响E—钙黏蛋白表达下调因素与上皮—间充质转化关系的研究进展
影响E—钙黏蛋白表达下调因素与上皮—间充质转化关系的研究进展钙黏蛋白（E-cadherin，E-Cad）是参与形成和维持正常细胞与细胞之间互相黏附、相互连接的一类跨膜糖蛋白，上皮细胞之间的紧密相连主要依赖E-Cad。
近年研究发现，E-Cad的表达下调与恶性肿瘤的侵袭性及转移性有较大关系，其中最主要的原因是E-Cad可诱导上皮细胞发生上皮-间充质转化（EMT）。
本文就E-钙黏蛋白在恶性肿瘤细胞中的表达的影响因素与上皮-间充质转化的关系研究作一综述。
标签：恶性肿瘤；E-钙黏蛋白；上皮-间充质转化近年来，国内外众多学者研究发现，上皮间充质转化（EMT）在恶性肿瘤的发生发展过程中起到不可或缺的作用。
EMT赋予了正常组织细胞迁移和侵袭的特性，从而获得类似于干细胞的潜质，使细胞正常的程序性衰老、凋亡减少，甚至导致免疫抑制。
在EMT发生过程中，E-钙黏蛋白（E-Cad）的缺失被认为是最主要、最基础的因素，而直接或间接地导致E-钙黏蛋白缺失的原因有很多。
本文就分析影响E-黏蛋白在恶性肿瘤细胞中的表达的各个因素与上皮-间充质转化的关系研究进展作一综述。
1 E-钙黏蛋白E-钙黏蛋白（E-cadherin，E-Cad）编码基因定位于16号染色体择q22.1附近，是介导上皮细胞间粘连的一种细胞粘附分子，对Ca2+有高度敏感性[1]。
其编码的蛋白质位于大多数上皮细胞的细胞膜上，属于抑癌蛋白。
在生理条件下，E-Cad通过增加细胞间的黏附力，并抑制细胞的增殖活动来维持人体各个器官组织结构的生理形态，从而发挥其抑制癌症的功能。
目前研究认为，E-Cad基因在肿瘤组织中出现表达异常时，肿瘤细胞有很大概率的可能性从原发灶上脱落下来，即发生了肿瘤的转移行为。
E-Cad基因在各种因素的影响下表达下调，与肿瘤的分化程度、是否有远处转移和局部的侵袭性、区域淋巴结的转移以及肿瘤的预后和患者的远期生存率有十分密切的关系。
E-Cad基因的表达下调是由多种因素影响而导致的，这些因素包括Snail、Slug、TGF-β、Twist等转录、调控因子，还包括PI3K/AKT、Wnt、Smad、EGFR、Notch 等多条信号转导通路。
肿瘤发展过程中间充质-上皮转化的研究进展论文
ａｕｔｈ０７：Ｍ“Ｙｕｎ，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｎｎｉｕ２０００＠１２６．ｃｏｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ａｎｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔａｔｅｓ［ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｏ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ （ＭＥＴ）ａｎｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｔｏ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ（ＥＭＴ）］，ｗｈｉｃｈ ａｌｔｅｒ ｔｈｅ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｄｕｒｉｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｈａｖｅ
主堡篡墅处型盘查垫！！生！旦筮！！鲞笠！翅鱼ｉ！』垦苎巳！！氇：垒！趔坠！！！！：ｙ！！：！！：盟！：！
・２０６７・
・综述・
肿瘤发展过程中间充质一上皮转化的研究进展
冯小龙刘君君牛昀
作者单位：３０００６０天津医科大学肿瘤医院乳腺病理研究室国家肿瘤临床医学研究中心乳腺癌
防治教育部重点实验室天津市肿瘤防治重点实验室 通信作者：牛昀，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｎｎｉｕ２０００＠１２６．ｃｏｎ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００１—９０３０．２０１６．０８．０６２
【摘要】
间充质．上皮转化（ＭＥＴ）与其相反过程上皮．间充质转化（ＥＭＴ）共同参与细胞可塑性的调节，使
其保持相对平衡，并且在胚胎发生和肿瘤进展等方面起至关重要的作用。肿瘤发展过程中的ＭＥＴ与肿瘤转移
灶的形成密不可分，这其中涉及众多与ＭＥＴ相关的分子蛋白、细胞间的相互作用、肿瘤干细胞以及肿瘤微环境 等方面的内容。我们从与ＭＥＴ相关的细胞表型、分子蛋白、肿瘤干细胞以及肿瘤微环境等方面进行深入探讨， 综合ＭＥＴ在肿瘤发生过程中的最新研究进展，将对寻求关键靶点来抑制肿瘤细胞的运动与转移能力和实施有 效的治疗方案起到重要的理论指导意义。 【关键词】 间充质－上皮转化； 上皮一间充质转化； 肿瘤； 肿瘤微环境
TGF—β调控癌细胞EMT机制的研究进展
TGF—β调控癌细胞EMT机制的研究进展在正常机体内或者癌症早期，TGF-β通过抑制细胞生长和促进细胞凋亡而抑制肿瘤的形成与生长。
但是，如果患者处于癌症晚期，TGF-β则会导致人体内的非肿瘤细胞变质，与肿瘤细胞联合成整体，使肿瘤血管增长的速度越来越快，促进肿瘤细胞的生长。
癌症晚期的TGF-β对肿瘤细胞的侵袭起到了扩散作用，从而使肿瘤细胞对人体的侵袭能力增强，这就导致了肿瘤细胞在人体内的快速增长。
EMT是已知的人体内恶性肿瘤细胞得以快速增长以及在人体内扩散的机制，通过对TGF-β调控EMT的相关因素进行分析，能够使人们获得在恶性肿瘤发生的早期就能够及时地诊断的办法，从而使得恶性肿瘤可以在早期就得到及时的诊断和治疗，降低人们患恶性肿瘤的死亡率。
标签：TGF-β，上皮间质转化，信号通路，癌转化生长因子-β （Transforming growth factor beta，TGF-β）属于转化生长因子-β蛋白超家族，结构相对比较复杂，功能多样。
人体内产生病变的细胞中都会有TGF-β的存在，TGF-β能够控制细胞的生长结构，提高细胞的生长率，还能对人体的内环境起到一定的调节作用，使人体内各类元素达到动态的平衡，提高人体的免疫力，使人体的免疫器官功能增强[1]。
TGF-β相关的细胞，都与癌症具有一定的联系。
在致癌方面，TGF-β具有双重作用，在癌症初期，它通过抑制细胞生长，促进细胞凋亡，阻止肿瘤生长；在癌症晚期，TGF-β通常过度表达，通过诱导肿瘤细胞上皮间质转化，增强癌细胞的侵袭力及转移能力促进肿瘤生长[2]。
上皮细胞间充质转化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）是一种上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，以细胞连接的缺失以及细胞极性的改变为特点[3]。
EMT是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。
通过EMT，上皮细胞失去了细胞极性，失去与基底膜的连接等上皮表型，获得了较高的迁移与侵袭力、抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型。
上皮间质转化相关的生物标志在胃癌中的研究进展_庄铭锴
Abstract
摘要 转移是胃癌的主要死因 . 研究胃癌的转移机 制, 能为未来发展治疗胃癌的新手段提供必要 的理论基础. 上皮间质转化是上皮细胞转化成 间充质样细胞并伴随明显基因和表型改变的 一种多阶段过程, 这种转化亦可在肿瘤细胞中 发生, 其会赋予肿瘤细胞侵袭和转移能力, 使 其更易形成远处转移灶 , 故上皮间质转化是 肿瘤发生转移的重要机制之一. 本文综述了近 年来上皮间质转化的相关生物标志物 , 包括 细胞表面蛋白(E-cadherin、N-cadherin)、细 胞骨架蛋白(-catenin、Vimentin)、转录因子 (Snail、Twist、ZEB1、ZEB2)等在胃癌中的 研究进展.
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■研发前沿
、、、P120-ctn相互作用组成E-cad/ctn复合 体, 该复合体可与细胞骨架肌动蛋白相连, 形成 完整的上皮细胞间的黏附连接(adheren junction, A J). A J 中任一组成成分的表达或功能异常时 , 都会影响该结构的稳定性 , 使上皮细胞间的黏 附减弱 . 研究发现在上皮型肿瘤的恶性进展过 程中 , E-cad 的表达会出现下调 , 甚至是完全丢 失, 这会导致肿瘤细胞间的黏附减弱, 使其从良 性、非侵袭性向恶性、侵袭性表型转化[5]. E-cad在胃癌中的表达也有类似的改变, 且 发现至少有三种机制参与了这一调控过程: (1) 基因的突变, Becker等[6]首次在不同类型的胃癌 样本(肠型、弥漫型、混合型)中发现了E-cad的 基因突变, 提出了E-cad的突变可能是导致弥漫 型胃癌发生的分子机制之一; 随后Guilford等[7] 在家族性弥散型胃癌中发现E-c a d 基因的胚系 突变 , 且证实了该突变是造成此病发生的主要 原因; (2)启动子甲基化, Machado等[8]通过基因 分析发现了弥散型胃癌中存在着 E-c a d 启动子 区域甲基化程度的升高; Chan等[9]亦发现, 在胃 癌经典发展过程“Correa's cascade”中(即正常 黏膜-慢性活动性胃炎-慢性萎缩性胃炎-肠上皮 化生-不典型增生-原位癌), E-cad的表达是逐步 下降的, 而且E-cad 基因的甲基化频率也是逐步 升高的 , 更重要的是研究还发现幽门螺旋杆菌 感染也参与了E-cad 基因的甲基化过程, 这些都 提示了在胃癌中, 基因甲基化是调节E-cad活性 的重要机制. 而“两次打击”学说(基因突变、 启动子甲基化分别为第一、二次打击 ) 也是目 前解释遗传性弥散型胃癌发生机制的主要学 说; (3)转录抑制, Rosivatz等[10]在人胃癌临床样 本的研究中发现, E-cad的表达下调与转录因子 Snail、Twist、SIP1的表达上调是密切相关的, 而Wang等[11]在E-cad表达阴性的SV40病毒转化 的永生化胃上皮细胞株 G e s-1 和人胃癌细胞株 MGC-803 、BGC-823、SGC-7901中亦发现了 Snail、Twist、Slug等转录因子的高表达, 这些 转录因子能与E-cad 基因启动子序列上的E-box 元件相结合, 抑制E-cad 基因的转录; (4)其他, 如 microRNAs(miR)也是调控胃癌中E-cad表达的机 制之一[12], 目前已发现miR-200B能以转录抑制因 子ZEB2为靶点来调控胃癌中E-cad的表达[13], 另 外在肠型胃癌中亦发现了 miR-101 的表达是下 调的 , 且这与 E-cad 的功能异常是相关的 [14]. 除 了调节细胞间的黏附外, E-cad还可通过影响细 胞内的信号传导来影响细胞的生物学行为 . 如
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影响E—钙黏蛋白表达下调因素与上皮—间充质转化关系的研究进展钙黏蛋白（E-cadherin，E-Cad）是参与形成和维持正常细胞与细胞之间互相黏附、相互连接的一类跨膜糖蛋白，上皮细胞之间的紧密相连主要依赖E-Cad。
近年研究发现，E-Cad的表达下调与恶性肿瘤的侵袭性及转移性有较大关系，其中最主要的原因是E-Cad可诱导上皮细胞发生上皮-间充质转化（EMT）。
本文就E-钙黏蛋白在恶性肿瘤细胞中的表达的影响因素与上皮-间充质转化的关系研究作一综述。
标签：恶性肿瘤；E-钙黏蛋白；上皮-间充质转化近年来，国内外众多学者研究发现，上皮间充质转化（EMT）在恶性肿瘤的发生发展过程中起到不可或缺的作用。
EMT赋予了正常组织细胞迁移和侵袭的特性，从而获得类似于干细胞的潜质，使细胞正常的程序性衰老、凋亡减少，甚至导致免疫抑制。
在EMT发生过程中，E-钙黏蛋白（E-Cad）的缺失被认为是最主要、最基础的因素，而直接或间接地导致E-钙黏蛋白缺失的原因有很多。
本文就分析影响E-黏蛋白在恶性肿瘤细胞中的表达的各个因素与上皮-间充质转化的关系研究进展作一综述。
1 E-钙黏蛋白E-钙黏蛋白（E-cadherin，E-Cad）编码基因定位于16号染色体择q22.1附近，是介导上皮细胞间粘连的一种细胞粘附分子，对Ca2+有高度敏感性[1]。
其编码的蛋白质位于大多数上皮细胞的细胞膜上，属于抑癌蛋白。
在生理条件下，E-Cad通过增加细胞间的黏附力，并抑制细胞的增殖活动来维持人体各个器官组织结构的生理形态，从而发挥其抑制癌症的功能。
目前研究认为，E-Cad基因在肿瘤组织中出现表达异常时，肿瘤细胞有很大概率的可能性从原发灶上脱落下来，即发生了肿瘤的转移行为。
E-Cad基因在各种因素的影响下表达下调，与肿瘤的分化程度、是否有远处转移和局部的侵袭性、区域淋巴结的转移以及肿瘤的预后和患者的远期生存率有十分密切的关系。
E-Cad基因的表达下调是由多种因素影响而导致的，这些因素包括Snail、Slug、TGF-β、Twist等转录、调控因子，还包括PI3K/AKT、Wnt、Smad、EGFR、Notch 等多条信号转导通路。
2 上皮-间充质转化上皮-间充质转化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）是一种基本的病理生理现象，在胚胎发育、慢性炎症、多种纤维化疾病、肿瘤侵袭转移等过程中发挥了重要作用。
正常状态的上皮细胞具有典型的顶面-底面极性，在人体中起保护、支持及分泌等作用。
但近年来越来越多的研究发现，在多种病理的因素作用下，上皮细胞会失去细胞极性和细胞之间的黏附功能，具有类似间质细胞的形态和特性，从而获得浸润性和迁移能力，这种改变被定义为上皮间-充质转化现象。
因此上皮-间充质转化是以上皮细胞极性消失，以及获得间质特性为主要特征，在形态学上发生成纤维细胞或间充质细胞的转化，并获得迁移转移的能力[2]。
在上皮-间充质转化过程中，一个重要的分子事件就是E-Cad表达下调，导致细胞间的黏附功能丧失，细胞迁移能力增加。
3 影响E-钙黏蛋白表达下调因素与上皮-间充质转化的关系3.1 E-Cad表达下调与波形蛋白（Vimentin）表达升高在EMT发生过程中，E-Cad表达下调的同时，常伴随有多种间充质相关蛋白的升高，其中较为明显的是波形蛋白（Vimentin）的表达升高。
波形蛋白表达升高会干扰E-Cad介导的细胞黏附，从而增加肿瘤细胞的迁移性。
转移中的肿瘤细胞可以伸出伪足，内有许多肌动蛋白聚集成丝，这些肌丝的收缩推动了细胞的前进；同时，癌细胞分泌蛋白酶降解细胞外基质，使基底膜产生局部缺损，以允许癌细胞通过[3]。
Irie等[4]的研究中提到了蛋白激酶B（AKT或PKB）在调节肿瘤细胞转移和侵袭时的功能特异性。
AKT1的下游调节可增强表皮生长因子（EGF）应答刺激中的迁移，从而诱导出EMT的表型：即抑制E-Cad表达，而波形蛋白表达略有增加。
相比之下，AKT2下游调节就不能加强细胞迁移或改变E-Cad的表达，但其可以减少波形蛋白的表达。
徐浩翔等[5]在综述中提到了Singh在2003年发表的一个实验：比较高侵袭性前列腺癌细胞LNCap和低侵袭性癌细胞CL1的差异蛋白时发现，LNCaP中波形蛋白的含量是CL1细胞含量的20倍，向LNCaP细胞和CL1细胞分别导入表达反义波形蛋白和正义波形蛋白的载体以改变波形蛋白的含量，结果发现原本高侵袭性LNCaP细胞的迁移数量明显减少，低侵袭性CL1细胞的波形蛋白表达水平升高但其迁移程度未明显改变，所以他们认为癌细胞中波形蛋白的高表达与细胞的侵袭性相关，波形蛋白可能通过作用于其他蛋白或者影响细胞侵袭过程较晚的阶段才能最终改变细胞的迁移能力。
3.2 转化生长因子β（TGF-β）在上皮-间充质转化中的重要作用TGF-β为一种肿瘤抑制基因，能够抑制上皮细胞增殖、促进凋亡、刺激上皮分化、增强基因组稳定性及促进细胞衰老。
因此，在许多恶性肿瘤中均可出现TGF-β信号通路组份表达下调。
TGF-β可通过参与调控细胞生长、增殖、凋亡、侵袭、血管生成、免疫监视等众多关键过程诱发上皮-间充质转化，进而影响肿瘤的转移。
其主要机制是TGF-β可通过Smad依赖通路从而诱发EMT的发生。
另外TGF-β还可与低氧环境协同抑制E-Cad表达。
TGF-β信号通路中的TGFBR 是一种肿瘤抑制基因，其缺失可导致肿瘤的发生。
Vincent等[6]研究表明：典型的Smad依赖通路诱导的EMT过程如下：TGF-β首先与胞膜上的两个TGF-βⅡ型受体（TpR Ⅱ）及两个TGF-βⅠ型受体（TpR I）的复合物作用。
TpR Ⅱ激活TpR I后与下游的Smad 2和Smad 3以及胞内的Smad4结合成三聚体，进入细胞核，作用于多个转录因子如CAR、occuludin、claudin-3以及E-cad，促进EMT发生。
Theys等[7]在2011年进行了E-Cad缺失与EMT 在人类肿瘤细胞中联合促进放射线抗性的研究，研究者运用微阵列在缺氧条件下分析基因表达的改变，并用实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）的方法进行验证；用Western blot和免疫组化来研究暴露在低氧环境中的上皮表型转换，加入转化生长因子β（TGFβ）或肿瘤基因的激活；用克隆存活方法分析电离辐射后的细胞生存状态。
实验结果发现在低氧状态、加入TGF-β或EGFR Ⅷ表达的情况下都可导致MCF7、A549和NMuMG上皮细胞出现纺锤体形，以及失去细胞之间的接触；将低氧和TGF-β或EGFR Ⅷ表达联合作用，可出现更快更显著的EMT 样表现。
在血管内皮生长因子（VEGF）基因表达和EMT环境中可观察到TGF-β和低氧的协同作用，且两者都是抑制E-Cad活性的重要物質。
3.3 其他因子Snail、Zeb、E47和KLF8因子与E-Cad启动子E-box结合并抑制其表达，而Twist、Goosecoid、E2.2和FoxC2因子则是间接地抑制E-Cad转录[8]。
洪伦[9]总结文献表明，目前研究较成熟的信号通路下游有关EMT的转录因子主要有转录因子Snail、Slug、SIP1及调控因子Twist等。
这类DNA结合蛋白可以通过同SIP1竞争性结合E-Cad基因启动子部位的E-box连接序列，直接下调E-Cad及上调间质来源的波形蛋白表达，从而引起EMT。
Twist还能直接增强Snail的表达从而导致肿瘤发生EMT。
Eduard[10]研究也表明了Snail同样也可作用于E-box而抑制E-Cad的表达，并在MDCK（狗肾传代细胞，Madin-Darby canine kidney）上皮细胞、口腔癌、肺癌A549细胞等研究中均有此发现。
3.4 信号通路，如EGFR、PI3K/AKT、Wnt、Smad及Notch通路也参与E-Cad 表达下调在转移性恶性肿瘤中，PI3K/AKT是研究得比较深入的一条重要通路。
AKT 是信号转导途径中重要的蛋白激酶，其中PI3K下游的靶蛋白，是PI3K/AKT信号转导通路的核心，目前大量研究表明在人类许多种类的肿瘤中可发现AKT过表达，PI3K/AKT通路的持续活化与肿瘤的发生发展密切相关。
PI3K/AKT通路主要通过增加肿瘤细胞的运动能力、对生长因子受体（如IGF-IR）的调节作用、降低细胞间的黏附力、对细胞外基质的影响、增加核转录因子的活性（如活化的AKT可增加转录因子NK-κB活性，从而上调MMP-2＼MMP-9和COX-2的表达，促进癌细胞侵袭）、对转移相关的酶的磷酸化及其本身的活化具有细胞膜转位的能力等几个方面来促进恶性肿瘤转移。
Grille等[11]研究表明，人类鳞癌细胞株SCC15转染myr-AKT（激活型AKT）后丧失了鳞状上皮细胞的形态学特征，呈现了成纤维细胞样特点。
Western-Blot 检测亲代SCC15无弹性蛋白（间充质细胞标记）的表达。
而转染v-AKT（非激活型AKT）细胞则反之。
共聚焦显微镜显示SCC15的平均高度为6.0 μm，而转染了AKTc（AKT抑制基因）的SCC15细胞大约有3.8 μm。
由此得出结论：激活的AKT诱导产生EMT。
在转染v-AKT的细胞中β-连环蛋白和p130cas都显示为表达下降。
AKT直接影响了上皮细胞的形态学特征、成瘤性、细胞运动力和侵袭力。
研究数据显示，PI3K被SRC和RAS激活后激活下游AKT，再激活靶蛋白Rac和Rho（两种小G蛋白），它们与细胞骨架重构，细胞迁移和侵袭有关。
AKT还能抑制E-Cad的基因的转录[12]。
Luika[13]研究观察到：N1IC可能通过snail诱导降低了血管内皮钙黏蛋白（VE-Cad）的表达。
故Notch通路可在体外培养的永生化内皮细胞中诱导snail，导致EMT的发生。
朱智杰等[14]总结国内外文献资料表明，Wnt信号通路可通过下调E-Cad表达从而诱导EMT。
其主要机制：在没有Wnt信号时，大部分β-连接蛋白与E-Cad和细胞骨架蛋白结合形成复合物维持其稳定性，使胞质内游离的β-连接蛋白维持在低水平，不能进入核内激活作用靶点；在有Wnt信号存在时，形成Wnt蛋白、Frizzled和LRP5/6的复合物，信号通过作用于胞质内复合物，使复合物失活，并发生解离，结果导致β-连接蛋白在细胞质内积累，转位进入细胞核，诱发EMT发生。
Irie等[4]研究发现：在头颈部鳞状细胞癌肿瘤中，过度激活EGFR通路与肿瘤更强的侵袭性和不良的预后有关。
EGFR通路的逐级激活反过来可导致基因的转录，这是细胞周期进行的主要原因。
EGFR通路在许多人类癌症中有高表达，包括头颈部癌，导致辐射抗性和肿瘤发展。