ATP钾通道
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ATP
关键词 预适 应 ； 心肌保 护作 用 ； Ｔ Ａ Ｐ敏 感 的钾通 道
学科分 类 号
１ ４ ． ３ １４ ５ 存 在 于 线 粒 体 内 膜 的 Ｋ（ Ｔ 通 道 ， 此 将 Ｋ Ａ Ｐ） 由 （ Ｔ ） 道 分 为 质 膜 Ｋ（ Ｔ 通 道 和 线 粒 体 Ｋ ＡＰ通 Ａ Ｐ） （ Ｔ ） 道 ， 管 两 种 Ｋ（ Ｔ ） 道各 有 不 同的 特 ＡＰ通 尽 ＡＰ 通 点， 但二 者均 可 由胞 质或 基 质 中 的 Ａ Ｐ浓 度 升 高而 Ｔ 受 到抑 制 ， 可被 Ｋ（ Ｔ ） 道阻 断剂所 阻断 。 并 Ａ Ｐ通
联的及其余类型包括 Ｋ Ａ Ｐ 钾通道等， ｌ 种亚 （Ｔ） 共 ５
型 。其 中 Ｋ（ Ｔ ） 道是心 血 管 系统 中一 类重 要 的 ＡＰ通 钾离 子通 道。 １８ ９３年 ， ｏ Ｎ ｍａ等 在 猪 的 心 室 肌 细 胞 中发现 了这 一 通 道 。正 常情 况下 ， 通 道 处 于关 闭 该 状态 ， 一旦 细胞 内 Ａ Ｐ浓 度 降 低 ， Ｔ 即可 导致 该 型 钾 通道 开 放 ， 增加 钾 离 子 外 流。此 后 又 在脑 、 平滑 肌 、 骨骼肌 和胰腺 相 继发 现 了 Ｋ（ Ｔ ） Ａ Ｐ 通道 。在 血管 平 滑肌 ， Ａ Ｐ 通 道 开放 时 ， 管 张 力 明显 下 降 ， Ｋ（ Ｔ ） 血 故 其 开放 剂 已 成 为 最 强 的 血 管 扩 张 和 降 压 药 之 一 １９ 年 ，ｎｕ ９ １ Ｉｏｅ等 在 大 鼠肝 细胞 线 粒 体 中发 现 了
一
、
Ｋ（ Ｔ 通道 的生理 作用 Ａ Ｐ）
钾 离 子通 道 是广 泛 存 在 的种 类 最 多 、 最为 复 杂 的一 大类 通道 目前 根 据 通 道 的特 性 及 药 理 学 性 质 ， 其分 为四组 将 即电压敏 感 的 、 钙敏 感的 、 体 偶 受
学科分 类 号
１ ４ ． ３ １４ ５ 存 在 于 线 粒 体 内 膜 的 Ｋ（ Ｔ 通 道 ， 此 将 Ｋ Ａ Ｐ） 由 （ Ｔ ） 道 分 为 质 膜 Ｋ（ Ｔ 通 道 和 线 粒 体 Ｋ ＡＰ通 Ａ Ｐ） （ Ｔ ） 道 ， 管 两 种 Ｋ（ Ｔ ） 道各 有 不 同的 特 ＡＰ通 尽 ＡＰ 通 点， 但二 者均 可 由胞 质或 基 质 中 的 Ａ Ｐ浓 度 升 高而 Ｔ 受 到抑 制 ， 可被 Ｋ（ Ｔ ） 道阻 断剂所 阻断 。 并 Ａ Ｐ通
联的及其余类型包括 Ｋ Ａ Ｐ 钾通道等， ｌ 种亚 （Ｔ） 共 ５
型 。其 中 Ｋ（ Ｔ ） 道是心 血 管 系统 中一 类重 要 的 ＡＰ通 钾离 子通 道。 １８ ９３年 ， ｏ Ｎ ｍａ等 在 猪 的 心 室 肌 细 胞 中发现 了这 一 通 道 。正 常情 况下 ， 通 道 处 于关 闭 该 状态 ， 一旦 细胞 内 Ａ Ｐ浓 度 降 低 ， Ｔ 即可 导致 该 型 钾 通道 开 放 ， 增加 钾 离 子 外 流。此 后 又 在脑 、 平滑 肌 、 骨骼肌 和胰腺 相 继发 现 了 Ｋ（ Ｔ ） Ａ Ｐ 通道 。在 血管 平 滑肌 ， Ａ Ｐ 通 道 开放 时 ， 管 张 力 明显 下 降 ， Ｋ（ Ｔ ） 血 故 其 开放 剂 已 成 为 最 强 的 血 管 扩 张 和 降 压 药 之 一 １９ 年 ，ｎｕ ９ １ Ｉｏｅ等 在 大 鼠肝 细胞 线 粒 体 中发 现 了
一
、
Ｋ（ Ｔ 通道 的生理 作用 Ａ Ｐ）
钾 离 子通 道 是广 泛 存 在 的种 类 最 多 、 最为 复 杂 的一 大类 通道 目前 根 据 通 道 的特 性 及 药 理 学 性 质 ， 其分 为四组 将 即电压敏 感 的 、 钙敏 感的 、 体 偶 受
atp敏感钾离子通道工作原理
atp敏感钾离子通道工作原理ATP敏感钾离子通道是一种在细胞膜上的离子通道，它的开放和关闭受到细胞内ATP浓度的调控。
ATP敏感钾离子通道在细胞内起着重要的调控作用，参与调节细胞膜的电位和细胞内离子浓度，从而影响细胞的功能和代谢。
ATP敏感钾离子通道主要存在于胰岛β细胞、心肌细胞、平滑肌细胞等组织中。
在胰岛β细胞中，ATP敏感钾离子通道的开放和关闭对胰岛素的分泌起着重要的调控作用。
当细胞内ATP浓度升高时，ATP结合到钾离子通道上的调节亚单位上，导致通道关闭，抑制钾离子外流，使细胞膜电位保持在负值，进而抑制胰岛素的分泌。
相反，当细胞内ATP浓度降低时，ATP结合亚单位释放，导致钾离子通道开放，加速钾离子外流，使细胞膜电位变化，刺激胰岛素的分泌。
ATP敏感钾离子通道的开放和关闭受到多种因素的调控。
除了细胞内ATP浓度外，还受到细胞内ADP浓度、细胞膜内钙离子浓度的影响。
当细胞内ADP浓度升高或细胞膜内钙离子浓度升高时，都会促使ATP敏感钾离子通道的开放。
这种调控机制使得ATP敏感钾离子通道能够对细胞内能量状态和代谢状态进行敏感调节。
ATP敏感钾离子通道的开放和关闭还受到一些药物的影响。
例如，一些降糖药物如磺脲类药物和胰岛素等，可以通过与ATP敏感钾离子通道的亚单位结合，改变通道的开放状态，从而调节胰岛素的分泌。
这些药物的作用机制主要是通过改变细胞内ATP浓度，进而调控ATP敏感钾离子通道的开放和关闭。
ATP敏感钾离子通道的功能不仅局限于胰岛β细胞，还在其他组织和细胞中发挥重要作用。
在心肌细胞中，ATP敏感钾离子通道的开放和关闭对心肌细胞的兴奋-收缩耦合起着重要的调控作用。
当心肌细胞受到缺氧或缺血等刺激时，细胞内ATP浓度降低，导致ATP敏感钾离子通道的开放，加速钾离子外流，使细胞膜电位变化，最终导致心肌细胞的抑制和保护作用。
ATP敏感钾离子通道是一种重要的离子通道，在细胞内起着重要的调控作用。
它通过对细胞内ATP浓度的敏感调节，参与调节细胞膜的电位和细胞内离子浓度，从而影响细胞的功能和代谢。
使用ATP酶敏感钾离子通道开放剂——尼可地尔静脉给药用于冠状动脉
附表 两组患者临床和血管造影特点
采 用 安 慰 剂 对 照试 验 ， 明确 表 明 了稳 定 型 心绞痛药仍在继续使用 ，包括钙拮抗剂 ， 心绞痛 患者 口服 尼可 地尔 后 主要冠 脉事 件显 硝酸酯 类 ， Ｂ一 受 体阻滞剂 。这项研究之 著 减少 。这 种药 物也 被证 明在 治疗 各种 缺血 前 ，为 病 人 所 开 的 处 方 并 没 有 影 响钾 离 子 性 心 脏 疾 病 是 有 效 的 ，如 慢 性 稳 定 型 心 绞 通 道 ，如 尼 可 地 尔 ，氨 茶 碱 ，腺 苷 ，和 格 痛 ，变异 型 心绞痛 ，以及 急性 心肌 梗塞 。 列 本 脲 。 在 这 个 过 程 中 ， 给 予 所 有 患 者
我 们 以 前 的研 究 表 明 ，经皮 冠 状 动 脉 七 千 单 位 肝 素 能 够 延 长 活 化凝 血 时 间至 超
成 形 术 模 型 中 ，短 暂 冠 状 动 脉 闭 塞 期 间尼 过 ３ ０ ０ 秒 。在 尼 可地 尔预 处 理 组 ，８ ０ ｇ ／ ｋ ｇ 的
注： 生理盐水预处理 ．Ｐ Ｔ Ｃ Ａ ＝ 经皮冠状动脉成 形术 尼可地尔组患者预处 理。
使用Ａ ］ Ｐ 酶 敏感钾离子通道 开放剂——尼可地尔
静脉 给药用于冠状 动脉腔 内血管成形术介入治疗 的药学证据
Ｈ ｉ ｔ ｏ ｓ ｈ ｉ Ｍ ａ ｔ ｓ ｕ ｏ ，Ｓ ａ ｃ ｈ ｉ ｒ ｏ Ｗ ａ ｔ ａ ｎ ａ ｂ ｅ ，Ｔ ｏ ｍ ｏ ｎ ｏ ｒ ｉ Ｓ ｅ ｇ ａ ｗ ａ ， Ｓ ｈ ｉ ｎ ｊ ｉ Ｙ ａ ｓ ｕ ｄ ａ ，Ｔ ａ ｋ ｅ ｓ ｈ ｉ Ｈ ｉ ｒ ｏ ｓ ｅ ，Ｍ ａ ｋ ｏ ｔ ｏ
形 术 模 型 中 ，表 明Ａ Ｔ Ｐ 敏感性钾通道在预 ２ ． ２ 导 管 插 入 法 步 骤 冠 状 动 脉成 形 术 使 视 化 的 ｇ ａ ｍ ｍ ａ 相机 （ Ｚ Ｌ Ｃ 一 ７ ５ ０ ０ ，Ｓ ｉ ｅ ｍ ｍｅ ｎ ｓ 处 理 中发 挥 了 核心 作 用 。尼 可 地 尔 是 一 种 用 ７ Ｆ 引 导 的 导管 进 行 ，并 按 照 标 准 操作 过 抗 心 绞痛 药 物 ，其 性 能 依 赖 于硝 酸盐 和 通 道 开 放 剂 。最 近 完 成 的 随机 Ｉ Ｏ Ｎ Ａ 研究 ， 线 膨 胀 系 统 。该 步 骤 进 行 前 至 少 １ 周 对 患 者 用 阿 司 匹 林 和 噻 氯 匹 啶 进 行 预处 理 。抗
采 用 安 慰 剂 对 照试 验 ， 明确 表 明 了稳 定 型 心绞痛药仍在继续使用 ，包括钙拮抗剂 ， 心绞痛 患者 口服 尼可 地尔 后 主要冠 脉事 件显 硝酸酯 类 ， Ｂ一 受 体阻滞剂 。这项研究之 著 减少 。这 种药 物也 被证 明在 治疗 各种 缺血 前 ，为 病 人 所 开 的 处 方 并 没 有 影 响钾 离 子 性 心 脏 疾 病 是 有 效 的 ，如 慢 性 稳 定 型 心 绞 通 道 ，如 尼 可 地 尔 ，氨 茶 碱 ，腺 苷 ，和 格 痛 ，变异 型 心绞痛 ，以及 急性 心肌 梗塞 。 列 本 脲 。 在 这 个 过 程 中 ， 给 予 所 有 患 者
我 们 以 前 的研 究 表 明 ，经皮 冠 状 动 脉 七 千 单 位 肝 素 能 够 延 长 活 化凝 血 时 间至 超
成 形 术 模 型 中 ，短 暂 冠 状 动 脉 闭 塞 期 间尼 过 ３ ０ ０ 秒 。在 尼 可地 尔预 处 理 组 ，８ ０ ｇ ／ ｋ ｇ 的
注： 生理盐水预处理 ．Ｐ Ｔ Ｃ Ａ ＝ 经皮冠状动脉成 形术 尼可地尔组患者预处 理。
使用Ａ ］ Ｐ 酶 敏感钾离子通道 开放剂——尼可地尔
静脉 给药用于冠状 动脉腔 内血管成形术介入治疗 的药学证据
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形 术 模 型 中 ，表 明Ａ Ｔ Ｐ 敏感性钾通道在预 ２ ． ２ 导 管 插 入 法 步 骤 冠 状 动 脉成 形 术 使 视 化 的 ｇ ａ ｍ ｍ ａ 相机 （ Ｚ Ｌ Ｃ 一 ７ ５ ０ ０ ，Ｓ ｉ ｅ ｍ ｍｅ ｎ ｓ 处 理 中发 挥 了 核心 作 用 。尼 可 地 尔 是 一 种 用 ７ Ｆ 引 导 的 导管 进 行 ，并 按 照 标 准 操作 过 抗 心 绞痛 药 物 ，其 性 能 依 赖 于硝 酸盐 和 通 道 开 放 剂 。最 近 完 成 的 随机 Ｉ Ｏ Ｎ Ａ 研究 ， 线 膨 胀 系 统 。该 步 骤 进 行 前 至 少 １ 周 对 患 者 用 阿 司 匹 林 和 噻 氯 匹 啶 进 行 预处 理 。抗
心血管系统离子通道类型
心血管系统离子通道类型
心血管系统中的离子通道是调控心脏和血管平滑肌细胞电生理活动的关键结构，主要包括以下几种类型：
1. 电压门控钙通道（Voltage-gated calcium channels, VGCCs）：如L型、N型、T型和P/Q型，其中L型在心血管系统中尤其重要，负责触发心肌收缩和调控血管张力。
2. 电压门控钾通道（Voltage-gated potassium channels, VGKC）：参与心肌复极过程和调节心脏自律性。
3. 配体门控通道（Ligand-gated ion channels）：如某些受体偶联通道，如乙酰胆碱受体通道，可影响心脏和血管功能。
4. ATP敏感型钾通道（ATP-sensitive potassium channels, KATP channels）：如硫化氢可调节此类通道，影响心肌细胞的电生理状态和血管舒缩。
这些离子通道受到药物和其他信号分子的影响，通过开闭改变细胞膜电位，进而影响心脏搏动、传导及血管舒缩功能，是心血管系统药物研发的重要靶点。
ATP敏感性钾通道的活性改变对胶质瘤细胞增殖的影响
ＨＵ Ｎ Ａ ＧＸｉ — ｏ ， Ｌ Ｂ —ｉ ． Ｓｈｏ ｕ ｌ ａ ｈａｄＴｏｉ Ｍｅ ｉｎ ， Ｓｕｈｒ ａ ｚ ｕ Ｉ ｏｘｎ ｃ ｏｌｆＰ ｂｉＨｅｌ ｒ ｃ ｏｈ ｇ ｏ ｃ ｔ ｎ ｐ ａ ｄ ｉｅ ｏｔｅｎＭｅｉ ｎ ｅｓｙ ｌ ｃ ｄ ａ Ｕ ｉ ｒＵ ， ｃ ｌ ｖ
道在胶质瘤细胞 中呈 高丰度表达 ， 通道的激动剂二 氮嗪 （０ Ｌｏ／ ） Ｋ １０ｐ ｌＬ ￣著促进 细胞 增殖。Ｋ 通道的阻 ｍ ，
断 剂 甲糖 宁 （０ ｍ ｌＬ 显 著 性 抑 制 细胞 增 殖 。两者 对 细胞 增 殖 的 影 响 均 呈 浓度 依 赖 方 式 。结 论 ： 通 道 １０Ｉ ｏ ） ￣ ／ Ｋ
Ｇｕ ｎ ｈ ０５ ａ ｇｚ ｏｕ５１ １５，Ｃｈｉａ ｎ
Ｃ ｒ ｓｏｄｎ ｔｏ ： Ｉ ｏｘ ｇ Ｅｍ ｉ ｌ ｕｎ ＠ ｍｍ ． ｒ ｏｒ ｐ ｎ ｉ ａ ｈｒ Ｌ —ｉ — ａｌ ｉ ａｇ ｆ ｕｃｎ ｅ ｇｕ Ｂ ｎ ：ｈ ｉ ｏ
【 ｓ ａｔ Ａｂｔ ｃ】 ｒ Nhomakorabea０ｂｅｔ ｅ Ｔ ｔｄ ｈ ｆ ｃ ｏ ｒ — ｎｉｖ ｏ ｓｉｍ ｃａ ｎｌ ａｔ ｉ ｎｇ ｏ ａｃｌ ｊｅ ｖ ｏｓ ｙｔｅｅ ｅｔ ｆＡｒ ｓ ｓ ｉ ｐ ｔ ｓ ｈｎ ｅ ｃｖｔ ｏ ｌ ｍ ｅ ｓ ｉ ｕ ｆ Ｐ ｅ ｔｅ ａ ｕ ｓ ｉｙ ｉ ｌ
实用 医学杂 志 ２１ ０ ０年 第 ２ ６卷 第 １ ６期
ＡＰ Ｔ 敏感性钾通道 的活性 改变对胶质瘤细胞增殖 的影 响
黄潋滟 黄 小舟 李 勃兴
摘 要 目的 ： 讨 Ｋ 通 道 的 功 能 改 变 与胶 质 瘤 细胞 增 殖 的 关 系。 方 法 ： 定 Ｋ 通 道 在 胶 质 瘤 细 胞 探 鉴 上的表达 ， 并比较 对照组、 通道激动剂 、 通道 阻断剂影响胶质瘤细胞的增 殖情 况。结果 ： 实 Ｋ 通 Ｋ Ｋ 证
ATP敏感性钾通道及其心血管保护作用
Ｋ 穿通孔道 ， 家族 中共有 ６个 亚型 （ ｉ ． Ｋｒ １～Ｋｒ． ） ６ ｉ ６ 。哺 乳 ６ 动物 中主要有 ｌｌ． （６ １和 Ｋｒ． 型 ， ｊ ｉ ２亚 ６ 它们 分 别定 位 于染 色 体的 １ ｐ １２ ２ ｌ． ３区和 １ ｐ５ １ ， 由 ３ ０个氨基酸组成 的多 ｌ１． 区 是 ９ 肽， 二者 之 间有 ７ ％ 的氨基 酸序 列相 同 ， 中 Ｈ ｌ 其 ５带 的 Ｇｙ ｌ－ Ｔ ｒＧｙ序列是选 择性 Ｋ ｙ． ｌ 的关 键 区域 。Ｋ ｒ． ｉ Ｘ为高度 保 ６ 守序列 ， 含有 ２个 疏水跨膜 区段 Ｍ１ Ｍ 这 ２个跨膜 区分别 、 ２， 由１ 个孔 环和胞浆 侧氨 基 、 羧基末 端相 连接 。在功 能上 Ｍ ２ 决定内向整流程度 ， 并且跨膜功 能区的氨基 酸序列与 电压 门 控 离子通道 的 Ｈ ５或 Ｐ区 同源 ， 有 Ａ Ｐ结合 抑制 点 ， 制 具 Ｔ 控
ｄ ｉ１ ．９ ９ ｊｉ ｎ １７ —６ Ｘ ２ ０ ．２ ０８ ｏ：０ ３ ６／．ｓ ．６ １１７ ． ０９ ０ ．２ ｓ
Ｎ ｍａ 首先利用膜片钳技 术在豚 鼠心室 肌细胞 发现 一 ｏ … 种弱的 内向整流钾通道 ， 特征是通道活性随胞 内 Ａ Ｐ浓 度 其 Ｔ 升高而被 显 著抑 制 ， 因此 将 其 命 名 为 Ａ Ｐ敏 感 性 钾 通 道 Ｔ
理学 特点 属于内向整 流型钾 通道 家族 。定义 Ｋ Ｔ的两 条药 Ｐ
理学标准是 ： 可被 Ｋ 阻断剂 磺 酰脲类 抑制 ； 可被 Ｋ 什开放
剂（ Ａ ｈ ｎｅ ｏｅ ｅ ，Ｋ Ｏ ） 活。此通 道主要存 在于心 Ｋ Ｔ ｃ ａｎｌ ｐｎｒ Ｃ ｓ激 Ｐ ｓ
脏、 血管 、 胰腺 、 骨骼肌 、 神经元 、 垂体 、 腺 肾小管 上皮、 卵母 细 胞卵泡等组织及细胞器 （ 如线粒体 ） ， 等 发挥着重要 的生理功
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Ｎ ｍａ 首先利用膜片钳技 术在豚 鼠心室 肌细胞 发现 一 ｏ … 种弱的 内向整流钾通道 ， 特征是通道活性随胞 内 Ａ Ｐ浓 度 其 Ｔ 升高而被 显 著抑 制 ， 因此 将 其 命 名 为 Ａ Ｐ敏 感 性 钾 通 道 Ｔ
理学 特点 属于内向整 流型钾 通道 家族 。定义 Ｋ Ｔ的两 条药 Ｐ
理学标准是 ： 可被 Ｋ 阻断剂 磺 酰脲类 抑制 ； 可被 Ｋ 什开放
剂（ Ａ ｈ ｎｅ ｏｅ ｅ ，Ｋ Ｏ ） 活。此通 道主要存 在于心 Ｋ Ｔ ｃ ａｎｌ ｐｎｒ Ｃ ｓ激 Ｐ ｓ
脏、 血管 、 胰腺 、 骨骼肌 、 神经元 、 垂体 、 腺 肾小管 上皮、 卵母 细 胞卵泡等组织及细胞器 （ 如线粒体 ） ， 等 发挥着重要 的生理功
神经元ATP敏感钾通道的研究进展
神经元ATP敏感钾通道的研究进展
张颖丽;汪海
【期刊名称】《中国药理学通报》
【年(卷),期】2003(019)007
【摘要】ATP敏感性钾离子通道(KATP, ATP sensitive potassium channel)广泛存在于包括脑在内的多种组织细胞上.该通道是由磺酰脲受体(SUR, sulphonylurea receptor)和内向整流钾通道(Kir,inwardly rectifying potassium channel)亚单位组成的异源四聚体(SUR/Kir6)4,其活性可被细胞内ATP调控.脑内的KATP通道在生理状态下可介导中枢糖敏感性及代谢应激过程,在脑缺血、帕金森病等急慢性神经疾病中同样发挥重要作用.
【总页数】5页(P731-735)
【作者】张颖丽;汪海
【作者单位】军事医学科学院毒物药物研究所,北京,100850;军事医学科学院毒物药物研究所,北京,100850
【正文语种】中文
【中图分类】R332.81;R322.85;R329.24;R342.4;R392.11;R745.702
【相关文献】
1.ATP敏感钾通道在马桑内酯所致海马神经元癫痫样放电中的作用 [J], 周华;郑煜;邹晓毅;唐玉红
2.新生大鼠纹状体神经元ATP敏感钾通道的特性 [J], 佟振清
3.ATP敏感钾通道在神经退行性疾病中的研究进展 [J], 边芳; 侯艳宁
4.ATP敏感钾通道及阻滞剂介导心肌细胞缺血预适应研究进展 [J], 包永忠;赵明
5.马桑内酯对锥体神经元ATP敏感钾通道的作用 [J], 邹晓毅;周华;周树舜
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线粒体ATP敏感性钾通道与药物预处理心肌保护作用的研究进展
临床 推 广使 用 。 年来 ， 近 应用 药 物 预 处 的 ｓｒＫＴ 有 类 似 心 肌 细 胞 ｍｉ 死 面积 ＿以及 许 多其 他 心肌 保 护作 用 ａＣ ＡＣ ｐ ｔ ｏ ９， ＡＰ ￣Ｋｎ 的 产 生 都 是 通 过 激 活 ｍ ｔ ＡＣ得 以 实 Ｃ 理 防 治 心 肌 缺 血 再 灌 注 损 伤 已 成 为 研 Ｋ Ｔ Ｃ 的 药 理 学 特 性 。 对 于 ｍｉ Ａ， ｉ ＫＴ ｏ ｐ 究 的 热 点 。 自 １９ ９ １年 Ｉｏｅ等 通 过 膜 的 组 成 及 其 组 织 特 异 性 尚 需 进 一 步 的 现 ［１ 其 机 制 是 ： １ 通 常 Ａ Ｐ是 由 线 ｎｕ １。 ０ （） Ｄ 片钳技 术 发 现 线 粒 体 Ａ Ｐ敏感 性 钾 通 研 究 。 Ｔ
３８ ２
实用医学 杂志 ２ １ ０ ０年第 ２ ６卷第 ２期
线粒 体 Ａ Ｐ敏感 性钾 通 道与 药物 预处 理 心肌保 护作 用 的研究 进 展 Ｔ
刘文武 马宾
２ ０世 纪 ７ Ｏ年 代 发 现 较 长 时 间 缺 血 Ｋｒ． 。 各 种 神 经 元 及 胶 质 细 胞 Ｋｒ． ｉ １在 ６ ｉ １ 心 肌 缺 血 再 灌 注 二 氮 嗪 预 处 理 试 验 中 ６ 造 成 心 肌 损 伤 后 ，恢 复 供 血 不 但 不 能 减 ｍ Ｎ Ｒ Ａ都 存在 表达 。电镜 观察 也 发现 ， 发 现 ：二 氮 嗪 通 过 ｍｉ Ｋ￣ ｔ ＡＣ诱 导 Ｐ Ｃ ｏ Ｋ ．
血 ｉ ｏ
的 开放 剂 和 阻滞 ３ ｍｉ Ｋ Ｃ 心 肌 保 护 作 用 的 可 能 机 制 ｔ ｏ
的 心 肌 内源 性 保 护 作 用 ． 有 效 地 减 少 剂 对 由 Ｓ Ｒ 和 Ｋｒ 单 位 组 合 六 种 不 能 Ｕ ｉ亚 多 项 研 究 结 果 表 明 ｍｔＫａ ｉ ＡＣ可 能 ｏ ｐ 产 生 的 药 学 效 应 不 同 ， 发 现 是 ＩＣ 的 共 同 终 末 途 径 。ＩＣ减 少 细 胞 心 肌缺血再 灌注损 伤 。但 由于 ＩＣ的创 同 的 Ｋ Ｐ Ｐ Ｐ 伤 性 和 多种 潜 在 的危 险 因素 而 难 以在 只 有 Ｓ Ｒ Ｕ １和 Ｋｒ． ｉ １组 合 成 的 有 活 性 凋亡 ， 轻 再灌 注后 心律 失 常和 心肌 梗 ６ 减
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缺血预适应
血管扩张
磺脲类药物忌用于缺血性心脏病，尤其是对SUR1和SUR2均阻断的第一代 磺脲格列苯脲，因其关闭胰岛β细胞 上的KATP通道促进胰岛素分泌时， 也阻断了心肌和血管平滑肌上的KATP通道，抑制缺血预适应和血管舒张。
Cardiovascular Disease
心肌缺血对于线粒体功能的影响
Cardiovascular Disease
钙内流减少后，可减少后除极的发生，减少 心律失常
Cardiovascular Disease
磺脲类受体SUR特性
存在部位 • 胰岛β细胞 KATP基础状态 开放 刺激状态 作用 胰岛素分泌 血糖时关闭
• 心肌线粒体
• 血管平滑肌
关闭
关闭
缺血时开放
缺血时开放
channel, KATP ）其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺、动脉 平滑肌等
细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )
Cardiovascular Disease
Cardiovascular Disease
改善冠心病预后的药物
抗血小板聚集 TPT, HOT,… 改善预后 (预防事件) β受体阻滞剂 TIBBS
调脂治疗
JUPITER
…
预防心肌梗死和死亡 血管紧张素转换酶 抑制剂(ACEI) HOPE，EUROPA KATP通道开放剂 尼可地尔
Cardiovascular Disease
SUR 2B +
Cardiovascular Disease
细胞膜 KATP通道
• 细胞膜KATP通道开放引起K+外流、加 速复极，使动作电位时程（APD）缩 短， Ca2+内流减少，使心肌收缩力减 弱，降低心肌氧耗，产生心肌保护
Cardiovascular Disease
KATP Ca2+
缺血时ATP钾通道开放， 动作电位时程缩短，2相平 台期缩短， Ca2+内流减少 随缺血时间延长动作电位 时程逐渐缩短
心脏钾离子通道
电压依赖性钾通道（Kv）：
Ito 瞬时外向钾通道（动作电位1相） IKur超速激活K+通道（只存在于心房） IKr 快激活K+通道（窦律时主要复极电流） IKs 慢激活K+通道（快速心律失常时主要复极电流）
IK1 内向整流K+通道等
配体/受体依赖性钾通道：
IK, ACh 乙酰胆碱激活K+通道 IK, ATP ATP敏感K+通道（平时不开放，缺血时细胞内ATP下降， 通道开放）
32
Cardiovascular Disease
冠脉循环的调节
25% 55%
Herrmann J et al. Eur Heart J 2012;33:2771-2783
Cardiovascular Disease
冠脉微循环功能异常
coronary microvascular dysfunction 结构异常：微血管管腔堵塞（微栓塞） 管壁增厚（血管重构/浸润性病变） 管腔受压（管腔外纤维化↑） 功能异常：内皮功能不全 血管平滑肌功能不全 神经/体液调节异常
心脏X综合征 Cardiac Syndrome X
KATP通道的结构
SUR
Kir Kir Kir
SUR
Kir
KATP通道：由磺酰脲受体（SUR） 亚基和通道蛋白（Kir）亚基组成 的异源八聚体
磺酰脲受体及通道蛋白的类型： 胰β细胞 SUR 1 + Kir 6.2 Kir 6.2 Kir 6.1
SUR
SUR
心肌线粒体 SUR 2A + 平滑肌
Kir=inwardly rectifying potassium channel （内向整流钾通道)
K+
线粒体 KATP 通道开放
PKC
线粒体 KATP 通道开放
K+
K+ K+
K+
K+
线粒体 KATP 通道开放
Cardiovascular Disease
线粒体KATP通道的开放与心肌细胞的凋亡
尼可地尔可以开放线粒体K-ATP通道，显著减少心肌细胞凋亡
50
40
*：p<0.05 vs 对照组
细 胞 死 亡 率
Cardiovascular Disease
不同类型KATP 通道开放剂作用部位与药理作用
• • •
不同类型KATP通道开放剂或抑制剂对通道的敏感性决定其药理作用
尼可地尔的敏感性为：血管平滑肌>线粒体>心肌和骨骼肌>>胰腺 尼可地尔同时具有扩张血管和心肌保护作用，但不影响胰岛功能
类型 二氮嗪 胰腺 心肌/骨骼肌 平滑肌 线粒体 药理作用 60µ M >1mM 58µ M 0.8µ M 心脏保护 EC50 吡那地尔 高 10µ M 2µ M ? 扩张血管 尼可地尔 高 >500µM 10µM 100µ M 扩张血管和 心脏保护 IC50 格列本脲 <10nM 1.2µ M 1µ M 56nM 促胰岛素分泌，抑 制血管舒张和心脏 保护
心肌细胞动作电位分期
0期：去极化期
1期：快速复极初期
2期：平台期 3期：快速复极末期 4期：静息期 心室肌细胞动作电位
Cardiovascular Disease
动作电位与体表心电图对应关系
Cardiovascular Disease
慢反应细胞
快反应细胞
Cardiovascular Disease
Cardiovascular Disease
现有的KATP通道开放剂
Aprikalim/阿普卡林 抗心律失常
Cromakalim/克罗卡啉 肺动脉高压
Pinacidil/吡那地尔 轻中度高血压
Nicorandil/尼可地尔 心绞痛
J Mol Cell Cardiol 32,677-695(2000)
Cardiovascular Disease
ATP钾通道在冠心病治疗中的作用
时向民 解放军总医院海南分院
Cardiovascular Disease
临床常用的缓解心绞痛发作的药物
β受体阻滞剂 钙拮抗剂
减轻症状
长效硝酸酯 （短效硝酸甘油 用于缓解急性发 作）
减少心肌缺血发生
代谢类药物 KATP通道开放剂 尼可地尔
球囊扩张90 秒 (第一次扩张)
5分钟间隔
ST 段抬高
球囊扩张90秒 (第二次扩张)
(mV)
0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
P=0.01
第一次扩张
第二次扩张
Deutsch E et al. Circulation, 1990; 82: 2044-2051
Cardiovascular Disease
尼可地尔
血管平滑肌
类硝酸酯作用 K+
超极化
Ca2+通道关闭， Ca2+内流↓
[Ca2+]i降低
NO
Ca2
+
cGMP 产生 ↑
Ca2+敏感性 ↓
血管舒张
激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性
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Cardiovascular Disease
尼可地尔具有独特双重作用机制
KATP channel opening
EC50： KATP 通道激活50%的的浓度
IC50： KATP 通道抑制50%的的浓度
Miura T and Miki T. Current Vascular Pharmacol, 2003; 1: 251 23
Cardiovascular Disease
尼可地尔扩张血管的作用机制
Ca2+
KATP通道开放作用
100
24小时内发生心绞痛, n=89
80
存 活
24小时内未发生心绞痛, n=261
率
（%） 60
p=0.009
40 0 1 2 Years 3 4 5
Ishihara M, et al. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 970
Cardiovascular Disease
临床缺血预适应：PTCA中的球囊扩张
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血管舒缩 功能异常
Cardiovascular Disease
冠脉微血管病变可能的机制
机制 病因
结构异常
管腔阻塞 管壁浸润 血管重构 血管周围纤维化 血管密度降低 ACS或再血管化后微栓塞 浸润性心肌病 肥厚型心肌病、高血压性心脏病 主动脉瓣狭窄、高血压 主动脉瓣狭窄、高血压
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ATP敏感的钾离子通道开放作用 -扩张微小冠脉，增加缺血区氧供 -模拟缺血预适应，保护心肌
尼可地尔
Nitrates-like effects
类硝酸酯作用
-扩张大冠脉和容量血管 -降低前负荷
Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24
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Cardiovascular Disease
缺血预适应的定义
Cardiovascular Disease
索他洛尔导致 APD及QT延长
Cardiovascular Disease
ATP敏感性钾通道
是一组将细胞膜电活动与细胞代谢联系在一起的重要通道，
在调节细胞功能中起关键作用
其特征是通道活性随胞内ATP浓度升高而被显著抑制, 因此 将 其 命 名 为 ATP 敏 感 性 钾 通 道 (ATP-sensitive potassium