生殖毒性与胚胎毒性介绍
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生殖毒性与发育毒性
感染 风疹 巨细胞病毒感染 单纯性疱疹 梅毒 弓形体病 代谢失调 克汀病 糖尿病 苯丙酮酸尿 男性化肿瘤 高温
药物和化学品 反应停
Abamectin 酒精 氨基蝶呤 雄性激素 麻醉剂 抗甲状腺药物 白消安 咖吲 F 因 氯代联苯类 香豆素抗凝剂 环磷酰胺 二已基乙烯雌酚 敌螨普 三氟氯溴乙烷
异维 A 酸 锂 甲巯咪唑 有机汞化合物 有机溶剂类 苯妥因 腐霉利 四环素 三甲唿唑烷二酮 丙(基)戊酸
Developmental Toxicity
外源化学物对发育过程的不良 影响,包括对胚胎发育、胎仔发育 及出生幼仔发育的损害作用. • 发育生物体死亡 • 结构异常 • 生长、发育迟缓 • 功能缺陷
生殖、发育毒性的靶器官
• 对性腺的损害 • 对胚胎的毒作用-胚胎毒性(embryotoxicity)
生殖毒性与发育毒性
(Reproductive and Developmental Toxicology)
北京大学公共卫生学院毒理学系 郝卫东
Reproductive Toxicity
外源化学物对生殖过程的不良 影响, 主要指对生殖细胞的发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分 娩和哺乳过程的损害作用.
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
药物和化学品 反应停
Abamectin 酒精 氨基蝶呤 雄性激素 麻醉剂 抗甲状腺药物 白消安 咖吲 F 因 氯代联苯类 香豆素抗凝剂 环磷酰胺 二已基乙烯雌酚 敌螨普 三氟氯溴乙烷
异维 A 酸 锂 甲巯咪唑 有机汞化合物 有机溶剂类 苯妥因 腐霉利 四环素 三甲唿唑烷二酮 丙(基)戊酸
Developmental Toxicity
外源化学物对发育过程的不良 影响,包括对胚胎发育、胎仔发育 及出生幼仔发育的损害作用. • 发育生物体死亡 • 结构异常 • 生长、发育迟缓 • 功能缺陷
生殖、发育毒性的靶器官
• 对性腺的损害 • 对胚胎的毒作用-胚胎毒性(embryotoxicity)
生殖毒性与发育毒性
(Reproductive and Developmental Toxicology)
北京大学公共卫生学院毒理学系 郝卫东
Reproductive Toxicity
外源化学物对生殖过程的不良 影响, 主要指对生殖细胞的发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分 娩和哺乳过程的损害作用.
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
生殖发育毒性ppt课件
• 2. 致畸药物剂量与效应关系复杂 致畸药物剂量反应曲线较为陡峭 从最大无作用剂量到胚胎１００％死亡的剂量往往 只差２～４倍
致畸带：从最大无作用剂量到胚胎死亡剂量之间的剂 量范围
致畸带越宽，致畸危险越大
物种和个体差异明显
由不同物种间的代谢过程、胎盘结构不同所致
二、男性生殖毒性学
药物对精子发生的影响
药物对睾丸支持细胞的影响
• 支持细胞 – 为生殖细胞提供结构支持和营养素 – 构成血睾屏障 – 调节分泌/旁分泌因子 破坏血睾屏障：细胞松驰素D、顺铂 影响支持细胞-生殖细胞连接：秋水仙素
药物对精子发生的影响
药物对睾丸间质细胞的影响
• 间质细胞：合成和分泌雄激素 间质细胞增生或肿瘤 – 雄激素受体拮抗剂氟他胺 – 芳香化酶抑制剂非那司提 – 促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂亮丙瑞林
生殖毒作用的机理
直接作用 生殖毒物 作用方式 间接作用 受体机理 生殖毒作 用的机理 下丘脑－ 垂体机理 化学活性细胞毒性、致癌或致突变性
结构与内源性分子的相似性
代谢为直接作用的毒物
通过酶的修饰作用, 改变内分泌
以类似内源性生殖激素的形式通 过膜或细胞受体起作用 通过改变由下丘脑或垂体前叶腺 合成和释放的激素
第十四章 药物生殖和发育毒性作用
历史 反应停 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮)
1957 – 61
生殖过程
生殖细胞的发生形成 释放 性行为 受 精 受精卵形成 着床 胚胎形成及发育 忆 分娩 哺乳
生殖毒性学
男性：睾丸萎缩或坏死、精子数目减少、不育 女性：排乱规律改变、生理周期改变、卵巢萎 缩、受孕减少、胚胎死亡、生殖力降低或不孕
对FSH和LH释放的负反馈调控
生殖毒性的名词解释
生殖毒性的名词解释生殖毒性是指一种物质或环境因素对生殖系统功能的干扰或损害，其中包括对生殖细胞（卵子和精子）、生殖器官（如睾丸和卵巢）、生殖激素（如雌激素和雄激素）以及生殖能力的影响。
这种影响可以是短期的或长期的，可能会导致生殖功能障碍、性腺疾病、性激素不平衡、性腺肿瘤等。
1. 生殖毒性对种群和个体生存的重要性生殖是维持物种繁衍和进化的基本生物过程。
生殖毒性不仅对个体自身的生殖能力产生影响，也对整个种群的生存和繁衍能力造成威胁。
当环境中存在生殖毒性物质时，通过破坏或干扰生殖细胞的发育和功能，个体的繁殖能力下降，种群数量可能会减少，面临灭绝的风险。
2. 生殖毒性物质的来源和类型生殖毒性物质可来自于自然环境中的自然物质，也可以是人为引入的化学物质、药物、农药、化妆品以及放射性物质等。
这些物质的生殖毒性可分为直接性和间接性。
直接性毒性指的是毒物直接对生殖系统产生损害的现象，如对性细胞的破坏、对性激素合成和分泌的抑制、对性腺的损伤等。
间接性毒性则指的是毒物通过影响内分泌系统，间接干扰生殖系统的正常功能。
内分泌干扰物（endocrine disruptor）是一类被广泛研究的间接性生殖毒性物质，它们能干扰内分泌激素的合成、分泌、传递和作用，可能导致生殖系统结构和功能的异常。
3. 生殖毒性物质的评价和监测评价和监测生殖毒性物质对人体和生态环境的影响是非常重要的。
为了确定生殖毒性物质的存在和其潜在危害，科学家常常进行动物试验、流行病学调查和生态监测等手段来获取相关数据。
动物试验是评价化学物质生殖毒性的主要方法之一。
常用的实验动物包括小鼠、大鼠、兔子和猴子等，通过观察毒物对动物繁殖功能的影响，来推测相应的人类风险。
流行病学调查则通过调查人口群体中的某一特定区域或者暴露物与生殖问题的关联，来了解生殖毒性物质对人类健康的影响。
生态监测则是通过采样环境中的物质，包括土壤、水体、空气以及动植物组织，通过分析所含物质的成分和浓度，来评估生殖毒性物质对生态系统和野生动植物的影响。
第七章 生殖毒理学
100 %
C 生殖毒性的评价
❖ 观察指标：
受孕率（％）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 正常分娩率（％）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 幼仔出生存活率（％）:反映雌性动物分娩过程是否正常 幼仔哺育成活率（％）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力
除上述４个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在， 对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参 考
也可以说，是出生前经父体和(或)母体接触外 源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有 害作用。
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发育毒性具体表现可分为:
❖ 生长迟缓:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物
影响下，较正常的发育过程缓慢。
❖ 致畸作用:由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出
生时，某种器官表现形态结构异常。
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➢ B 生殖毒性(reproductive toxicity)
生殖毒性指对雄性和雌性生殖功能或能力的 损害和对后代的有害影响。生殖毒性既可发生于 妊娠期，也可发生于妊前期和哺乳期。表现为外 源化学物对生殖过程的影响，例如生殖器官及内 分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响，以 及对生育力和妊娠结局的影响等。
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综合之，化学物的生殖发育毒性有两个显著的特点：
一是生殖过程较机体的其他系统或功能对某些化学物的 毒作用更为敏感，在成体系统毒性的未观察到有害作用的水 平(no observedad-verse effect level，NOAEL)胎儿即可受到影 响。例如妊娠期接触过不足以引起肿瘤的低剂量二乙基亚硝 胺(diethyllnitrosamine)，仔鼠成年后再次接触，则肿瘤发生 率增加。
化学毒物的生殖毒性
三、雄性生殖毒性的检测方法
• （五）雄性激素检测
• 指标：FSG、LH、雄激素的含量。
• （六）显性致死试验
• 方法：给予雄性动物某种受试物，然后将其与未 经染毒的雌性动物交配，观察胚胎早期死亡情况， 以评价受试物是否对雄性动物的生殖功能有损伤 的试验。
三、雄性生殖毒性的检测方法
• （七）雄性生殖细胞的遗传毒性试验
一代或多代繁殖试验和致畸试验
妊娠前期及初期
三段生殖试验
器官形成期
围产期及授乳期
➢其他辅助试验
第三节 致畸试验
• 胚胎毒性作用：外源化学物对母体子宫内发育的胚胎或胎儿产生的毒性作 用。
• 胚胎毒性的表现：
① 胚胎死亡； ② 生长发育迟缓； ③ 胎儿先天缺陷和畸形； ④ 功能发育不全。
致畸作用：
• 致畸物：能引起妊娠的人或实验动物产生畸胎的外源化学物。 • 试验原理：一般通过观察妊娠母体在胎儿器官形成期接触受试物后胚胎及胎
7. 结果判定
（5） 活胎仔平均畸形出现率（%）=
畸形总数 活胎的总数
×100%
（6） 母体畸胎出现率（%）=
出现畸胎的母鼠数 妊娠母体总数
×100%
判定标准：试验组结果与对照组存在显著性差异，而 且畸形的出现具有剂量-效应关系，可判定外源化学物对 受试动物有致畸作用。
感谢下 载
A ：正常雄性仔鼠的睾丸和附睾; B ：尿道下裂仔鼠的睾丸和附睾。 (HE ×200）
维持雄性正常 生殖功能的 条件
正常的雄性 生殖器官
正常的神经、 内分泌系统
正常的精神、 心理状态
外源化学物
第二节 雌性生殖毒性
• 一、 雌性生殖细胞的发生过程
－
化学毒物的生殖毒性
完整的生殖发育过程细分为如下阶段。
A阶段 交配前到受孕：检查成年雄性和雌性生殖功能， 配子的发育与成熟，交配行为，受精。
B阶段 受孕到着床：检查成年雌性生殖功能，胚胎着 床前发育、着床。
C阶段 着床到硬腭闭合：检查成年雌性生殖功能，胎 体发育，主要器官形成。
D阶段 硬腭闭合到妊娠结束：检查成年雌性生殖功能、 胎体的发育与生长，器官的发育与生长。
人是第3～8周（又称胚期）。这期的特点是细胞移动 和组合，形成器官原基，四肢和颜面形成等。这时期 特别容易诱发器官结构的缺陷，即结构畸形，故又称 敏感期；也可能引起胚胎死亡。
啮齿类胚胎死亡后被吸收，称为吸收胎 （resorption），在人则以流产告终，人的胚 胎约50％死亡。
畸形的发生取决于化学毒物的性质、剂量 以及给予的时间。在胚胎期中不同日给予致畸 物会诱发不同器官畸形，因为不同器官的敏感 期有差别，过早或过迟反而不引起畸形。
(二)精子穿透试验：
(三)睾丸中标志酶活性的测定：
一类为透明质酸酶、山梨醇脱氢酶(SDH)、乳 酸脱氢酶同工酶x(LDH-x)、5-核苷酸酶、α磷酸甘油脱氢酶等，在精母细胞和精细胞中 首先出现，其含量和活性随精子的形成、成 熟而达到高峰。
另一类为6-磷酸葡萄糖脱氢酶、苹果酸脱氢酶、 三磷酸甘油醛脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶、γ谷氨酰转肽酶、尿苷二磷酸酶、鸟氨酸脱羧 酶等，在睾丸足细胞、间质细胞或精原细胞 内含量最高，其含量和活性在性成熟前达到 高峰，并随精母细胞、精细胞和精子的形成、 成熟而降低。
4、发育毒性(development toxicity)：化学毒物 在着床前胚泡、器官形成，胎儿和新生儿各发 育阶段干扰正常发育过程，称为发育毒性。
不同的化学毒物作用于不同发育阶段。过早或过迟接
毒理08化学毒物生殖和发育毒性作用
（二）生殖毒性作用的评定
生殖毒性试验也称繁殖试验，可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断奶后生长发育可能发生的损害作用。
1.试验方法原则 大鼠，一般设三个剂量组及对照组。最高剂量，稍高于亚慢性最大无作用剂量，或LD50的1/10左右。每组雌雄各20只。
3.观察指标
（1）受孕率：
（2）正常分娩率：
（3）幼仔出生存活率：
（4）幼仔哺乳成活率：
三、发育毒性及其评介
（一）致畸作用的毒理学特点
1.致畸作用和母体毒性
母体毒性作用是指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、功能异常，出现某些毒性表现、死亡。
A. 1～3周
B. 3～8周
C. 5～8周
D. 4～10周
E. 5～10周
[答疑编号111080104：针对该题提问]
『正确答案』B
B1型题
（1～2题共用备选答案）
A.生长迟缓
B.受精卵死亡
C.致畸作用
『正确答案』A
3.致畸试验首选的实验动物是（ ）
A.大鼠
B.小鼠
C.豚鼠
D.家兔
E.狗
[答疑编号111080103：针对该题提问]
『正确答案』A
A2型题
1.器官形成期这一阶段对致畸作用的敏感性最强，人体主要器官系统的形成期是受精后第几周（ ）
①具有致畸作用，但无母体毒性出现；②出现致畸作用的同时也表现母体毒性；③仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。
2.致畸作用的毒理学特点
（1）器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
生殖毒性试验也称繁殖试验，可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断奶后生长发育可能发生的损害作用。
1.试验方法原则 大鼠，一般设三个剂量组及对照组。最高剂量，稍高于亚慢性最大无作用剂量，或LD50的1/10左右。每组雌雄各20只。
3.观察指标
（1）受孕率：
（2）正常分娩率：
（3）幼仔出生存活率：
（4）幼仔哺乳成活率：
三、发育毒性及其评介
（一）致畸作用的毒理学特点
1.致畸作用和母体毒性
母体毒性作用是指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、功能异常，出现某些毒性表现、死亡。
A. 1～3周
B. 3～8周
C. 5～8周
D. 4～10周
E. 5～10周
[答疑编号111080104：针对该题提问]
『正确答案』B
B1型题
（1～2题共用备选答案）
A.生长迟缓
B.受精卵死亡
C.致畸作用
『正确答案』A
3.致畸试验首选的实验动物是（ ）
A.大鼠
B.小鼠
C.豚鼠
D.家兔
E.狗
[答疑编号111080103：针对该题提问]
『正确答案』A
A2型题
1.器官形成期这一阶段对致畸作用的敏感性最强，人体主要器官系统的形成期是受精后第几周（ ）
①具有致畸作用，但无母体毒性出现；②出现致畸作用的同时也表现母体毒性；③仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。
2.致畸作用的毒理学特点
（1）器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
发育毒性和胚胎毒性
对内分泌功能的影响
干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能， 主要影响促性腺释放激素的释放。
2.外源化学物对雌性生殖系统的损害
对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩
干扰下丘脑－垂体－性腺轴：苯及同系物
干扰下丘脑，作用于垂体－卵巢系统，引 起雌性生殖系统功能异常。
第二节 发育毒性
一、基本概念
发育毒性（developmental toxicity）：指出生前经 父体和/或母体接触外源性理化因素引起的在子代 到达成体之前出现的有害作用。
母体毒性作用与致畸作用关系
1.具有致畸作用，但无母体毒性出现，称为非共效应致 畸物(non-coeffective teratogen) 此种外源化学物的致畸作用具有特定的作用机理， 与母体毒性无关。如反应停致畸作用较强，应特别 注意。
2. 出现致畸作用的同时也表现母体毒性。称为共效应致 畸物(coeffective teratogen) 此种受试物可能既对胚胎有特定的致畸机理，同时 也对母体具有损害作用，但二者并无直接联系 3.仅具有母体毒性，但不具有致畸作用
• 发育神经毒性 妊娠期饮酒造成的乙醇综合症胎儿；
妊娠期安定暴露对F1 代大鼠有一定的发育及 神经行为毒性,表现为早期生理发育和神经行为 发育滞后等。
• 儿童期肿瘤 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，例如 许多儿童期高发的肿瘤（急性淋巴细胞性白血病、 神经母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺瘤等）都 可能与出生前因素有关，因为这一时期细胞增殖 快，药物代谢酶的个体发生不全，免疫监视功能 低。
胎儿毒性(fetotoxicity) ：指器官形成期结束后的 因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、 骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。 在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿 与胚胎，所以使用胚胎-胎儿毒性更恰当。
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在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿 与胚胎，所以使用胚胎-胎儿毒性更恰当。
出生缺陷 （birth defect）：是指婴儿出生 前即已形成的发育障碍。 包括： 形态结构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下，代谢 和行为的异常
畸形(malformation) ：指出生前因素引起 发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺 陷(异常)，对发育、生长、生理功能、生育力 和（或）寿命可产生有害影响，可以存活也 可能不能存活。
磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物 干扰睾丸的功能及结构。
➢对内分泌功能的影响
干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能， 主要影响促性腺释放激素的释放。
2.外源化学物对雌性生殖系统的损害
➢对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩 ➢干扰下丘脑－垂体－性腺轴：苯及同系物 干扰下丘脑，作用于垂体－卵巢系统，引起 雌性生殖系统功能异常。
胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性 理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成 期结束的所有的毒性。
表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长
迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。
胎儿毒性(fetotoxicity) ：指器官形成期结束后的 因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、 骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。
着床前期发育毒性
❖ 从受精算起，到完成着床之前（人类为1112天，啮齿类动物为前6天）；
❖ 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 ；
❖ 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。
器官形成期（胚胎发育期）
➢ 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期，一般称为危险期(critical period)或关 键期 。
许多儿童期高发的肿瘤（急性淋巴细胞性白血病、 神经母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺瘤等）都 可能与出生前因素有关，因为这一时期细胞增殖 快，药物代谢酶的个体发生不全，免疫监视功能 低。
三、母体毒性
母体毒性作用(maternal toxicity) 母体毒性作用是指外来化合物在一定剂量
下，对受孕母体产生的损害作用。具体表 现包括体重减轻、出现某些临床症伏、直 至死亡
围生期和出生后的发育期
• 发育免疫毒性 妊娠期或围生期接触某些外源性化合物，会严
重影响出生后T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、 迁移、归巢和功能。
• 发育神经毒性 妊娠期饮酒造成的乙醇综合症胎儿；
妊娠期安定暴露对F1 代大鼠有一定的发育及 神经行为毒性,表现为早期生理发育和神经行为 发育滞后等。
• 儿童期肿瘤 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，例如
母体毒性作用可分为
轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降，正常 增长受到抑制。抑制程度，不超过不接触受试物对 照组动物的10%。
严重母体中毒可出现体重增长大幅度抑制、持久 性呕吐、过度安静或活动过度、呼吸困难、生育机 能明显受损及其它中毒症状，甚至死亡。
母体毒性作用与致畸作用关系
1.具有致畸作用，但无母体毒性出现，称为非共效应致 畸物(non-coeffective teratogen)
生殖毒性和胚胎毒 性介绍
生殖毒性和胚胎毒性介绍
第一节 生殖毒性
生殖毒性（reproduction toxicity）
是指对雄性和雌性生殖功能的损害和对 后代的影响。故包括对父母双方和对胚胎/ 胎儿、新生儿的损害。
1.外源化学物对雄性生殖系统的损害
➢对雄性生殖系统的直接影响 棉酚、重金属、有机氯杀虫剂、有机
➢ 人是3-8周；在常用试验动物中，自受精日计算， 大鼠器官发生期约为9～17天，小鼠器官发生 期为7.5～16天，家兔为11～20天。
➢ 在器官发生期中，致畸物与胚胎接触可能造成 形态结构异常；也有可能发生胚胎死亡、生长 迟缓。
➢ 发育中的胚胎对致畸作用的敏感期虽然主要在器 官发生期，但在此期间，各种不同器官还各有特 别敏感的时间，即“靶窗”(target window)。
此种外源化学物的致畸作用具有特定的作用机理， 与母体毒性无关。如反应停致畸作用较强，应特别 注意。
发育毒物（developmental toxicant）:能 造成发育毒性的物质，发育毒物应是在未诱 发母体毒性的剂量下产生发育毒性的物质
二、发育各阶段发育毒性作用的特点
卵子受精后一直至出生为止，都称为孕体 (conceptus)
包括：（一）着床前期 （二）器官形成期 （三）胎儿期 （四）围生期和出生后的发育期
致畸作用(teratogenic effect)：均指在妊 娠期（出生前）接触外源性理化因素引起 后代结构畸形的特性或作用。
致畸作用所表现的形态结构异常，在出 生后立即可被发现。
致畸物(teratogen)：凡在一定剂量下，能 通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干 扰，使子代出生后具有畸形的化合物称为致 畸物或致畸原。
如大鼠器官发生期为受精后9～17天，但眼的 最敏感期为受孕后9天，心脏和主动脉弓约为9～ 10天之间。
➢ 同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接 触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同 的畸形 。
如将大量维生素A在受精后第8天给予大 鼠，主要出现骨骼畸形；如在第12天给予， 则诱发腭裂 。
胎儿期
发育毒性（developmental toxicity）：指出生前经 父体和/或母体接触外源性理化因素引起的在子代 到达成体之前出现的有害作用。
包括 ①结构畸形 （structural abnormality） ②生长迟缓 （growth retardation） ③功能障碍 （functional deficiency） ④胚胎死亡（embryo death）
器官形成结束后(以硬颚闭合为标志)即进 入胎儿期(人类从56-58天起) ，直到分娩。
特点：以组织分化、生长和生理学的成熟 为主
最容易表现的发育毒性是生长迟缓、特异的 功能障碍（如神经、内分泌以及免疫系统机 能的改变）、经胎盘致癌和偶见死胎。
胎仔或胎儿对胚胎致死作用的易感性虽 较胚胎为低，但仍有一定数目的死产胎 发生。
出生缺陷 （birth defect）：是指婴儿出生 前即已形成的发育障碍。 包括： 形态结构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下，代谢 和行为的异常
畸形(malformation) ：指出生前因素引起 发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺 陷(异常)，对发育、生长、生理功能、生育力 和（或）寿命可产生有害影响，可以存活也 可能不能存活。
磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物 干扰睾丸的功能及结构。
➢对内分泌功能的影响
干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能， 主要影响促性腺释放激素的释放。
2.外源化学物对雌性生殖系统的损害
➢对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩 ➢干扰下丘脑－垂体－性腺轴：苯及同系物 干扰下丘脑，作用于垂体－卵巢系统，引起 雌性生殖系统功能异常。
胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性 理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成 期结束的所有的毒性。
表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长
迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。
胎儿毒性(fetotoxicity) ：指器官形成期结束后的 因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、 骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。
着床前期发育毒性
❖ 从受精算起，到完成着床之前（人类为1112天，啮齿类动物为前6天）；
❖ 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 ；
❖ 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。
器官形成期（胚胎发育期）
➢ 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期，一般称为危险期(critical period)或关 键期 。
许多儿童期高发的肿瘤（急性淋巴细胞性白血病、 神经母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺瘤等）都 可能与出生前因素有关，因为这一时期细胞增殖 快，药物代谢酶的个体发生不全，免疫监视功能 低。
三、母体毒性
母体毒性作用(maternal toxicity) 母体毒性作用是指外来化合物在一定剂量
下，对受孕母体产生的损害作用。具体表 现包括体重减轻、出现某些临床症伏、直 至死亡
围生期和出生后的发育期
• 发育免疫毒性 妊娠期或围生期接触某些外源性化合物，会严
重影响出生后T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、 迁移、归巢和功能。
• 发育神经毒性 妊娠期饮酒造成的乙醇综合症胎儿；
妊娠期安定暴露对F1 代大鼠有一定的发育及 神经行为毒性,表现为早期生理发育和神经行为 发育滞后等。
• 儿童期肿瘤 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，例如
母体毒性作用可分为
轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降，正常 增长受到抑制。抑制程度，不超过不接触受试物对 照组动物的10%。
严重母体中毒可出现体重增长大幅度抑制、持久 性呕吐、过度安静或活动过度、呼吸困难、生育机 能明显受损及其它中毒症状，甚至死亡。
母体毒性作用与致畸作用关系
1.具有致畸作用，但无母体毒性出现，称为非共效应致 畸物(non-coeffective teratogen)
生殖毒性和胚胎毒 性介绍
生殖毒性和胚胎毒性介绍
第一节 生殖毒性
生殖毒性（reproduction toxicity）
是指对雄性和雌性生殖功能的损害和对 后代的影响。故包括对父母双方和对胚胎/ 胎儿、新生儿的损害。
1.外源化学物对雄性生殖系统的损害
➢对雄性生殖系统的直接影响 棉酚、重金属、有机氯杀虫剂、有机
➢ 人是3-8周；在常用试验动物中，自受精日计算， 大鼠器官发生期约为9～17天，小鼠器官发生 期为7.5～16天，家兔为11～20天。
➢ 在器官发生期中，致畸物与胚胎接触可能造成 形态结构异常；也有可能发生胚胎死亡、生长 迟缓。
➢ 发育中的胚胎对致畸作用的敏感期虽然主要在器 官发生期，但在此期间，各种不同器官还各有特 别敏感的时间，即“靶窗”(target window)。
此种外源化学物的致畸作用具有特定的作用机理， 与母体毒性无关。如反应停致畸作用较强，应特别 注意。
发育毒物（developmental toxicant）:能 造成发育毒性的物质，发育毒物应是在未诱 发母体毒性的剂量下产生发育毒性的物质
二、发育各阶段发育毒性作用的特点
卵子受精后一直至出生为止，都称为孕体 (conceptus)
包括：（一）着床前期 （二）器官形成期 （三）胎儿期 （四）围生期和出生后的发育期
致畸作用(teratogenic effect)：均指在妊 娠期（出生前）接触外源性理化因素引起 后代结构畸形的特性或作用。
致畸作用所表现的形态结构异常，在出 生后立即可被发现。
致畸物(teratogen)：凡在一定剂量下，能 通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干 扰，使子代出生后具有畸形的化合物称为致 畸物或致畸原。
如大鼠器官发生期为受精后9～17天，但眼的 最敏感期为受孕后9天，心脏和主动脉弓约为9～ 10天之间。
➢ 同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接 触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同 的畸形 。
如将大量维生素A在受精后第8天给予大 鼠，主要出现骨骼畸形；如在第12天给予， 则诱发腭裂 。
胎儿期
发育毒性（developmental toxicity）：指出生前经 父体和/或母体接触外源性理化因素引起的在子代 到达成体之前出现的有害作用。
包括 ①结构畸形 （structural abnormality） ②生长迟缓 （growth retardation） ③功能障碍 （functional deficiency） ④胚胎死亡（embryo death）
器官形成结束后(以硬颚闭合为标志)即进 入胎儿期(人类从56-58天起) ，直到分娩。
特点：以组织分化、生长和生理学的成熟 为主
最容易表现的发育毒性是生长迟缓、特异的 功能障碍（如神经、内分泌以及免疫系统机 能的改变）、经胎盘致癌和偶见死胎。
胎仔或胎儿对胚胎致死作用的易感性虽 较胚胎为低，但仍有一定数目的死产胎 发生。