埃索美拉唑对奥希替尼在大鼠体内药动学的影响
临床药师如何做文献阅读
参考文献
1. Comparison of inhibitiory effects of the proton pup inhibiting drug omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome p450 activities[J].Drug Metab Dispos.2004;32:821
2010年2月20日，《纽约时报》称文迪雅因为对心脏病患 者将引起不良后果被建议停止销售。
疑问：文迪雅是否真的如此危险?
报告内容
背景及目的 文献综述 讨论与结论 参考文献
文献检索的策略1—CNKI数据库
文献检索的策略1—CNKI数据库
主题词：“文迪雅”、“心血管”
文献检索的策略2— PubMed
4. Holme PD, Peacock SJ, Beck-Nielson H, et al. Rosiglitazone Evaluation for Cardiovascular Outcomes in Oral Combination Therapy for Type 2 Diabetes (RECORD): a multicentre, randomized, open label trial. Lancet 2009;373:2125–35.
总结
举例：氯吡格雷与埃索美拉唑的药物相互作用 理论： 如何做文献阅读 举例：文迪雅的心血管风险探讨
结论：
目前有多数Mate分析和RCT研究表明，文迪雅可增 加心血管事件的风险。
因此，应严格限制抗糖尿病药文迪雅（罗格列酮） 的使用，仅用于那些其他药品不能控制病情的2型糖尿 病患者及不存在心血管疾病的患者。
甲磺酸奥西替尼对NSCLC小鼠血清CA125、CEA及VEGF表达的影响研究
甲磺酸奥西替尼对NSCLC小鼠血清CA125、CEA及VEGF表达的影响研究梁敏;王强【摘要】Objective To study the effect of of osimertinibmesylate on the expression of serum CA 125, CEA and VEGF in NSCLC mice .Methods The SCID mice were randomly divided into 4 groups: the normal group , the model group, and the low and high dose experimental group (imatinib mesylate Oce 0.5, 1.5mg, Kg-1), 30 rats in each group .The human non-small cell lung cancer H 460 SM cells ( EGFR-TKIs resistant ) were inoculated in the model group and the low dose experimental group SCID mice left the lung .After 21 days, the low and high dose groups were injected intraperitoneally .The normal group and the model group were given the same dose of distilled water , and the venous blood of the mice was taken 7 days after the administration .CA125 and CEA were determined by electrochemiluminescence assay , and VEGF was detected by ELISA .Results After administration , the levels of serum CA125, CEA and VEGF were respectively (5.60 ±0.01)U/mL, (2.89 ±1.38)ng/mL, (1.85 ±3.98) pg/mL in the normal group, (7.78 ±0.56) U/mL, (26.79 ±5.56) ng/mL, and (42.05 ±5.56)pg/mL in the model group, (7.35 ±0.53) U· mL, (12.78 ±5.53) ng/mL and (15.35 ±6.53) pg/mL in the low dose experimental group, and (5.86 ±0.75) U/mL, (5.86 ±2.75) ng/mL and (7.86 ±3.75) pg/mL in the high dose experimental group.The levels of serum CA125, CEA and VEGF were lower in the normal group than in the rest three groups (P<0.05 ) ,followed by the model group , the high dose group and the low dose group ( P<0.05 ) .The average surviv-al time of the model group , the low dose experimental group and the high dose experimental group were ( 31.01 ± 2.91) d, (35.05 ±3.73) d, and (44.72 ±2.95) d respectively, which was the longest in the normal group was the longest , followed by the high dose group , the low-dose group and the model group( P<0.05 ) .Conclusion Osimer-tinibmesylate can reduce the fractional serum levels of CA 125, CEA and VEGF.It has good application value , so as to improve the effect of NSCLC treatment .%目的研究甲磺酸奥西替尼对NSCLC小鼠血清CA125、CEA及VEGF表达及生存时间的影响.方法将SCID小鼠随机分为4组:正常组、模型组及低高2个剂量实验组(甲磺酸奥西替尼0.5,1.5mg·Kg-1),每组30只,将人非小细胞肺癌H460 SM细胞(EGFR-TKIs耐药)接种于模型组及低高剂量实验组SCID小鼠左肺内.饲养21天后,低高剂量实验组腹腔注射给药;正常组及模型组给予注射同等剂量蒸馏水,给药后第7天,取小鼠静脉血.采用电化学发光分析法测定CA125、CEA;采用ELISA检测法测定VEGF;并观察期生存时间.结果给药后,正常组小鼠血清CA125、CEA、VEGF分别为(5.60±0.01)U/mL、(2.89±1.38)ng/mL、(1.85±3.98)pg/mL,模型组大鼠血清CA125、CEA、VEGF分别为(7.78±0.56)U/mL、(26.79±5.56)ng/mL、(42.05±5.56)pg/mL,低剂量实验组大鼠血清CA125、CEA、VEGF分别为(7.35±0.53)U/mL、(12.78±5.53)ng/mL、(15.35±6.53)pg/mL,高剂量实验组大鼠血清CA125、CEA、VEGF分别为(5.86±0.75)U/mL、(5.86±2.75)ng/mL、(7.86±3.75)pg/mL.正常组小鼠血清CA125、CEA、VEGF均低于其他组(P<0.05),而模型组大鼠血清CA125、CEA、VEGF显著高于其他组(P<0.05),高剂量实验组CA125、CEA、VEGF指标显著低于低剂量实验组(P<0.05).模型组、低剂量实验组、高剂量实验组小鼠的平均生存时间分别为(31.01±2.91)d、(35.05±3.73)d、(44.72±2.95)d,正常组小鼠的平均生存时间最长,低剂量实验组小鼠的平均生存时间明显高于模型组(P<0.05),低于高剂量实验组(P<0.05).结论甲磺酸奥西替尼能够降低小鼠血清CA125、CEA、VEGF水平,具有良好的应用价值,以期应用于临床提高NSCLC治疗效果.【期刊名称】《临床肺科杂志》【年(卷),期】2018(023)002【总页数】4页(P284-287)【关键词】甲磺酸奥西替尼;糖类抗原125(CA125);癌胚抗原(CEA);血管内皮生长因子(VEGF)【作者】梁敏;王强【作者单位】637000 四川南充,川北医学院附属医院胸心外科;637000 四川南充,川北医学院附属医院检验科【正文语种】中文甲磺酸奥希替尼是一种激酶抑制剂，当测试被检测到有T790M突变-阳性非小细胞肺癌(NSCLC)，或用EGFR TKI治疗或后已进展患者的治疗，是目前唯一的治疗EGFR T790M突变阳性转移性的NSCLC的药物[1-2]。
咽喉反流性疾病患者埃索美拉唑联合多潘立酮治疗对患者RSI、RFS评分的影响
咽喉反流性疾病患者埃索美拉唑联合多潘立酮治疗对患者RSI、RFS评分的影响薛建亭王亚青单县中心医院耳鼻咽喉科，山东274000通信作者：薛建亭，Email：【摘要】目的探究将埃索美拉唑与多潘立酮联合应用于咽喉反流性疾病临床治疗中的效果及对患者RSI、RFS评分的影响。
方法选取2019年5月至2020年3月本院收治的咽喉反流性疾病患者60例，随机数字分配原则将其分为两组，各30例。
对照组实施奥美拉唑+多潘立酮联合治疗方案，观察组实施埃索美拉唑+多潘立酮联合治疗方案；比较两组患者临床疗效、反流症状指数量表（RSI）、反流体征计分量表（RFS）、食管动力学指标及治疗安全性。
结果观察组治疗有效率为96.7%（29/30），高于对照组73.3%（22/30），差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前，两组患者RSI、RFS评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，观察组RSI、RFS评分分别为（4.39±1.31）分、（4.82±1.95）分，均低于对照组（8.07±1.05）分、（7.29±1.35）分，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；治疗前，两组患者食管动力学指标LESP、UESP、DCI及IBP水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，观察组LESP、UESP、DCI及IBP水平分别为（28.37±4.67）mmHg （1mmHg=0.133kPa）、（78.42±8.73）mmHg、（1585.37±316.55）mmHg/（cm·s）、（3.47±0.11）mmHg，均优于对照组（22.35±3.19）mmHg、（60.42±5.47）mmHg、（1273.48±278.31）mmHg/（cm·s）、（3.69±0.21）mmHg，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；观察组不良症状发生率为10.0%（3/30），低于对照组26.7%（8/30），差异有统计学意义（P＜0.05）。
埃索美拉唑回顾与临床应用研究进展
埃索美拉唑回顾与临床应用研究进展张小康;马昌翰;白洁;张大军【摘要】埃索美拉唑是一种质子泵抑制剂,可长时间有效抑制胃酸的分泌,同时可在一定程度上保护胃黏膜,是治疗酸相关性疾病的首选药物,被广泛应用于治疗胃十二指肠溃疡、胃食管反流病、应激性溃疡和非甾体抗炎药不良反应的预防.同时发现埃索美拉唑还具有抗氧化、抗炎及抗肿瘤等多重药理活性.【期刊名称】《沈阳医学院学报》【年(卷),期】2016(018)001【总页数】4页(P51-54)【关键词】埃索美拉唑;质子泵抑制剂;消化系统疾病;抗肿瘤【作者】张小康;马昌翰;白洁;张大军【作者单位】沈阳医学院基础医学院临床医学专业2013级16班,辽宁沈阳110034;基础医学院临床医学专业2014级22班;基础医学院临床医学专业2012级9班;基础医学院化学教研室【正文语种】中文【中图分类】R975埃索美拉唑( esomeprazole)是奥美拉唑的S-异构体，也是( PPI)家族中第1个单一光学异构体，于2004年11月进入我国医保目录。
在众多PPI中，埃索美拉唑24 h内抑酸效果最为显著［1］。
同时，除了泌酸增加外，酸相关性疾病还可有其他发病机制，如由氧化应激、非甾体抗炎药( NSAID)以及幽门螺杆菌感染所造成的胃黏膜损伤等［2］，而埃索美拉唑被广泛应用于治疗和维持胃食管反流病、胃溃疡，以及与抗生素联合应用根除幽门螺旋杆菌。
有研究指出，埃索美拉唑在治疗酸相关性疾病时，除了发挥抑制胃酸分泌的作用外，可能还有抗氧化、抗炎等作用［3］。
可与肿瘤细胞膜上的质子泵——V型ATP酶结合并抑制其活性，使肿瘤细胞内H+积聚并减弱适于肿瘤细胞生长的酸性微环境，进而起到抗肿瘤的作用。
本文将埃索美拉唑的药理学、药代动力学和药效学特性，及其临床应用进行综述。
埃索美拉唑为胃壁PPI的特异性抑制剂，通过特异性靶向作用机制减少胃酸分泌;为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的低pH环境中浓集，转化为其活化形式次磺酰胺，然后通过二硫键与壁细胞H+-K+-ATP酶亚单位半胱氨酸残基上的巯基结合，使酶氧化失活，从而使壁细胞产生的H+不能被转运到胃腔，阻碍胃酸分泌的最后一步，对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生较强的抑制作用，进而达到升高胃内pH值的治疗效果［4］。
近年来兰索拉唑的药动学影响因素研究
近年来兰索拉唑的药动学影响因素研究姓名：李芳班级：药学一班学号：2011071127[摘要]兰索拉唑（Lansoprazole）是新型质子泵抑制剂，是继奥美拉唑之后,第二代治疗消化性溃疡一类药物,其主要通过抑制H+-K+-ATP酶而发挥抗酸作用，在体内主要经细胞色素P450( CYP)2C19和CYP3A4代谢，酶在不同人群中的差异造成了其体内代谢的个体差异。
同时，兰索拉唑有两个立体异构体，两者在体内的代谢也有差异。
兰索拉唑与其他药物合并使用时，产生不同的结果。
本文主要介绍近几年来国内外对影响兰索拉唑药动学因素的研究情况，并指出存在的问题。
[关键词]兰索拉唑，药动学，CYP2C19基因，剂型，右旋兰索拉唑兰索拉唑（Lansoprazole）是新型质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs），是继奥美拉唑（Omeprazole）之后，第二代治疗消化性溃疡一类药物。
消化性溃疡是一种多发病、常见病，包括胃溃疡和十二指肠溃疡。
胃酸过高、黏膜保护减弱和幽门螺旋杆菌感染是产生溃疡病的最主要因素。
因此，消化性溃疡的治疗主要使用抑制胃酸分泌、抗幽门螺旋杆菌、保护胃黏膜的药物。
质子泵抑制剂能阻断胃酸分泌的最后通道，通过此通道能抑制基础胃酸分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和实物刺激引起的酸分泌，是治疗消化性溃疡的基本措施之一。
兰索拉唑则能通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。
兰索拉唑是继奥美拉唑之后由武田公司开发的世界上第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药，属于苯并咪唑衍生物，化学名为2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，其化学结构如图1。
兰索拉唑由武田制药厂和Houde公司正式生产并投放市场。
1995年通过美国FDA 认证。
【1】1.兰索拉唑的药代动力学1.1.吸收：兰索拉唑在小肠吸收，口服大约2h达血药浓度峰值，生物利用度约为85%，在人体中的血浆T1/2为1.3～1.7 h。
埃索美拉唑研究进展_张生雄
埃索美拉唑研究进展青海省贵德县疾病控制中心妇幼保健院（811700）张生雄摘要质子泵抑制剂（PPI）是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。
目前临床上常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。
埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，由于具有强烈而持久的酸抑制作用，同时对胃黏膜也有一定的保护作用［1］，是目前治疗酸相关性疾病的优选药物。
关键词埃索美拉唑质子泵抑制剂研究进展中图分类号R57质子泵抑制剂（PPI）是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。
埃索美拉唑是奥美拉唑的S－旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂（PPI），于2001年批准在美国和欧洲国家上市，2003年在我国上市，作为新一代PPI，现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关疾病。
现就埃索美拉唑的药理学、药代动力学、药效动力学及临床应用研究等作一综述。
1药理学研究埃索美拉唑是一种新的质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。
埃索美拉唑为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+－K+－ATP酶，对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制作用。
2药代动力学吸收与分布单次静脉途径给予埃索美拉唑40mg，最高血药浓度（Cmax）随静脉滴注速度加快而升高。
但是无论滴注速度快慢，血药浓度－时间曲线下面积（AUC）总是相对恒定的（7．077．38μmol/L），提示其生物利用度是一致的。
药物间相互作用对于那些吸收过程受胃酸影响的药物，在埃索美拉唑治疗期间，由于胃酸下降，可增加或减少这些药物的吸收，当埃索美拉唑与经CYP2C19代谢的药物（如地西泮、西酞普兰、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等）合用时，这些药物的血浆浓度可能升高，需要适当降低剂量。
3药效动力学埃索美拉唑的作用机制与奥美拉唑相同，即在酸性条件下质子化，埃索美拉唑转变为具有抑制H+/K+－ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速与H+/K+－ATP酶上半胱氨酸的巯基结合形成二硫键，从而使酶失活，特异性抑制胃壁细胞内的H+/K+－ATP酶活性从而抑制胃酸分泌。
耐信的药代动力学和药效动力学
8000
右旋异构体 奥美拉唑 埃索美拉唑
6000
4000
2000
0 0 2 4 3 8 10 12
时间(小时)
给予单剂量的40 mg奥美拉唑或 埃索美拉唑后AUC的个体差异
AUC (µmol x h/L) 30
25
20
15
10
5
0 奥美拉唑
埃索美拉唑
给予健康志愿者15mg药物，对刺激的酸分泌 的抑制效应 (PAO) (n=4), 第7天
N
H H+
OCH3 CH3
N
H3C
OCH3 CH3O
右旋异构体
:S N
N N
OCH3
H
H+ 1. 相同的化学转化
OCH3
2. 相同的反应速率
H3C
CH3
3. 次磺酰胺是非手型的
+
酶-SH
N
OCH3
N NS
H3C
CH3
+
N
S S酶
OCH3
N NH
OCH3
所有PPI都是pKa值在4-5的弱碱
PPI 埃索美拉唑 奥美拉唑
抑制率% 100
80
60
40 25.3%
20
0 右旋奥美拉唑
64.5% 奥美拉唑
90.7% 埃索美拉唑
健康志愿者中奥美拉唑和 埃索美拉唑抑酸效应的变异
100
80
对5-肽胃泌素 刺激酸分泌的 60
抑制率
(%)
40
健康志愿者
稳态 第 7天
p=0.01
ห้องสมุดไป่ตู้
20
0 埃索美拉唑 20 mg 奥美拉唑 20 mg
论文
埃索美拉唑钠的药理毒理及临床试验研究学生姓名张媛媛班级生化1201班专业名称生化制药技术系部名称制药工程系指导教师陈慧提交日期2014年12月26日答辩日期2014年12月26日河北化工医药职业技术学院2014年12月埃索美拉唑钠的药理毒理及临床试验研究摘要质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)在治疗消化系诸多酸相关疾病方面取得了满意的效果，其家族中的第1个单一光学异构体-埃索美拉唑(esomeprazole)是奥美拉唑的左旋异构体，是第一个发展为光学异构体的PPI，于2001年批准在美国和欧洲国家上市，2003年在我国上市，由于具有强烈而持久的酸抑制作用，同时对胃黏膜也有一定的保护作用，是目前治疗酸相关性疾病的首选药物。
近年来，埃索美拉唑钠以其相对独特的代谢途径(较其他PPI)，高效持久的抑酸效果，较好的安全性和较低的不良反应发生率，在临床应用上有了很大的进展，得到临床的广泛应用和人们越来越多的关注。
本文就其药理毒理研究及近几年国内外相关的临床试验作一综述。
关键词：埃索美拉唑钠，药理毒理，临床应用，研究进展目录第一章绪论 (1)1.1 埃索美拉唑钠 (1)1.2 适应症 (1)1.3 药理学简介 (2)1.4 药动学简介 (2)1.4.1 药效动力学 (2)1.4.2 药代动力学 (2)1.5 主要临床应用 (3)1.6 课题研究意义及内容 (3)第二章药理毒理研究进 (5)2.1 前言 (5)2.2 药理毒理研究资料文献总结 (5)2.2.1 药效学文献资料 (5)2.2.2 药代动力学文献资料 (6)2.2.3 毒理学文献资料 (8)2.3 对药理毒理研究的综合分析和评价 (8)第三章国内外相关的临床试验 (10)3.1 前言 (10)3.2 临床试验与文献总结 (10)3.2.1临床药理学研究总结 (10)3.2.2临床有效性研究总结 (11)3.2.3临床安全性研究总结 (12)3.3 临床试验总体评价 (13)结论与展望 (14)参考文献 (15)致谢 (16)第一章绪论1.1埃索美拉唑钠埃索美拉唑钠是埃索美拉唑的钠盐形式，是一种常用的抗溃疡药，由瑞典Astra Zeneca公司首次研发成功，属质子泵抑制剂，质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。
埃索美拉唑的研究进展
行监测，同时给予维生素ｃ或Ｅ，以抑制亚硝酸盐的形成。 综上所述，埃索美拉唑是一种新的ＰＰＩ，较以往的ＰＰＩ起效更 快，发挥作用更持久稳定。用于临床能更有效地缓解ＧＥＢＤ症 状，提供更有效的长期维持治疗，从而有效地预防症状的复 发。埃索美拉唑三联治疗能有效地治愈十二指肠溃疡、根除 Ｈｐ并迅速缓解症状。此外，埃索美拉唑在长期维持治疗和按 需治疗（６个月和１２个月）中具有良好的耐受性和依从性，也
萋熬奥簧挺蝰鸯毒３。？镌，爨瑟挺睡鸯５４．８蟛气诲多箍凑试验显
示埃索荚羧躞览葵美藏程秘兰索控建麓瑟擎、受毒效建缓瓣 烧心症状，尤其楚持绥缓觞夜麓烧心癞状，黼髓对所有级躺
（ＬＡ分类）麟烂性食管炎的愈合率更高。Ｖａｋｌｌ镣研究显示。凭
论治愈前食管炎的严照程度如何，埃索茭控唑４０ｒａｇ和２０ｒａｇ
对缝持糜髅健食蟹炎的浚愈葛鎏常青姣。埃索蓑控缝戆鬟袋更
连续翻服５ｄ（４０ｍｇ・ｄｑ），其ＡＵＣ分别为９．３２、１．８０、５．７９ｍｏｌ・ｈ・ ｏ，，冤论是革次绘药迸是连续给药，埃索美拉睦静ＡＵＣ秣隧 受寒予嚣一舅籀俸秘爽茭挝缝。１６蠡穗寨悫愿者攀次潞毅浚索 美控瞧４０ｒａｇ，缝辩巍糍剃惩囊海６４％，连续骚药５ｄ（４０ｍｇ・ｄ－
１）霹达到８９％１日。
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拳麓分类萼：Ｒ９６９文黻拣谈秘：器 ｌ药代动力学方筒
变攀缝弩：１００６－ｔ辩９（２００９）０３－００９２－０２
为治疗的撼键。维持胃内ｐＨ谯４．０以上对促进ＧＥＲＤ和消化
性溃疡瘸愈余十分重要。３６倒ＧＥＲＤ患者服用埃索美拉唑后， ６９。８％的惑饕２４ｈ内辫液骆Ｈ德达蘩４．Ｑ滋上，黼骚弱撂穗懿
舆美拉唑是Ｒ型翱Ｓ型两种光学擗构体ｌ：ｌ的混食物， 埃索茭控蝰魁舞羹拉唆单一酶Ｓ戮舅构体，结擒的浚变竣其 菸德动力学骜点燹突逡：④增燕了药物戮这壁纲瓣黪浓藏，霞 萁帮黧麓力燹糗雯强。②掺酸露臻瓣维持髓滔延长。③海予薅 ＣＹＰ２Ｃ１９药酶的依赖缝减少，掇高了对ＣＹＰ３Ａ４药蕊的代谢 途径，故在大范围患者中均可达到有效抑酸。④与其他药物之 闯较少有相互作用。它们在孵内经绷腿色素Ｐ４５０酶系统 （ＧＹＰ）≤包撬健谢速率恢的ＣＹＰ２Ｃ１９鞠鼗潺速率较慢的 ＣＹＰ３Ａ４途径》｛琶瀣，霭彩戚羟纯魏、去譬基｛弋落蘩辍融黉筏澍 豁。７３％Ｉ鹭埃索美挝蟋、９８％熬嚣一雾鞠俸逶遘ＣＹＰ２Ｃ１９代谢， ２７％的埃索美拙矬、２％｜扮Ｒ一异构俸通道ＣＹＰ３Ａ４代谢。尚Ｒ一 异构体相比，埃索美挝唑更少凼ＣＹＩＹ２Ｃ１９代谢，且其内线清
埃索美拉唑的不良反应
埃索美拉唑的不良反应在埃索美拉唑口服或静脉给药的临床试验以及口服给药的上市后研究中，已确定或怀疑有下列不良反应。
这些反应按照发生频率分为以下几类常见>1%，0.1%，0.01%，<0.1%;十分罕见<0.01%。
1.眼睛：偶见：视力模糊。
2.耳和迷路：偶见：眩晕。
3.皮肤和皮下组织：偶见：皮炎、瘙痒、皮疹、荨麻疹;罕见：脱发、光过敏;十分罕见：多形红斑、Stevens-Johnson综合症、中毒性表皮坏死松解症TEN。
4.骨骼肌、结缔组织和骨骼：罕见：关节痛、肌痛：十分罕见：肌无力。
5.呼吸、胸、纵隔：罕见：支气管痉挛。
6.消化系统：常见：腹痛、便秘、腹泻、腹胀、恶心/呕吐;偶见：口干;罕见：口炎、胃肠道念珠菌病。
7.肝胆系统：偶见：肝酶升高：罕见：伴或不伴黄疸的肝炎;十分罕见：肝衰竭、先前有肝病的患者中出现脑病。
8.肾脏和泌尿系统：十分罕见：间质性肾炎。
9.血液和淋巴系统：罕见：白细胞减少症、血小板减少症：十分罕见：粒细胞缺乏症、全血细胞减少症。
10.免疫系统：罕见：超敏反应如发热、血管性水肿和过敏反应/休克。
11.代谢和营养仅供医药专业人士参考详细资料备索紊乱：偶见：外周12.水肿;罕见：低钠血症。
13.神经系统：常见：头痛：偶见：头晕、感觉异常、嗜睡;罕见：味觉障碍。
精神状态：偶见：失眠;罕见：激动、意识错乱、抑郁;十分罕见：攻击、幻觉。
14.生殖系统和乳房：十分罕见：男子女性型乳房。
15.给药部位和一般不适：罕见：不适、多汗。
接受消旋体奥美拉唑尤其是高剂量静脉注射的危重病人曾报道出现不可逆的视觉损伤，但尚未确定因果关系。
埃索美拉唑的相互作用1.埃索美拉唑对其他药物药代动力学的影响吸收受pH影响的药物：1在本品治疗期间，由于胃酸下降，可增加或减少吸收过程受胃酸影晌的药物的吸收。
与使用其他泌酸抑制剂或抗酸药一样，本品治疗期间，酮康唑和依曲康唑的吸收会降低。
2已报道奥美拉唑与一些蛋白酶抑制剂有相互作用，但这些药物相互作用的临床意义与机制却并不很清楚。
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20183[文章编号]1671 —8178 (2018)01—0106—04埃索美拉唑对奥希替尼在大鼠体内药动学的影响闫沁远(湖北职业技术学院医学院，湖北孝感432000)[摘要]目的:探讨埃索美拉唑对奥希替尼在大鼠体内药动学的影响。
方法：将12只大鼠随机分两组，一组给予超纯水，另一组给予埃索美拉唑溶液（10mg •kg-1)，连续给药5天，第6天给两组大鼠灌胃给予奥希替尼（5mg •kg-1)，于给药后不同时间点采集血样，采用HPLC法测定血浆中奥希替尼的含量，计算药动学参数，研究埃索美拉唑对奥希替尼在大鼠体内药动学的影响。
结果:体内研究发现，埃索美拉唑并未显著降低奥希替尼的AUC(0 - 〇〇 )、CmaX和Tma^结论^矣索美拉唑并未影响奥希替尼在大鼠体内的吸收，对PPIs类药物会影响pH依赖性药物体内吸收的研究有一定的意义Q[关键词]埃索美拉唑;奥希替尼；药代动力学[中图分类号]R969.2 [文献标识码]A奥希替尼（Osimertinib )是全球首个上市的第三 代表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，它可特异性地 针对某些EGFR突变（T790M、L858R、19Del)阳性的 非小细胞肺癌（NSCLC)患者，为已产生耐药的患者 提供一种重要的治疗选择[1]。
奥希替尼已于2015年11月获FDA批准上市，于2017年3月获批在中 国上市，用于EGFR T790M突变阳性的转移性NSCLC患者的治疗。
奥希替尼为弱碱性物质（PKa 为4.4和9. 5)，并显示具有pH依赖的溶解特性[2]Q临床研究表明，单剂量口服奥希替尼，其AUC(0-72)和Cmax在患者体内的变异较大（CV%约为60 - 70%)[3]，由于奥希替尼在患者体内口服吸收缓慢，因此吸收的差异很可能是导致奥希替尼在体内的变 异较大的重要因素。
奥希替尼最常见的不良反应 (在至少20%的患者中出现）为腹泻、恶心等胃肠道 反应，因此临床使用时需控制体内暴露量的差异，以保证其用药安全。
埃索美拉挫（Esomeprazole)是强效的质子栗抑 制剂（PPI)，可通过抑制H+，K+ - ATP酶的活性，阻断胃酸分泌，使胃液中的酸含量大为减少。
其对基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌都有很强的抑制作 用。
研究显示，40mg埃索美拉唑每日1次，连续用 药5天后，患者胃内平均pH值可从基线值1提高到4.0 -5.4的水平，埃索美拉唑抑酸效果明显且持久[4]’[5]。
由于接受EGFR抑制剂治疗的患者经常需 要同时使用PPIs用于预防和治疗包括消化性溃疡、胃食管反流等疾病[6]，同时在老年患者体内胃酸分 泌减少，胃内pH增加，因此临床上奥希替尼与埃索 美拉唑联用可能会导致患者(尤其是老年患者）体内暴露量差异较大，从而增加不良反应的发生几率。
本研究的目的是探讨奥希替尼与埃索美拉唑联用后 药代动力学的变化，从而为临床合理用药提供理论 依据。
1材料与仪器1.1 仪器戴安U3000高效液相色谱系统，Chromeleon色 谱工作站(美国戴安公司）；XS - 104精密电子天平[收稿日期]2018 -02-14[作者简介]闫沁远（1980 -)，女，湖北武汉人，硕士，湖北职业技术学院医学院副教授，主要研究药物制剂。
(梅特勒-托利多仪器有限公司）；TG16 - n台式离 心机(上海安亭科学仪器有限公司）；W H- 1漩涡混 合仪(上海沪西分析仪器厂）；超声波清洗器（C Q - 80,上海跃进医用光学仪器厂）。
1.2 药品和试剂注射用埃索美拉唑钠（杭州澳亚生物技术有限 公司，批号:16081515);甲磺酸奥希替尼（自制，北京 天衡药物研究院，批号170315);吉非替尼标准品 (北京天衡药物研究院，批号161112,纯度> 99. 5%);甲醇和乙腈（色谱纯，赛默飞世尔公司）；超 纯水（自制，X又蒸水并经〇.22^m滤膜过滤）；其他试 剂均为分析纯。
1.3试验动物Wistar雄性大鼠，SPF级，体重（210 ± 20)g，购自 广东医药工业研究所实验动物研究开发中心（许可 证号为SCXK(粤）2003 - 0006)。
实验前适应性饲 养1周，自由饮水。
2方法2.1 给药方案及血样采集将12只大鼠随机分为两组:单独给药组和联合 给药组。
联合给药组和单独给药组分别尾静脉给予 同体积的埃索美拉唑溶液（l〇m g •kg-1)和超纯水，每天给药1次，连续5天。
第6天两组均灌胃给予 奥希替尼0.5% CMC-Na混悬液(5 m g •kg-1)，分 别于给药前(〇min)及给药后0. 5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24h尾静脉采血0•5mL，置肝素化试管 中，离心分离血浆约20(VL，置-20T冰箱保存待 测。
2.2血浆样品处理及分析2.2.1色谱条件色谱柱（Symmetry C18 柱，4. 6 mm X 150 mm，5mm);流动相：乙腈-NaH2P04溶液（PH4.0,含 1知三乙胺）（65 :35 );流速：1.OmL •min_1;柱温：301;进样量J(VL q2.2.2血浆样品处理取大鼠血浆KXVL，精密加入内标（800. O O n g •mL-1的吉非替尼甲醇溶液)20斗〇加0• 1M Na2C03缓冲溶液(pH 8.0) 20(VL，混合均匀，加无水乙醚与 正己焼的混合液（1:1)3 mL祸旋提取5 min，3500r •min_1离心5 min。
静置后吸取有机层并置于玻璃离 心管中，于40T水浴中氮气挥干。
残渣用流动相200jjl L溶解，祸旋 1min，离心 10 min(8000 r•mirT1)，吸取上清液20斗进样，H P L C进行检测Q2. 3 数据处理采用DAS2.0药动学分析软件处理血药浓度数据并用非房室模型进行参数拟合。
采用SP SS13.0 单因素方差分析主要药代动力学参数，考察不同给 药组间主要药代动力学参数差异有无统计学意义。
3结果3.1 HPLC方法的评价在本实验所采用的H P L C条件下，奥希替尼和内标吉非替尼峰分离良好，保留时间分别为6.5和 10.6min左右（见图1^血浆中的内源性物质不干 扰奥希替尼和内标的测定，以奥希替尼和内标峰面 积值比值为纵坐标，血浆奥希替尼浓度为横坐标作 直线回归，计算回归方程。
线性回归方程：Y = 0•027x+ 0•038 (r= 0•9965)，结果表明，血浆奥希替 尼浓度在502.20〜4800. OOng•mL—1浓度范围内线 性关系良好。
高、中、低浓度（502. 20、1506. 60、2400ng •mlT1)相对回收率、日内和日间精密度均在 90.1%〜105. 8%之间，RSD值均小于15 %，检测值 符合生物样品分析的要求。
血浆样品于-20T条件 下冻存1个月、常温放置24h及将血浆样品反复冻 融3次，测得RSD均小于13%，血浆样品较稳定。
上述结果表明，测定大鼠血浆中奥希替尼的方法简 便，灵敏，可靠。
A B C图1奥希替尼与内标的H P L C图谱A:空白血浆B:空白血浆+奥希替尼+内标C:血浆样品3.2埃索美拉唑对奥希替尼药动学的影响测定单独给药或联合给药后大鼠的血药浓度，绘制不同时间的平均血药浓度-时间曲线（见图 2)。
血浆中奥希替尼浓度数据经DAS程序处理得 到各主要药代动力学参数结果见表1，本项小样本动物实验研究结果显示，联合给药组的Tmax略微减 少，生物利用度有略微降低趋势，但两组动物体内奥 希替尼的 AUC^t^AUC^^^Cmax、Tmax、t1/2差异 均无统计学意义（P>〇.〇5)。
图2大鼠体内奥希替尼平均血药浓度时间曲线（n =6)表1奥希替尼在大鼠体内的药代动力学参数（n=6，x±S)参数单位OsimertinibOsimertinib+EsomeprazoleTmax h 6.01 ±0.65 5.76 ±0.82 Gmax ng •mL~L4357.0 632.24087.5 ±739.5 T i/2h 3.78 0.85 3.56 ±0.28 AUC0~t ng •niL-1 _•h20375.1 889.717973.1 ±979.5 AUC0o o .ng •niL-1 _•h24739.5 875.222076.5 ±1026.54讨论目前，绝大多数获批上市的口服EGFR抑制剂 为弱碱性物质，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼 等，其在体内的吸收行为具有显著的pH依赖特征。
有报道EGFR抑制剂临床上会与几类药发生相互作 用，包括质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂和华法林等[7]。
如前所述，埃索美拉唑是一种常用的胃内pH 调节剂，并可能在NSCLC患者中与抗肿瘤药同时使 用，当具有pH依赖的EGFR抑制剂与埃索美拉唑在 临床上联合使用时，胃内pH的升高就可能导致药物 在体内的吸收行为发生改变，使得这些药物不能发 挥正常疗效。
临床研究显示，在健康受试者体内，胃液中pH值维持在5以上，吉非替尼的AUC会下降 约50%。
同样当健康受试者同时服用H2受体拮抗 剂雷尼替丁，厄洛替尼的AUC会降低约30%，Cmax 会降低约50%。
值得注意的是，这些临床研究均表 明胃内pH值的升高（pH > 5)会导致EGFR抑制剂 血药浓度的明显改变[8]’[9]。
在本研究中，奥希替尼与埃索美拉唑同时使用 并未对奥希替尼体内暴露量有明显影响，其它药动 学参数也没有显著的变化。
这与吉非替尼和厄洛替 尼的临床观察情况不同。
吉非替尼和厄洛替尼具有 低溶解性和高渗透性的特征，在生物药剂学分类系 统(BCS)中为n类药物[1°]，在酸性条件下具有较高 的溶解度，而在近中性pH值条件下，溶解度显著降 低，因此在与PPIs类药物同时使用，会导致其生物利 用度显著降低。
而奥希替尼具有高溶解性和低渗透 性特征，属于BCS中m类药物，体外研究显示，奥希 替尼在pH值1. 2 - 6. 8的范围内，溶解度为3mg/ mL，在pH值7. 0时，溶解度约为0. 6mg/mL[2]，由于 奥希替尼体内吸收的限速条件为渗透性，在胃内pH值的变化程度不会影响到其口服吸收情况，因此在 与PPIs类药物同时使用，其生物利用度改变并不明 显。
另有报道，同时服用埃索美拉唑后，一些抗肿瘤 靶向药物（如伊马替尼、克唑替尼、索拉菲尼）的体内 暴露量也未发生改变[11]’[12]。
虽然PPIs是否会明显 影响具有高溶解性或体外快速溶出的抗肿瘤药物体 内吸收行为仍存在较大争议，但是对于具有pH依赖 性的药物监管部门通常会要求进行胃液pH变化对 其吸收影响的研究。