稳定性数据的评价——怎样建立药品有效期
稳定性数据的评价__怎样建立药品有效期
1.1 长期和加速试验数据显示随时间没有或几乎没有变化和变异当考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示没有或几乎没有随时间的变化及变异时，表明该原料药或制剂在建议的复验期或有效期内，该指标能很好地符合其认可标准。
在这种情况下，一般认为不必进行统计分析，但应当说明判断理由。
理由中可包括对变化模式或未变化的讨论，对加速试验数据、质量平衡和/或在Q1A中规定的其它支持性数据的相关性的讨论。
可用外推法来设置超过长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期，所设置的复验期或有效期可达到长期试验数据覆盖范围的二倍，但不能超过覆盖范围外12个月。
1.2 长期或加速试验数据显示有变化和变异性如果考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示了随时间的变化、和/或因子内或各因子间的数据有变异性，则在建立复验期或有效期时应对长期试验数据进行统计分析。
当稳定性差异发生在批次之间、其他因子（如：规格、容器大小和/或装量）之间或除数据组合外的其他因素组合（如规格与容器大小和/或与装量组合）之间，建议的复验期或有效期就不应超过由批次、因子或因子组合中所得到的最短时间期限。
或者，当指标的变化是由一个特定因子（如规格）引起的，可针对该因子的不同水平（如不同规格）设计不同的有效期。
应阐明引起产品变化有差异的原因和这些差异对产品的总体影响。
可用外推来设置超过长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期，但是，外推的程度取决于该指标的长期试验数据是否能进行统计分析。
1）数据不能进行统计分析如果长期试验数据不能进行统计分析，但能提供相关支持性数据，建议的复验期或有效期可外推至长期试验数据覆盖时间的1.5倍，但不能超过长期试验覆盖时间外6个月。
有关的支持性数据包括在开发阶段所研究批次的良好的长期试验数据，这些研究批次与进行初步稳定性的批次相比①处方相近；②生产规模较小；③包装容器相似。
2）数据能进行统计分析如果长期试验数据能进行统计分析但未进行统计分析，则外推的程度与“数据不能进行统计分析”相同。
稳定性试验指导原则
质量标准——稳定性试验指导原则页面功能【字体：大中小】【打印】【关闭】稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用一批原料药进行。
加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。
（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。
大体积包装的制剂（如静脉输液等）每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入大规模生产时，对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。
1．原料药原料药要进行以下试验。
（1）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。
供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。
执业药师考试-药一-药物稳定性及药品有效期
执业药师考试-药一-药物稳定性及药品有效期二、药物稳定性及药品有效期要点1.药物制剂稳定性及其变化2.制剂稳定化影响因素与稳定化方法3.药物稳定性实验方法4.药品有效期和t0.9补充：药品质量特性药品满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求有关的固有特性。
1.有效性（效应程度）我国——痊愈、显效、有效国际——完全缓解、部分缓解、稳定2.安全性3.稳定性4.均一性进销存：近效期预警（一）药物稳定性研究意义①考察药物不同环境条件（温度、湿度、光线）下制剂特性随时间变化的规律②认识和预测制剂的稳定趋势③为制剂生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据（二）药物的不稳定性●化学：水解、氧化、还原、光解、异构化、聚合、脱羧——含量、效价、色泽变化●物理：混悬剂颗粒结块、结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体老化，片剂崩解度、溶出速度的改变——质量下降，引起化学、生物变化●生物：内在-酶解外部-微生物污染发霉腐败分解1.水解（酸碱催化，反应加速）①酯类（内酯）：酯健→醇＋酸盐酸普鲁卡因（变黄）、硫酸阿托品②酰胺类（内酰胺）：酰胺→酸＋胺青霉素（粉针）、头孢、氯霉素（黄色沉淀，100℃、30min）、巴比妥③其他：阿糖胞苷（粉针）、V B酯类酰胺易水解，卡因脱贫青梅干2.氧化①酚类（酚羟基）：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠②烯醇类：V C③其他：芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类V A、V D酚类烯醇易氧化省吧费水没有B3.异构化光学异构：左旋肾上腺素（外消旋化活性降低）毛果芸香碱（差向异构）几何异构：V A4.聚合：氨苄西林钠浓的水溶液、塞替哌5.脱羧：对氨基水杨酸钠左旋毛果爱异构岸边聚合对水脱岸边聚合对水脱（三）影响药物制剂稳定性的因素1.处方因素pH（H＋、OH －催化水解）、广义酸碱催化（缓冲剂）、溶剂（苯巴比妥钠注射使用丙二醇）、离子强度（无机盐，相同电荷增加降解）、表面活性剂（胶束屏障，吐温80使V D稳定性下降）、基质或赋形剂（乙酰水杨酸使用滑石粉/硬脂酸）2.外界因素温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分（CRH小易吸湿）、包装材料QIAN酸碱盐用三季温室光氧金宝财（四）药物制剂稳定化方法1.控制温度（抗生素、生物制品－无菌操作、冷冻干燥）2.调节pH3.改变溶剂4.控制水分及湿度（干法制粒、流化喷雾制粒）5.遮光6.驱逐氧气（煮沸、通CO2/N2，真空包装）7.加入抗氧剂/金属离子络合剂常用抗氧化剂①水溶性焦亚硫酸钠/亚硫酸氢钠－偏酸亚硫酸钠/硫代硫酸钠－偏碱V C、半胱氨酸（注射剂）②油溶性叔丁基对羟基茴香醚（BHA）/二叔丁基对甲酚（BHT）/V E③金属离子络合剂：EDTA－2Na（五）药物制剂稳定化的其他方法1.改进剂型与生产工艺2.制成衍生物：盐类、酯类、酰胺类，前体药物3.加入干燥剂及改善包装：二氧化硅（六）药物稳定性试验方法1.影响因素试验（强化试验）高温、高湿、强光，10天→筛选工艺、选择包材、确定贮存条件2.加速试验化学动力学理论：含量降低与分解速度有关6个月，预测稳定性3.长期试验（留样观察法）接近实际贮存条件下贮藏，1－2年，确定有效期！（七）药品有效期半衰期（药物降解50%所需的时间）有效期（药物降解10%所需的时间）——药品被批准使用的期限《药品说明书和标签管理规定》有效期至XXXX年XX月有效期至XXXX年XX月XX日有效期至XXXX.XX.有效期至XXXX／XX／XX有效期若标注到日，应当为起算日期对应年月日的前一天，若标注到月，应当为起算月份对应年月的前一月。
药物建立有效期的考虑要点
CHEN Hai2feng ( Cen ter of D rug Eva lua tion, S ta te Food and D rug A dm in istra tion, B eijing 100038, Ch ina)
[ Abstract] Several key factors of shelf life establishment for drug p roducts were discussed in this paper1 It is p roposed to test stability at high temperature and high hum idity conditions as well as at extreme conditions for specific climate zones1 Statistical analysis is recomm ended in establishing drug p roducts’shelf life1 If necessary, the method reducing shelf life has to be used in order to guarantee the quality of drug p roducts1
药品持续稳定性评价管理制度
药品持续稳定性评价管理制度概述药品持续稳定性评价是指对药品在不同存储条件下的物理性、化学性和生物学性等因素进行评估，以确保药品质量的稳定性和持久性。
目的药品持续稳定性评价管理制度的目的是确保药品在其有效期内能够保持质量标准，并提供持续有效的治疗效果。
该管理制度旨在规范药品持续稳定性评价的流程，确保评价结果准确可靠，从而保障患者用药安全和药品质量。
负责部门药品持续稳定性评价管理制度的负责部门为质量控制部门。
质量控制部门负责制定评价计划、进行样品采集、实验监控和结果分析，并与药品生产部门、市场部门等其他相关部门进行协调和沟通。
流程药品持续稳定性评价管理制度包括以下流程：1. 评价计划制定：质量控制部门根据药品类型、存储条件和生产批次等因素制定评价计划，并定期更新。
2. 样品采集：根据评价计划，质量控制部门进行样品采集，确保样品来源代表性和采样方法准确。
3. 实验监控：质量控制部门按照评价计划进行实验监控，监测药品在一定时间范围内的物理性、化学性和生物学性等指标的变化。
4. 结果分析：根据实验监控结果，质量控制部门进行结果分析，评估药品的稳定性和持久性，并提出相应的建议和改进措施。
评价标准药品持续稳定性评价管理制度的评价标准根据药品类型和适用范围不同而有所差异。
评价标准应符合相关法律法规和行业规范，确保评价结果的科学性和准确性。
监督和改进质量控制部门应定期进行自查和外部审核，确保药品持续稳定性评价管理制度的有效性和符合性。
同时，根据持续稳定性评价结果和监督情况，及时采取改进措施，提升药品质量管理水平。
结论药品持续稳定性评价管理制度是确保药品质量持久稳定的重要管理工具。
通过规范的流程和科学的评价标准，可以保障药品质量和患者用药安全，提升药品治疗效果的有效性。
药品有效期管理的原则和方法
药品有效期管理的原则和方法药品的有效期是指药品在特定条件下可以保持其安全性和有效性的时间段。
合理有效地管理药品的有效期对于保证药品的质量和使用效果至关重要。
本文将介绍药品有效期管理的原则和方法。
一、药品有效期管理的原则1. 根据法律法规要求管理：药品的有效期管理应遵循国家相关法律法规的规定，如药品管理法、药品注册管理办法等。
合理制定和执行相关政策文件，确保药品有效期管理符合法律法规的要求。
2. 遵循药品质量标准：药品的有效期应基于药品质量标准和稳定性研究数据，确保药品在有效期内保持其质量和疗效。
通过严格的质量控制和稳定性研究，制定合理的有效期。
3. 严格的质量管理体系：建立完善的质量管理体系，包括药品的采购、储存、运输、销售等环节。
通过合理的温湿度控制、防潮防光措施等，确保药品在有效期内保持质量和稳定性。
4. 定期检查和监测：定期对药品的有效期进行检查和监测，确保药品在储存和销售环节中得到充分的保护。
定期对药品进行抽样检测，验证其有效期的准确性和可靠性。
二、药品有效期管理的方法1. 药品有效期的确定：药品的有效期应根据药品质量标准和稳定性研究数据确定。
通过药品稳定性研究，了解药品在不同储存和使用条件下的质量变化情况，确定合理的有效期。
2. 药品储存条件的控制：药品的储存条件是保证药品有效期的重要因素。
药品的储存温度和湿度应符合规定的要求。
建立药品储存管理制度，加强温湿度的监测和控制，确保药品储存环境符合要求。
3. 药品包装的保护：药品包装是保护药品免受外界环境影响的重要手段。
选择合适的包装材料和包装方式，确保药品包装的完整性和密封性。
在储存和使用过程中，避免药品包装受损或暴露在不适宜的环境中。
4. 药品有效期的追踪管理：建立药品有效期追踪管理制度，对存放在库房或销售渠道中的药品进行定期检查和追踪管理。
及时发现和处理即将过期的药品，避免过期药品流入市场。
5. 药品有效期的宣传和教育：通过宣传和教育的方式，提高公众和医务人员对药品有效期管理的认识和意识。
046已有国家标准化学药品稳定性研究和有效期确定的一般原则
发布日期20050420栏目化药药物评价>>化药质量控制标题已有国家标准化学药品稳定性研究和有效期确定的一般原则作者王鹏部门正文内容审评五部王鹏近来，国内化学药品注册分类6品种的申报量不断攀升，亟需在注册管理法规的框架下制定相应的指导原则，以规范和指导此类申请的研究工作。
为此，药品审评中心2004年启动了《已有国家标准化学药物研究技术指导原则》的起草工作。
该指导原则第二稿现已上网征求业内同仁的意见。
在起草该指导原则的过程中，课题研究组成员（由药品审评中心起草人员、企业代表、专家和省局代表组成）经充分讨论，结合我国已有国家标准药品研制的现状，从药物研发的自身规律出发，针对已有国家标准药品不同于新药的特点，提出了已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一般性原则。
由于该指导原则涉及内容较多，且已有国家标准品种的情况也颇为复杂，为使该指导原则尽量做到科学、合理、可行，能够切实发挥指导作用，我们希望医药界的各位同仁能够结合自己的工作实际积极反馈意见。
我们在近期也将推出一系列由中心审评人员撰写的相关文章，以和读者进行互动交流。
从药品的技术评价的角度来讲，无论是已有国家标准的品种还是新药，对其安全、有效和质量可控的要求原则是一致的，稳定性研究作为药品研发和评价的重要内容当然也不例外。
因此，已有国家标准化学药品的稳定性研究同样也需遵循《化学药物稳定性研究的技术指导原则》的一般性要求和稳定性研究的内在规律。
审评中对稳定性研究所用样品的要求、对考察项目和考察时间点的设置、对放置条件的选择、对分析方法的要求等均与其它注册分类品种基本相同，主要试验内容也同样包括影响因素、加速和长期试验，对于一些特殊的品种同样也需进行热循环、低湿度条件下的加速试验等等，具体的要求可参照《化学药物稳定性研究的技术指导原则》，这里就不再一一赘述了。
但是，由于已有国家标准品种在我国已上市销售，在药品研发和评价过程中能够参考、利用已上市产品的相关信息和资料，因此对已有国家标准品种和新药的一些具体技术要求可能会有所不同。
药品稳定性研究：确保有效期内的质量
药品稳定性研究：确保有效期内的质量引言随着现代医学的发展，药品在我们生活中扮演着重要的角色。
而药品的有效性和安全性直接关系到人们的生命健康。
为了确保药品在有效期内的质量，药品稳定性研究显得尤为重要。
本文将探讨药品稳定性研究的重要性以及其方法和意义。
药品稳定性的重要性药品稳定性是指药品在特定条件下，维持其满足治疗要求的化学、物理、微生物等性质的能力。
研究药品的稳定性可以确保药品在有效期内保持其理化特性和治疗效果，防止药品分解或失效导致不良反应。
药品稳定性研究不仅是药品生产的基本要求，也是保障患者用药安全的重要保障。
药品稳定性研究方法加速试验加速试验是一种常用的药品稳定性研究方法，通过在高温、高湿等条件下模拟药品在自然条件下的降解过程，从而评估药品的稳定性。
加速试验能够提供药品在短时间内的降解情况，为确定药品的有效期提供数据支持。
环境应力试验环境应力试验是通过对药品在不同条件下的暴露，探讨药品对外界环境因素的敏感性。
通过在光照、氧气、湿度等条件下暴露药品，可以评估药品在实际存储和使用过程中的稳定性表现，为制定合理的储存条件提供依据。
实际应用研究除了实验室研究外，对药品的稳定性还需要结合实际应用情况进行研究。
通过对实际存储、配制和使用过程中的监测，可以进一步评估药品的稳定性，并及时调整药品的生产和储存流程，确保药品的质量和安全性。
药品稳定性研究的意义提高药品质量药品稳定性研究能够及时发现药品的不稳定因素，从而改进药品生产工艺、优化配方，提高药品的质量和稳定性，减少药品的降解和失效，确保药品在有效期内的有效性和安全性。
保障患者安全药品稳定性研究可以有效防止药品在存储和使用过程中的分解或降解，避免药品因不稳定导致的不良反应和安全问题，保障患者用药的安全性和有效性。
指导药品管理药品稳定性研究结果可以为药品的生产、储存、运输等环节提供指导，制定合理的管理规范和控制措施，降低药品的降解风险，保证药品的质量和稳定性。
中文版本ICH Q E 《稳定性数据评估》指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则稳定性数据评价Q1E2003年2月6日发布，现行第4版根据ICH进程，本指导文件由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。
在ICH进程第四阶段，最后的草案推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。
Q1E文件历程新编码原编码历程日期2005年11月指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意Q1E2002年2月6日Q1E 见。
现行第4版本指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICH三方的Q1E2003年2月6日Q1E 法规机构采纳。
目录1. 介绍 (3)1.1 指南目的 (3)1.2 背景 (3)1.3 指南的适用范围 (3)2. 指南 (4)2.1 一般原则 (4)2.2 数据报告 (5)2.3 外推法 (5)2.4 打算贮存于“室温”的原料药或制剂的复验期或有效期测定的数据评价 (6)2.4.1 在加速条件下无显著变化 (6)2.4.1.1 长期或加速数据随时间有很少或没有变化或没有明显变化 (6)2.4.2 加速条件下的显著变化 (7)2.5 低于室温下储存的药物或产品复验期或者货架寿命的数据评价 (8)2.5.1 拟冷藏的原料药或制剂 (8)2.5.2 拟冷藏的原料药或制剂 (9)2.5.3 拟在低于-20℃储存的原料药或制剂 (9)2.6 一般统计方法 (9)3. 附录 (10)附录B：统计学方法用于稳定性数据分析的例子 (12)B.1单批数据分析 (12)B.2 单因素、全设计研究的数据分析 (12)B.2.1 评价是否所有批次均能支持拟定的复验期或有效期 (13)B.2.2 混合批次测试 (13)B.3多因素、全设计的数据分析 (14)B3.1 全因子试验设计确定有效期的评估 (14)B.3.2 混合批次测试 (15)B.4 交叉法设计研究的数据分析 (16)B.5矩阵法设计研究数据分析 (17)B.6 参考文献 (18)B.7图 (19)稳定性数据的评估1. 介绍1.1 指南目的本指南的目的是提供建议，说明如何使用根据ICH指南Q1A（R）里详述的“新原料药和制剂稳定性试验”原则（下为“总指导原则”）产生的稳定性数据，拟定申报资料里的复验期或货架期。
稳定性试验与有效期的确定
[摘要] 本文根据药物研发规律，阐述了不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，并从如何判断药品的外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生变化；如何确定或推算药品的有效期；以及确定药品有效期时需注意的问题等方面谈了自己的看法，目的是与业内人士探讨新药稳定性研究结果分析和评价的思路，以及在现有注册申报情况下如何对有限的稳定性试验数据进行合理的分析，预测药品的有效期，为后续阶段的研发工作提供药品稳定期限的技术支持，最终通过对生产规模的样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。
[关键词] 稳定性试验；药品；有效期众所周知，稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期留样试验。
影响因素试验的目的是明确药品可能的降解途径、初步确定药品的包装、贮藏条件和加速试验的条件，同时验证处方的合理性和分析方法的可行性；加速试验的目的是明确药品在偏离正常贮藏条件下的降解情况、确定长期留样试验的条件；长期稳定性试验的目的是确认影响因素试验和加速试验的结果，明确药品稳定性的变化情况，确定药品的有效期；应该说长期留样试验是稳定性试验的核心。
但是，药物研发是一个系统工程，从研究、开发到生产上市，要经历许多个阶段，包括基础研究、模型的建立与开发、临床前研究、临床试验，以及注册审批与生产上市等阶段，药学研究则要经历由小试、中试到大生产逐级放大的过程，如何认识不同研发阶段不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，以及不同规模样品稳定性试验结果对确定或推算产品有效期的价值，是我们药品研发者和评价者应思考的问题。
另外，稳定性试验的考察指标主要包括外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质等方面，那么，这些考察指标变化到什么程度仍被认为是稳定的，这个限度是确定药品有效期的关键。
下面就不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义；如何判断药品的外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生变化；如何确定或推算药品的有效期；以及确定药品的有效期时需注意的问题等方面谈一谈自己的看法，与业内人士共同交流和探讨。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
稳定性数据的评价——怎样建立药品有效期在我们撰写稳定性研究资料的时候，常常需要对已有的数据作出合理的评价，并且得出包括效期在内的研究结论。
ICH Q1E 指南教会我们，该如何评价稳定性数据，如何建立产品效期或复验期。
部分内容在Q1E 的基础上引用《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》作为补充。
我们在进行注册申报时，有时长期稳定性试验未至拟定效期末的取样点，即稳定性数据尚不完整。
这时常常会使用“外推法”来预测产品的效期或复验期。
当然，外推法并非一项随意的活动，并不是我们主观希望现有数据支持多长的效期就可以定多长，也并非只能把效期定在已有完整稳定性数据的时间点。
那么具体该如何计算呢?在此，把Q1E 所列的内容汇总成一张图表，希望能较简单地呈现其外推的规则：一、什么是外推法外推法是一种根据已知数据来推断未来的数据的方法。
在申报中，可用外推法建立超过长期试验数据覆盖时间范围的复验期或有效期，尤其适用于在加速试验条件下没有发生明显变化的情况。
对稳定性数据进行外推的合理性取决于对变化模式的了解程度、数学模型的拟合度和相关支持性数据。
任何外推法应保证外推得到的复验期或有效期对未来放行时检验结果接近放行标准的批次是有效的。
稳定性数据的外推是假定：在所获得的长期试验数据覆盖范围外，其变化模式相同。
在考虑采用外推法时，所假定的变化模式的正确性是关键。
当判断长期数据是否符合直线回归或曲线回归时，数据本身也可验证所假设的变化模式的正确性，并可用统计方法对数据与假设的直线或曲线的拟合程度进行检验。
在长期数据覆盖的时间范围外，不可能进行这种相互验证。
因此，由外推法得到的复验期或有效期，应及时采用后续得到的长期稳定性数据不断进行验证。
尤其要对承诺的批次，在外推的复验期或有效期的最后时间点上用测得的数据进行验证。
也就是说，1）外推法假设稳定性趋势是延续的；2）未验证的推测是不完整的；3）验证的过程是用统计方法进行的。
二、对建立原料药或制剂室温贮藏复验期或有效期数据的评价应按本节要求，对从正式稳定性研究中得到的数据进行系统评价。
应依次对每一个指标的稳定性数据进行评估。
对室温贮藏的原料药或制剂，评估应从加速条件下或在中间条件下出现任何明显变化开始，至整个长期试验结果的变化和趋势。
在某些情况下，可超过长期试验数据所覆盖的时间范围，外推复验期或有效期。
附录A 提供的决策树可用于帮助判断。
1.在加速条件下没有明显变化当加速条件下未发生明显变化时，可根据长期和加速试验的数据来确定复验期或有效期。
1.1长期和加速试验数据显示随时间没有或几乎没有变化和变异当考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示没有或几乎没有随时间的变化及变异时，表明该原料药或制剂在建议的复验期或有效期内，该指标能很好地符合其认可标准。
在这种情况下，一般认为不必进行统计分析，但应当说明判断理由。
理由中可包括对变化模式或未变化的讨论，对加速试验数据、质量平衡和/或在Q1A 中规定的其它支持性数据的相关性的讨论。
可用外推法来设置超过长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期，所设置的复验期或有效期可达到长期试验数据覆盖范围的二倍，但不能超过覆盖范围外12 个月。
1.2长期或加速试验数据显示有变化和变异性如果考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示了随时间的变化、和/或因子内或各因子间的数据有变异性，则在建立复验期或有效期时应对长期试验数据进行统计分析。
当稳定性差异发生在批次之间、其他因子（如：规格、容器大小和/或装量）之间或除数据组合外的其他因素组合（如规格与容器大小和/或与装量组合）之间，建议的复验期或有效期就不应超过由批次、因子或因子组合中所得到的最短时间期限。
或者，当指标的变化是由一个特定因子（如规格）引起的，可针对该因子的不同水平（如不同规格）设计不同的有效期。
应阐明引起产品变化有差异的原因和这些差异对产品的总体影响。
可用外推来设置超过长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期，但是，外推的程度取决于该指标的长期试验数据是否能进行统计分析。
1）数据不能进行统计分析如果长期试验数据不能进行统计分析，但能提供相关支持性数据，建议的复验期或有效期可外推至长期试验数据覆盖时间的1.5 倍，但不能超过长期试验覆盖时间外6 个月。
有关的支持性数据包括在开发阶段所研究批次的良好的长期试验数据，这些研究批次与进行初步稳定性的批次相比① 处方相近；②生产规模较小；③包装容器相似。
2）数据能进行统计分析如果长期试验数据能进行统计分析但未进行统计分析，则外推的程度与“数据不能进行统计分析”相同。
如果进行了统计分析，当有统计分析和有关支持性数据支持时，复验期和有效期可外推到长期试验数据覆盖时间的2 倍，但不得超过覆盖时间外12 个月。
2.在加速条件下产生明显变化当在加速条件下产生明显变化★时，复验期和有效期应根据中间条件和长期稳定性试验的结果来定。
★注：下列物理变化在加速条件下可能会发生，但它们不属于明显变化。
如果没有其他明显变化，则不需要进行中间条件试验：1）设计应在37 ℃熔化的栓剂发生软化，且其熔点得到了明确的验证；2）如果确属于明胶交联引起的，12 粒明胶胶囊或凝胶包衣片的溶出度不符合规定。
然而，如在加速条件下半固体制剂发生相分离，则需进行中间条件的试验。
另外，在确定“没有其他明显变化”时，应考虑潜在的相互影响。
2.1 中间条件下没有明显变化如果中间条件没有发生明显变化，可用超出长期试验数据覆盖时间的外推法，外推的程度取决于长期试验数据是否能进行统计分析。
1）数据不能进行统计分析若某一考察指标的长期试验数据不能进行统计分析时，如果有相关的支持性数据，可将复验期或有效期外推到长期试验数据覆盖时间外3 个月。
2）数据能进行统计分析如果某一考察指标的长期试验数据可以进行统计分析但未进行统计分析，可外推的程度与数据“不能进行统计分析”相同。
如果进行了统计分析，在统计分析和相关的支持性数据支持下，可将复验期或有效期外推到长期试验数据覆盖时间的1.5 倍，但不得超过覆盖时间外6 个月。
2.2在中间条件下发生明显变化如果在中间条件进行试验时发生明显变化，建议的复验期或有效期不应超过长期试验数据覆盖的时间。
另外，还可以建议比长期试验数据覆盖时间更短的复验期或有效期。
三、对建立原料或制剂低于室温贮藏复验期或有效期数据的评价1. 拟冷藏的原料药或制剂除非下面另有规定，需贮存在冰箱的原料药或制剂的数据评估与贮存于室温的原料药或制剂的数据评估的原则相同。
1.1 在加速试验条件下没有明显变化在加速条件下未发生明显变化时，除了外推的程度应更受限制外，可采用在上面阐述的原理外推超出长期稳定性数据覆盖范围的复验期或有效期。
如果长期或加速试验数据随时间几乎没有变化或变异时，一般不用统计分析支持。
建议的复验期或有效期可外推到长期试验数据覆盖时间的 1.5 倍，但不能超出覆盖时间外6 个月。
如果长期或加速试验数据显示随时间有变化或变异性，但如果①长期试验数据可以进行统计分析而未进行或②长期试验数据不能进行统计分析，但可提供相关的支持性数据，建议的复验期或有效期最多可超出长期试验数据覆盖时间3 个月。
如果长期或加速试验数据显示随时间有变化或变异时，但如果①长期试验数据可以进行统计分析并已进行了统计分析，和②有统计分析结果和相关支持性数据的支持，则建议的复验期或有效期可外推到长期试验数据覆盖时间的1.5 倍，但不能超出覆盖时间外6 个月。
1.2在加速试验条件下发生明显变化如果在加速放置条件的第3 到第6 个月发生明显变化，建议的复验期或有效期应依据长期试验的数据来定，不宜外推。
另外，还可能定一个比长期试验的数据覆盖的时间更短的复验期或有效期。
如果长期试验的数据显示变异性，应采用统计分析对建议的复验期或有效期进行验证。
如果在加速放置条件试验的前3 个月发生明显变化，建议的复验期或有效期应依据长期试验数据来定，不宜外推。
还可能定一个比长期试验的数据覆盖的时间更短的复验期或有效期。
如果长期试验的数据显示变异性，应采用统计分析对设置的复验期或有效期进行验证。
另外还应讨论说明在短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或处置过程中）时所产生的影响。
可用一批原料或制剂进行短于3 个月的加速试验，来进一步支持这一讨论。
2. 拟冷冻贮藏的原料药或制剂如果原料药或制剂需冷冻贮存，复验期或有效期应根据长期试验数据来定。
对于需要冷冻贮存的原料药或制剂，在缺乏适宜的加速试验条件的情况下，可取一批样品在较高的温度（如5±3℃或25±2℃）下、在一个适当的时间周期内进行试验，以说明短期偏离标签上的贮存条件（如运输途中或处置过程中）所产生的影响。
3.需在低于-20℃贮存的原料药或制剂需贮存于-20 ℃以下的原料药或制剂，其复验期或有效期应根据长期试验数据来定，并个案评估。
在《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》中指出：目前尚无针对冷冻保存（-20 ±5℃）原料药的加速试验的放置条件;研究者可取1 批样品，在略高的温度（如5±3 ℃或25±2 ℃）条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响。
对拟在-20℃以下保存的原料药，可参考冷冻保存（-20±5℃）的原料药，酌情进行加速试验。
四、一般的统计方法如果可能，申报资料中应采用适当的统计方法来对长期稳定性数据进行分析。
其目的是建立一个高可信度的复验期或有效期，以确保将来在相似条件下生产、包装和贮藏的所有批次的样品的特性在此期间内能符合质量标准的要求。
一旦采用一种统计分析方法评价随时间变化或变异的长期试验数据，则应采用相同的统计方法，去分析承诺批次的数据，用于验证或延长已批准的复验期或有效期。
回归分析是评价定量指标的稳定性数据和建立复验期或有效期的一种合适的方法。
定量指标与时间之间的关系决定了这些数据是否需进行转换以进行线性回归分析。
一般这种关系可用算术或对数坐标中的线性或非线性函数来表示。
有时非线性回归能更好反映其真实关系。
评估复验期或有效期的一个合适的方法是：通过确定某一定量指标（如含量，降解产物）平均值的95%置信限与建议的认可标准（限度）相交的第一时间点来定。
对于随着时间而减小的考察指标，应将其95% 单侧置信限的低侧与认可标准相比。
对于随时间增大的考察指标，应将其95%单测置信限的高侧与认可标准相比。
对于那些既可能增大又可能是减小或者变化的方向未知的考察指标，应计算95%置信限的双侧并与认可标准的上限和下限进行比较。
选择进行数据分析的统计方法，应考虑采用的稳定性设计方案，以便为评估复验期或有效期提供有效的统计学依据。