2014美国NLA血脂异常管理指南解读
NLA血脂异常管理建议解读以患者为中心评估风险,合理防治ASCVD
NLA血脂异常管理建议解读以患者为中心评估风险,合理防治ASCVD叶平【期刊名称】《浙江医学》【年(卷),期】2014(036)023【总页数】3页(P1895-1896,1898)【作者】叶平【作者单位】100853北京,中国人民解放军总医院(301医院)心血管内科【正文语种】中文继去年国际动脉粥样硬化学会（IAS）、美国心脏病学会（ACC）/美国心脏学会（AHA）以及今年英国国立健康与临床优化研究所（NICE）发布血脂管理相关指南后，美国国家脂质学会（NLA）以患者为中心的血脂异常管理建议（以下简称“NLA建议”）也于今年在《临床血脂学杂志》[J Clin Lipidol 2014,8(5):473-88]正式发表。
该建议基于最新研究证据，在调脂治疗靶点和目标值、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险评估和血脂异常管理策略等方面提出了具体建议。
该建议与既往指南既有相同之处，又有独到的特点，本文选取关键内容予以解析。
NLA建议指出，动脉粥样硬化过程常始于生命早期阶段，经数十年进展最终导致临床ASCVD。
在评估降低风险治疗的潜在获益和危害时应考虑其中期和长期或终生风险。
这一理念与去年IAS指南一致，在患者的危险分层中评估长期或终生风险优于10年风险。
同时，NLA建议同样强调ASCVD的防治，这也是近期各大指南的核心理念。
该建议指出，ASCVD包括急性冠脉综合征、心肌梗死、稳定性冠心病、冠脉或其他血运重建操作、短暂性脑缺血发作（TIA）、缺血性卒中、动脉粥样硬化性外周动脉疾病以及其他动脉粥样硬化性疾病。
ASCVD风险因素包括年龄（男性≥45岁，女性≥55岁）、早期冠心病家族史、吸烟、高血压、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等。
伴以下情况者属于ASCVD高危或极高危人群，在进行初始风险评估时不需要进行定量风险评分：（1）1型或2型糖尿病；（2）慢性肾病（≥3b期）；（3）LDL-C≥190mg/dl；（4）确诊ASCVD。
美国国家脂质协会血脂异常管理指南解读
五、高甘油三酯血症的治疗
概括的讲，NLA新指南继续坚持将LDL-C作为血 脂异常的干预靶点，但同时认为非HDL-C是比 LDL-C更合理的治疗靶标。继续坚持根据患者 心血管危险分层确定启动药物治疗的时机与降 胆固醇目标值，心血管风险越高其治疗强度应 该越大。新指南将低危、中危与高危患者LDLC的目标值均建议为＜2.6mmol/L（极高危目 标值为＜1.8mmol/L），这一建议比以往指南 更为积极，充分体现了他汀降胆固醇在心血管 病一级预防和二级预防中的核心地位。
本指南中定义的主要心血管危险因素包括：1．年 龄（男性≥45岁，女性≥55岁）；2.早发冠心病家族 史（一级亲属中男性＜55岁、女性＜65岁患冠心 病）；3．吸烟；4．高血压；5.HDL-C降低（男性 ＜1.0mmol/L，女性＜1.3mmol/L）。
四、不同品种与剂量他汀的降胆固醇强度
强效（LDL-C降幅≥50%）：阿托伐他汀4080mg/d或瑞舒伐他汀20-40mg/d； 中效（LDL-C降幅30％-50%）：阿托伐他汀 10-20mg/d；氮伐他汀40mg bid；氟伐他汀 缓释片80mg/d；洛伐他汀40mg/d；匹伐他 汀2-4mg/d；普伐他汀40-80mg/d；瑞舒伐 他汀5-10mg/d；辛伐他汀20-40mg/d。
五、高甘油三酯血症的治疗
若甘油三酯≥11.3mmol/L，主要治疗目标是降 低急性胰腺炎风险，首选贝特、大剂量长链n3脂肪酸、或烟酸治疗； 若甘油三酯为5.6-11.3mmol/L，可首选上述强 效降低甘油三酯的药物。若无胰腺炎病史，也 可选用首选他汀；
甘油三酯为2.26-5.6mmol/L时，主要治疗目标 是降低致动脉粥样硬化性胆固醇（即非HDL-C 或LDL-C），应首选他汀治疗。
血脂领域指南与临床试验解读(全文)
血脂领域指南与临床试验解读（全文）血脂异常管理理念风云变幻，关于降脂治疗的目标值、他汀剂量强度等问题，国外众多学术组织发布的指南也是众说纷纭。
面对这些指南推荐意见，我国临床医生应如何正确看待呢?此外，近年来血脂领域的重要研究也备受关注，例如改善预后：依折麦布/辛伐他汀有效性国际研究(IMPROVE-IT)等，对于这些研究结果我们又该如何把握呢?本文针对血脂领域的新近指南和研究进行解读，希望对临床医生的工作有所帮助。
国外血脂领域指南解读国际动脉粥样硬化学会(IAS)指南IAS在2013年发布了关于血脂异常管理的全球性推荐意见，该指南编写小组成员为来自世界各地的15位心血管领域知名专家，指南是在评估现有的基于循证医学的推荐后整理而成。
为降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)发生风险，IAS对指南进行了7大更新，包括：①该指南是以大量的、多类型的研究(流行病学研究、遗传学研究和临床试验)证据为基础的国际共识性指南;②提出非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)是致动脉粥样硬化性胆固醇的主要形式;③提出致动脉粥样硬化性胆固醇为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或非HDL-C;④提出一级和二级预防中致动脉粥样硬化性胆固醇(包括LDL-C和非HDL-C)的优化水平;⑤指出长期风险分级优于短期风险分级;⑥根据不同国家或地区的基线风险调整风险评估;⑦生活方式干预为首要措施，其次为药物治疗。
IAS建议仍设置了LDL-C的优化水平(optimallevel)，提出一级预防LDL-C＜100mg/dl(2.6mmol/L)或非HDL-C＜130mg/dl，低危患者可放宽至LDL-C＜100~129mg/dl或非HDL-C＜130~159mg/dl;二级预防LDL-C＜70mg/dl(1.8mmol/L)或非HDL-C＜100mg/dl(2.6mmol/L)。
此外，IAS专家组了解到有一些研究人员认为ASCVD患者无论基线LDL-C 水平如何，均应使用大剂量他汀，但IAS专家组并不同意这样的推理，也不赞同一味地采用大剂量他汀。
最新国际血脂指南的启示
LDL-C和非HDL-C
ACC/AHA NLA
降低ASCVD 降低ASCVD风险 风险 LDL-C
取消目标值
更加突出非HDL-C作为干预 目标
一级预防：LDL-C< 100 mg/dL （2.6 mmol/L） 二级预防：LDL-C< 70 mg/dL (1.8 mmol/L)
对于LDL-C<100mmol/L的ASCVD者，可能会有他汀 治疗不足。
对于胆固醇特别高者，可能会造成过度降脂药治疗。
12
取消LDL-C达标值带来的临床问题
使临床医生误认为，不需要考虑降低
LDL-C。
无法了解患者服用降脂药的依从性。 不能判断降脂药对具体患者的降脂疗
（他汀降脂疗效个体差异大）。
由于该指南草案是在2013 年ACC/AHA 胆固醇管理指南颁发 后不久浮出台面，因此受到更为广泛的关注
https:///patient-centered
要点1：继续沿用ASCVD的名称，降低ASCVD风险为干 预目的
ASCVD
https:///patient-centered
最新国际血脂指南的启示
2013/2014国际血脂指南
NICE
2013IAS意见书： 血脂异常管理的全球推荐
2013年7月25日，
国际动脉粥样硬化学
会（IAS）首次颁布
了《IAS意见书：血
脂异常管理的全球推
荐》。
2013 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia 。
解读2014最新指南,个体化管理血脂异常
烟酸
HPS2-Thrive
烟酸
未见
DalOUTCOMES Dalcertapib
获益
潜在不良反应
第1年
缺 血 性 心 脏 病 及 非 致 死 性 心 梗
第2年
第3~5年
第6年
患者使用他汀时间越长，越是受益！
*荟萃分析：涵括58个RCTs，总计76,359名患者.
BMJ. 2003;326(7404):1423.
风险分层
• 3 个主要风险分层：CHD或CHD风险等同；≥2个风险因 • 4 类他汀获益人群: 确诊ASCVD； 素且10年CHD风险≤20%；0-1个风险因素且10年CHD 原发性 LDL–C ≥190 mg/dL (≥4.9 风险 <10% mmol/L)；无ASCVD的糖尿病 ； • CHD风险等同：糖尿病、临床CHD、症状性颈动脉疾病、 无糖尿病或CVD 且10年ASCVD风 外周动脉疾病 险≥7.5%
2013ACC/AHA未推荐LDL-C或非HDL-C 目标值作为治疗目标的理由
• RCTs清楚地表明：降低ASCVD是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而 不是滴定到特定LDL-C或非HDL-C目标值 以LDL-C或非HDL-C目标值作为治疗目标有3个问题：
1. 2. 3. 当前的临床试验数据未显示治疗应达到何种目标。 我们不知道更低的治疗目标与另一较高目标相比，能获得的ASCVD风险的 额外降低幅度。 为了实现特定的目标，可能有潜在的不利影响，如多药联合治疗。目前证 据表明：尽管该联合治疗可以进一步降低LDL-C，但没有被证明减少ASCVD。
• ACC/AHA血脂指南争议最大之处就在于取消了血脂达标值
• NLA血脂异常建议保留了降胆固醇治疗目标值，符合目前临床医生习惯
血脂领域指南与临床试验解读(全文)
血脂领域指南与临床试验解读（全文）血脂异常管理理念风云变幻，关于降脂治疗的目标值、他汀剂量强度等问题，国外众多学术组织发布的指南也是众说纷纭。
面对这些指南推荐意见，我国临床医生应如何正确看待呢?此外，近年来血脂领域的重要研究也备受关注，例如改善预后：依折麦布/辛伐他汀有效性国际研究(IMPROVE-IT)等，对于这些研究结果我们又该如何把握呢?本文针对血脂领域的新近指南和研究进行解读，希望对临床医生的工作有所帮助。
国外血脂领域指南解读国际动脉粥样硬化学会(IAS)指南IAS在2013年发布了关于血脂异常管理的全球性推荐意见，该指南编写小组成员为来自世界各地的15位心血管领域知名专家，指南是在评估现有的基于循证医学的推荐后整理而成。
为降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)发生风险，IAS对指南进行了7大更新，包括：①该指南是以大量的、多类型的研究(流行病学研究、遗传学研究和临床试验)证据为基础的国际共识性指南;②提出非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)是致动脉粥样硬化性胆固醇的主要形式;③提出致动脉粥样硬化性胆固醇为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或非HDL-C;④提出一级和二级预防中致动脉粥样硬化性胆固醇(包括LDL-C和非HDL-C)的优化水平;⑤指出长期风险分级优于短期风险分级;⑥根据不同国家或地区的基线风险调整风险评估;⑦生活方式干预为首要措施，其次为药物治疗。
IAS建议仍设置了LDL-C的优化水平(optimallevel)，提出一级预防LDL-C＜100mg/dl(2.6mmol/L)或非HDL-C＜130mg/dl，低危患者可放宽至LDL-C＜100~129mg/dl或非HDL-C＜130~159mg/dl;二级预防LDL-C＜70mg/dl(1.8mmol/L)或非HDL-C＜100mg/dl(2.6mmol/L)。
此外，IAS专家组了解到有一些研究人员认为ASCVD患者无论基线LDL-C 水平如何，均应使用大剂量他汀，但IAS专家组并不同意这样的推理，也不赞同一味地采用大剂量他汀。
2014美国国家脂质协会血脂异常治疗指南建议书
2014 美国国家脂质协会血脂异常治疗指南建议书-|+美国国家脂质协会（NLA）于 2014 年 9 月发布了《以患者为中心治疗血脂异常指南建议书》的第一部分，即“执行摘要“部分。
此次指南建议书基于 5 月份的指南草案进一步的拓展了相关内容。
现编译要点与读者分享。
一、建议书框架此次血脂异常治疗指南建议书主要包括以下 6 个方面的内容：1. NLA 指南专家组意见规划的背景及概念框架。
2. 成人血脂水平筛查和分类。
3. 血脂异常治疗中干预措施的预期治疗目标。
4. 动脉粥样硬化性心血管疾病风险评估和基于风险评估的治疗目标。
5. 致动脉粥样硬化胆固醇（non-HDL-C 和 LDL-C）应作为治疗的主要目标。
6. 通过生活方式干预和药物治疗，降低血脂异常患病率及死亡率。
二、建议书主要结论NLA 专家组通过汇总多方意见，再讨论分析后，得出以下几条结论，这些结论将指导未来指南的修订工作。
1. 循环载脂蛋白 Apo B 相关脂蛋白胆固醇水平（包括 non-HDL-C 及 LDL-C，即致动脉粥样硬化胆固醇）升高是动脉粥样硬化的根本原因，而动脉粥样硬化是大多数临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件的至关重要且最为基本的过程。
2. 降低升高的致动脉粥样硬化胆固醇水平能降低 ASCVD 风险，而 ASCVD 风险降低程度取决于致动脉粥样硬化胆固醇水平降低了多少。
目前认为 ASCVD 风险降低的治疗收益需通过多种方式实现的，包括生活方式干预和药物治疗。
3. 根据患者 ASCVD 的绝对风险调整“降低风险”治疗的强度。
4. 作为一个病理过程，动脉粥样硬化在生命早期即出现，且引发临床 ASCVD 事件之前已进展了几十年。
因此，当评估治疗的潜在获益和危害时，中期、长期（终生）风险应得到充分考虑。
5. 若患者病情符合降脂药物治疗适应证，他汀治疗是降低 ASCVD 风险的主要方式。
6. 同时需管理非血脂方面的 ASCVD 危险因素，特别是高血压、吸烟和糖尿病等因素。
2014英国NICE血脂管理指南7月18日正式公布
2014英国NICE血脂管理指南7月18日正式公布2014英国国家优化卫生与保健研究所（NICE）7月18日正式公布了新的血脂管理指南，指南发表于《英国医学杂志》（BMJ）上。
2014英国NICE血脂管理指南是对2008年NICE血脂指南的更新，最重要的改变是扩大了他汀治疗的适用范围。
2014英国NICE血脂管理指南继承NICE的传统，强调综合考虑证据、患者意愿与卫生经济学以及临床实用性。
评估心血管风险2014英国NICE血脂管理指南推荐使用QRISK2工具评估一般人群包括糖尿病患者的心血管风险用于一级预防，但QRISK2评分仅供参考，需要结合患者具体情况。
需要与患者充分沟通关于心血管风险评估的意义，并了解患者降低未来心血管风险的动力、准备情况和意志力。
向患者推荐对心血管健康有益的食物。
测定完整的血脂谱。
他汀治疗用于预防心血管疾病1. 他汀强度分类2014英国NICE血脂管理指南根据他汀降低LDL-C的幅度将他汀分成3类：LDL-C降低20%～30%为低强度他汀，中强度他汀LDL-C的降幅为31%～40%，降幅>40%的为高强度他汀（表1）。
表1. 各种他汀不同剂量的LDL-C降幅2. 一级预防在生活方式干预不足以降低心血管风险并评估了患者使用他汀的风险后，向患者建议他汀用于一级预防。
推荐阿托伐他汀20 mg用于10年心血管风险≥10%的患者心血管疾病一级预防（使用QRISK2评估）--（新推荐）。
对年龄>40岁、糖尿病史>10年、合并肾病或其他心血管危险因素的1型糖尿病患者，推荐阿托伐他汀20 mg用于心血管疾病一级预防——（新推荐）。
对2型糖尿病患者，推荐阿托伐他汀20 mg用于10年心血管风险≥10%的患者心血管疾病一级预防(使用QRISK2评估)——（新推荐）。
与上版指南相比，2014英国NICE血脂管理指南将开始他汀治疗的阈值从10年心血管风险20%下调到10%，大大扩展了他汀治疗的适用范围，从而使更多患者能够得益于心血管疾病一级预防。
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SLD_LPT_150109_4505 有效期：2016年1月15日
对需要降脂药物治疗的患者，他汀治疗是降低ASCVD 风险的主要方式
由美国血脂异常领域的专门学术机构——美国 国家脂质协会（NLA）制定 旨在形成一套临床使用的共识性质的以患者为中 心的血脂异常管理建议 证据来源：RCT研究，包括主要终点研究、亚组 分析和队列分析；以及流行病学、机制和基因的
SLD_LPT_150109_4505 有效期：2016年1月15日
SLD_LPT_150109_4505 有效期：2016年1月15日
稳定性或不稳定性心绞痛
冠状动脉或其他血管重建术 动脉粥样硬化源性的卒中或TIA 动脉粥样硬化源性的外周动脉疾病
•
• •
缺血性卒中
外周动脉粥样硬化性疾病（含踝肱比＜0.90） 其他有临床证据的动脉粥样硬化性疾病，如：
– – – – 冠状动脉粥样硬化 肾动脉粥样硬化 继发于动脉粥样硬化的主动脉瘤 颈动脉斑块，管腔狭窄≥50%
与ACC/AHA指南相比， NLA指南中确诊ASCVD的定义更为宽泛1-2
2013ACC/AHA指南1
临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化 性心血管疾病）定义为：
急性冠脉综合征 心肌梗死的病史
2014NLA指南2
ASCVD包括以下疾病：
• • • 心肌梗死(MI)或其他急性冠脉综合征 冠状动脉或其他血管重建手术 短暂性脑缺血发作(TIA)
研究等
Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2014 Sep-Oct;8(5):473-88.
NLA指南发布历经了 草案——意见征集——终稿这一过程
草案 意见征集 Part 1 公开征集意见和 建议，可登陆以 下网站提交 /pu bliccomments 1 终稿 Part 2和full report
潜在风险
Patientcentered therapy
患者偏好
可能的药物或食 物的相互作用
生活方式干预和 药物治疗依从性
Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2014 Sep-Oct;8(5):473-88.
NLA指南核心结论
1 2 3 4 5 6
致动粥胆固醇的升高是动脉粥样硬化的根源，而动脉粥 样硬化是大多数ASCVD事件的关键
对于ASCVD或糖尿病患者，均应启动中高强度他汀治疗，无论基线致动脉粥样 硬化胆固醇水平
Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2014 Sep-Oct;8(5):473-88.
药物治疗：必须以患者为中心
治疗目的
SLD_LPT_150109_4505 有效期：2016年1月15日
2014NLA指南全面关注 以患者为中心的血脂异常管理
Part 1
NLA建议的背景和框架
SLD_LPT_150109_4505 有效期：2016年1月15日
成人血脂水平的筛查和分类 血脂异常管理的干预目标 ASCVD风险评估和基于危险分层的治疗靶标 致动脉粥样硬化胆固醇——non-HDL-C和LDL-C——均为治疗的首要靶标 降低血脂异常相关疾病的发病率和死亡率的生活方式干预和药物治疗
SLD_LPT_150109_4505 有效期：2016年1月15日
2014年5月2日 草稿发布1
2014年5月31日 l of Clinical Lipidology 2
待发表
Journal of Clinical Lipidology 1
1 https://patient-centered 2 Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2014 Sep-Oct;8(5):473-88.
以患者为中心—— 要求临床判断必须考虑每个患者的环境、目的和个人偏好
Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2014 Sep-Oct;8(5):473-88.
SLD_LPT_150109_4505 有效期：2016年1月15日
干预目标：血脂异常管理旨在降低ASCVD风险
• NLA指南保留了降胆固醇治疗目标值，符合目前临床医生习惯
SLD_LPT_150109_4505 有效期：2016年1月15日
ASCVD危险分层
低危 中危 高危 极高危
治疗目标
<130 (<100) <130 (<100) <130 (<100) <100 (<70)
考虑开始药物治疗
非HDL-C（LDL-C）mg/dL ≥190 (≥160) ≥160 (≥130) ≥130 (≥100) ≥100 (≥70)
1.Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 Pt B):2889–2934. 2.Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2014 Sep-Oct;8(5):473-88.
基于危险评估，分层血脂管理，继续保留治疗目标值
极高风险
糖尿病
伴终末靶器官损害
伴0-1个其他主要ASCVD危险因素且无终末靶器官损害
原发性高胆固醇血症
慢性肾病
LDL-C≥190mg/dL 3B期或4期*
高风险
≥3个ASCVD主要危险因素
• *慢性肾病3B期：GFR 30-44mL/min/1.73m2；慢性肾病4期：GFR 15-29mL/min/1.73m2) Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2014;8(5):473-88
应同时适当管理非血脂相关的ASCVD危险因素，尤其 是高血压、吸烟和糖尿病
Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2014 Sep-Oct;8(5):473-88.
NLA指南明确指出：患者血脂达标后 应继续降脂治疗，尤其是ASCVD极高风险患者
一旦患者血脂达标，应每4-12个月定期监 测血脂水平，以确认患者血脂持续达标和患者 依从性 在使用高强度他汀治疗的患者中，血脂可 能降至一个较低的水平（如LDL-C<40mg/dL）。 目前没有证据显示低循环胆固醇水平的危害， 所以，上述患者无禁忌症时应继续降脂治疗， 尤其是那些ASCVD风险极高的患者
SLD_LPT_150109_4505 有效期：2016年1月15日
直击ASCVD 以患者为中心的他汀治疗 ——2014美国NLA血脂异常管理建议解读
2014年NLA血脂异常管理建议正式发布 旨在协调过去发布的血脂异常管理指南
• 2014年9月15日NLA血脂异常管理建议执行摘要发表于《Journal of Clinical Lipidology》
SLD_LPT_150109_4505 有效期：2016年1月15日
立普妥®大量高质量RCT研究 为指南提供坚实循证基础
确诊的ASCVD
他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 瑞舒伐他汀
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.
糖尿病
糖尿病合并 高胆固醇血症
ASCVD高风险
SPARCL7（+）
CARDS8（+）
ASCOT-LLA9（+）
无 无 无 -
HPS12（+） 无 无 -
无 ALLHAT-LLT16（-） 无 -
LIPID14（+） CARE15（+）
LIPS18（+） -
*“+”表示研究结果为阳性;“-”表示研究结果为阴性
MIRACL: Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-8 PROVE IT: Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-504 GREACE: Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-8 ALLIANCE: Koren MJ, et al. JACC. 2004;44:1772-9 TNT: LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005;352(14):1425-35 IDEAL: Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-45 SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-59 CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-96 ASCOT-LLA: Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58 A TO Z: de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292(11):1307-16 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 4S: Lancet. 1994;344(8934):1383-9 HPS: Lancet. 2002;360:7-22 PACT: Thompson PL, et al. Am Heart J. 2004;148(1):e2 LIPID: N Engl J Med. 1998;339(19):1349-57 CARE: Sacks FM, et al. N Engl Med. 1996;335(14):1001-9 ALLHAT-LLT: JAMA. 2002;288_2998-3007 FLORIDA: Liem AH, et al. Eur Heart J. 2002;23(24):1931-7 LIPS: Serruys PW, et al. JAMA. 2002;287(24):3215-22