药物合成反应-第二章 烃化反应
烃化
（Williamson）。 • 这是制备混合醚的有效的方法。
• 反应通式
ROH + B RO + HB
RO
+ R'X
ROR' + X
δ R' δ RO C X H H R' + X RO C H H
RO
+ R'CH2X
此反应为亲核取代反应。
可以是SN1或SN2反应，这取决于卤代烃的结构。
SN1反应
反应中，（1）中醇的活性低，要先制备成醇 钠；而（2）中二苯甲醇由于苯基的吸电子效 应，羟基中氢原子的活性增加，不需要制成醇 钠，只需反应中加NaOH做缚酸剂。 （2）反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成
采用了后一种方式
活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应
CH3OH/pH=8 64 ℃
CH3ONa + ClCH2COOM e
R'OCHRCH OH 2
酸催化：SN1
H (1) O O H
CH2CH2OH
(2) CH2CH2OH
R'OH
R'OCH 2CH2OH H
-H
R'OCH 2CH2OH
a R H O C C H H H+ R H H O C C H H R H C
H O C Nu
b H H
a b
R + CH 2-OH H C OH + RCH-CH 2
位阻及螯合对烃化的影响 有位阻或螯合的酚与卤代烃反应时选择性不好。
如：酚羟基邻位有羧基存在时，由于酚羟基与羧
基形成分子内氢键，此时用MeI进行烃化反应，
产物是酯，而不是酚甲醚。
药物合成反应-3烃化反应
第二章 烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些 官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括： 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚， 也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双 键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进 行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯 基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。 例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
ห้องสมุดไป่ตู้
七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。
药合试题库及答案
药物合成反应习题参考答案（一）第一章卤化反应1.写出下列反应的主要产物（或试剂）①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩2．写出下列反应的可能产物①②③④3.写出下列反应的主要试剂及条件①②③④第二章烃化反应1. 完成下列反应①③④⑤⑥⑦⑧OH3C LDA / CH3OCH2CH2OCH3-40~0 o C, 酮过量O-Li⊕ H3C2.完成下列反应过程①②③④第三章 酰化反应1.完成下列反应①OCH 3OCH 3H 3CO +CH 3COClAlCl 3OCH 3OCH 3H 3COCOCH 3②C O 2NH OH C NHCOCHCl 2HCH 2OH +CH 3(CH 2)16COClC 6H 6C O 2N H OH C NHCOCHCl 2HCH 2OCO(CH 2)16CH 3Py③ClCH 2CONH+N SOCOOH CH 2S H 2N N NNNCH 3DCC THFN SOCOOHCH 2S N N NNCH 3SCO 2H NOCH 3ClCH 2CONHS CONH NOCH 3④CH 3CH 3(CH 2)5COClAlCl 3ClCH 2CH 2Cl, 0 o CCH 3CH 3O⑤OCH 3H 3CO H 3COH 3CO OCH 3H 3CO H 3COH 3COCHODMF/POCl 3⑥+C 6H 5N CHOPOCl 390-95 oCCHOCH 3CH 3CO C H 2C O OC 2H 5+HO140 oC 4~5hrCH 3CO C H 2C O O2.完成下列合成路线①OH OC 2H 5DMFPOCl 3OC 2H 5COClNaOH/C 2H 5BrOC 2H 5CHOOC 2H 5CONH SOH 2NCH 3CH 3CO 2NaSOCH 3CH 3CO 2Na② 以苯和丁二酸酐为起始原料合成四氢萘O OOOOH O AlCl 3Zn-Hg HCl (gas)OHO OPPAHCl (gas)Zn-Hg第四章 缩合反应1. 改错（只能改动一处）①Ph 3PCHCH 3+CHOHCH 3H HCH 3HXCH 3CH 2CH 2CCH 3O+CH 3COOC 2H 5C 3H 7H 3CCCHCOOC 2H 5XCH 3CH 2CH 2COCH 2COCH 3C 2H 5ONa③CHO+ClCH 2CO 2C 2H 5Zn +C 6H 6(C 2H 5)2OH CCHCOOC 2H 5BrCH 2CO 2C 2H 5x2. 完成下列反应式①O+NO 2CHO OH /H 2OCH 3OCH 3O 2N②OOCHCH 3H 3CHC Ph 3P=CHCH 3> 2mol③O+CH 2O (excess)Ca(OH)2H 2OOCH 2OH CH 2OHHOH 2C HOH 2C④C 6H 5CHOC H CCOOH C 2H 5C 3H 7CO 2K(C 3H 7CO)2O⑤OClCH 2CO 2CH 3CH 3ONaH 2OOH-H+OCO 2CH 3OCO 2CHO+C 6H 5CH 2CNC 6H 5H C CNC OC 2H 5O(CO 2C 2H 5)2C 2H 5ONaor C 2H 5OCO 2C 2H 5⑦(C 6H 5)3P C H 2C HCH 2OCH 2CH 2CHO CH 3C 6H 6BrNaNH 2Ph 3P=CH-CH=CH 2O CH 2CH 2CH=CH-CH=CH 2CH 3⑧H 3COOCH 3CO 2CH 3BrCH 2CO 2CH 3ZnC 6H 6(C 2H 5)2O,ref.CH 3CO 2H H 2O+H 3COCHCO 2CH 3CH 3CO 2CH 33. 完成下列合成过程 ①CCOOC 2H 5C 2H 5COOC 2H 5CH 3CH 3CH 2BrCH 2CNCH 2CO 2C 2H 5CH(CO 2C 2H 5)2C 2H 5Br/C 2H 5ONaC(CO 2C 2H 5)2C 2H 5C 2H 5ONaOC 2H 5OOC 2H 5NBSKCN1. H +/H 2O2. C 2H 5OH H 2SO 4CH 3CH 3H 2C CH 3C HCHOCH 3CH 3CH 3CHOCH 3CH 2CH(CH 3)CHOCH 3CH 3CH 3CHO H 2, Pd/CCH 3CH 2CHO NaOHCrO 2Cl 24. 填写下列各部分产物(1)H 3CCHOCH 3H 3CCHOH 3C CH 2OH H 3CCH H 3C CH 2OH OHCO 2H AB O H 3C H 3C OHOC NH 2CH 2CH 2CO 2CH 2PhCH 3H 3C CH 2OHCHCONHCH 2CH 2CO 2CH 2PhOH DH 3OCH 3H 3C CH 2OHCHCONHCH 2CH 2CO 2H OH E+ PhCH 2OHHCHO OH(2)OCOCH 3(C 2H 5)2N CH 2CH 2COCH 3CH 3CH 3ONa CH 3OH C 6H 6KOH CH 3OH/H 2O, ref.H 3O +O COCH 3COCH 3OCOCH 3Zn/BrCH 2CO 2EtH 3O +HBr KCNSOCl 2AlCl 3OHCEtO 2CCH=CHOHO 2COHLAHCN(4)N HMeCO 2EtMeHCOOH, HClor DMF/POCl 3CH 2(CO 2H)2PiperidineN HMeCO 2EtMeOHCN HMe CO 2EtMeHO 2C-HC=HC第五章 重排反应1．完成下列反应式 (1)OHOHdilute H 2SO 4O(2)CONH 2H OH HO H H OH HOH CH 2OHNaOCl / H 2OCHO HO H H OH H OH CH 2OH(3)NC 2H 5CH 3CH 2OCH 3C 6H 5Li Et 2ON C 2H 5CH 2CH 3OCH 3N ClC 6H 5Libenzene, heatN(5)N CH 2N(CH 3)3CH 3NaNH 2 / NH 3N CH 3CH 3CH 2N （CH 3)2(6)CH 3CH 3OH OH H +- H 2OCH 3OCH 3(7)OCH 3CONH 2NaOCl, NaOHOCH 3OCH 3NH 2OCH 3(8)NC EtOOC180 o CNC EtOOC(9)OOCH 3CH 3CH 3PhNEt 2reflux 2hOHOCH 3(10)CH 3NaNO 2 / H +HOCH 2NH 2CH 3OHOCH 3C(OEt)3142-147o C, 8daysCO 2C 2H 5(12)1. HCl-HOAc-Ac 2O2. H 3O +MeCO 2MeMeC CHMe 2MeN HOMeCO 2MeMeCHMe 2NH 22．完成下列合成过程 (1)OCHOO COOH OHOCNOOOONaOH H 3O(2)OCH 2OH +CH 3OC 2H 5OCH 3CHO OOCH 3OCH 3CHO ClaisenCopeOCH 3CHOH 2, Pd-C(3)CH 3C 2H 5OCH 3OCH 3+H 3CO 2COHCH 3ClaisenRearrangement2,4-O 2NC 6H 5OHTol OC 2H 5CO 2CH 3CH 3CO 2CH 3C 2H 5OCH 3CO2CH3C2H5OHCH3CH3C2H5OCH3OCH3CO2CH3C2H5CH3C2H5OHNaBH4MeOHNaBH4MeOHCO2CH3CH3C2H5OC2H5CO2CH3C2H5CH3C2H5OClaisen第六章氧化反应1.完成下列反应式①CH3NO2CrO3/Ac2OH2SO4CHONO2②CH3COOHNa2Cr2O7, H2O③CH3CH3CH3COClAlCl3CH 3COOHCH3CH3CH3COCH3 1. Br2,NaOH2. H+④HO OHMnO2CHCl3,25°CRHO OR⑤OAcOKMnO4BaOHKIO4//H2O/K2CO3/35°COOAcOOH⑥CH3NO2 OCH3CrO2Cl2CS225°CCHONO2OCH3⑦HO CH2OH(C5H5N)2CrO3CH2Cl225°CHO CHO ⑧0.5 M SeO2C2H5OH, ref.OH⑨H3CO HOOHH3PO4RTDMSO-DCCH3COOO⑩C OCH 3C OCH 3ORO ROH 2O 2, NaOH⑾H 3C H 3CH HHHClCOOOH(C 2H 5)2O 25°C H 3CH 3CHHHHO⑿HCOCH 3C 6H 5COOOHCHCl 325°CHOCOCH 32. 试以化学式表示实现下列变化的各步反应①CHOAg 2O1.SOCl 22.NH 3RCO 3Haq NaOHC 2H 5CHO C 2H 5COOH C 2H 5CONH 2C 2H 5CONH 2O②HO(CH 2)6CH 3H 3CSO 2ClOHC(CH 2)5CH 3H 3CSO 2O(CH 2)6CH 3DMSO③OH1.H 2SO 42.KMnO 4CHOCHO CHOOH OHPb(OAc)4aqNaOH④OH Bu-tO Bu-tOOBu-t1. CrO 3-H 2SO 4-H 2O2.SeO 21. KOH2. HCl,第七章 还原反应1、完成下列反应 ①H 3CCHO0.25M NaBH 4H 3CCH 2OH②NO 2NH 2NH 2H 2O Pd-C /C 2H 5OHNH 2③OOH0.25M NaBH 4④CO(CH 2)2CH 2Br OCH 3OCH 3Zn-Hg.HClCH 2(CH 2)2CH 2BrOCH 3OCH 3⑤H3CCH 3CH 3H B 2H 6THF,25°CNaOHH 2OH 3CCH 3CH 3H2BHH 3CCH 3HOH CH 3H⑥OCH 3CH 3COClOCH 3CH 3CHOPd-BaSO 4/H 2⑦2PhCH 2C HCH 2+Pd/C2PhCH 2CH 2CH 3⑧OH 2 / (Ph 3P)3RhClO⑨OOPhH 2 / Pd-CAcOH , HClO 4HOOPh⑩N H 3COCNC HCH 2Al(OCH(CH 3)2)3(CH 3)2CHOHONH 3COCHN C HCH 2HO2. 改错①COOHCOOEtLAHCH 2OHCOOEtCH 2OHCH 2OH②CH 3C O COOEtZn-Hg HClCH 3CH 2COOEtCH 3CCHOOEtOH③C CH 3O C H 3C H C H 3C CH 3CH 3C CH 3OHC H 3C H C H 3C CH 3CH 3H C CH 3H C H 3C H C H 3C CH 3CH 3OH LAH3. 完成下列合成题①试由环己醇，氯乙酸，乙醇合成C 10OOH-H 2O1. O 32. Pd/C, H 2ZnCl 2/ HCl Cl(CH 2)6ClClCH 2COOHNaCNOH -C 2H 5OHCH 2(COOC 2H 5)2CH 2(COOC 2H 5)2+Cl(CH 2)6Cl C 2H 5ONa(COOC 2H 5)2CH(CH 2)6CH(COOC 2H 5)21. NaOH, H 2O 2. EtOH, H +C 2H 5OOC(CH 2)8COOC 2H 5Na, NH 3PhCH 3(CH 2)2OHO(CH 2)2O②试由O OCH 3合成O。
《药物合成反应》闻韧主编第二章烃化反应-知识点总结
#2.10打卡# 李骅轩完成学习目标烃化反应定义：用烃基取代有机分子中的某些功能基上的氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。
烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香分类1）按被烃化物不同C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚；C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺；C-C2）按烃化剂的种类分类卤代烷：RX 最常用；硫酸酯、磺酸酯；醇；烯烃；环氧烃：发生羟乙基化；CH2N2：很好的重氮化试剂3）按反应历程分类：SN1 SN2 亲电取代一醇的O-烃化1 卤代烷为烃化剂2 磺酸酯3 环氧乙烷类作烃化剂4 烯烃作为烃化剂5 醇作为烃化剂6 其它烃化剂二酚的O-烃化1 烃化剂2 多元酚的选择性烃化一醇的O-烃化1 卤代烷为烃化剂在碱的条件下与卤代烷生成醚：SN1伯卤代烷RCH2X按SN2历程；随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1。
影响因素 a RX的影响ii）活性：RI>RBr>RCl>RFb 醇的影响苯海拉明合成可采用的两种方法。
可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。
前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。
显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式c催化剂的影响催化剂:醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH有机碱：六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基苯胺(DMA)有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚。
d溶剂影响溶剂: 过量醇（既是反应物又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)、二甲苯(xylene)、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X 解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。
副反应消除反应2 磺酸酯为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基3环氧乙烷类作烃化剂：反应机理：a 酸催化R为供电子基或苯，在a处断裂R'为吸电子基得b处断裂产物b 碱催化SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上。
第二章 烃化反应
6
苄基卤化物，烯丙基卤化物活性较大，只要在 较弱的碱碳酸钾催化下与酚反应即得苄醚或烯 丙醚：
OH
K CO , KI 2 3 K K CO CO ,, KI KI K CO , KI 2 2 3 3 2 3 + ClCH CH=CH + 2CH=CH 2 2CH=CH + ClCH ClCH 2 Me CO 2 2 2 Me2CO Me Me CO CO 2 2 2 OH OH OH OH
NO 22 NO NO 2
OH OH OH OH
NO2
NO2
OCH3 OCH3OH OCH 3 OH NaOH OH NaOH NaOH
OCH3 OCH3ONa OCH 3 ONa ClCH2CHOHCH2OH ONa ClCH2CHOHCH CHOHCH2OH OH ClCH
2 2
OCH3 OCH OCH3 OCH2CHCH2OH 3 OCH 2OH OCH22CHCH CHCH OH 2OH OH OH 6 6
伯卤代烃：SN2机理 苄卤和烯丙卤：SN1或SN2的反应活性都很高； 不同卤素对反应活性有影响： R-I > R-Br > R-Cl。 亲核试剂对反应活性有影响，强亲核试剂对SN2反 应有利，但强碱对于易按SN1机理反应的叔卤烷影 响不大，却可引起它发生消除反应生成烯烃。
叔卤代烃作烷基化试剂：会发生消除反应，得不 到相应的醚； 要合成叔烷基混合醚时，需用叔醇与相应的卤代 烷进行反应；
OH + + R'X R-OH R'X
OH OH
R-O-R' R-O-R'
该反应为亲核取代反应（SN） 根据烃基的结构，可按SN1或SN2机理进行。
烃化反应
O
H
O
O
H
O
4 O-烃化和C-烃化
溶剂对烃化位置有较大的影响，酚类在DMSO、DMF、 醚类、醇类中烃化，主要的酚醚。 在水、酚或三氟乙醇中，主要的碳烃化产物。
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三、醇、酚羟基的保护
保护：当一个化合物有不止一个官能团，想在官能团A处 进行转换反应，又不希望影响分子中其他的官能团B、C， 这时常先使官能团B、C与某些试剂反应，生成其衍生物， 待达到目的之后再恢复为原来的官能团，此衍生物在下一 步官能团A的转换时是稳定的。此时引入的基团叫保护基。 理想保护基的要求： 1）引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 2）保护基不带有或不引入手性中心； 3）保护基在整个过程中是稳定的； 4）保护基的引入及脱去，收率是定量的； 5）脱保护后，保护基部分与产物容易分离。
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ArOMe + BBr3 ArOBBr2 + 3H2O
Ar O Me Br2B Br
ArOBBr2 + MeBr
ArOH +H3BO3 + 2HBr
此外三溴化铝及三氯化铝的脱甲醚活性与三卤化硼相 类同。 还有两种较缓和的脱甲基条件：一是加入甲磺酸及蛋 氨酸，室温放置；二是用碘代三甲基硅烷在室温下反应。
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第二章 烃化反应
本章所要掌握的重点和难点内容如下： 1.Williamson醚合成法； 2.醇酚羟基和氨基的保护（烃化法）； 3.伯、仲、叔胺的制备； 4.碳烃化反应中的Frieldel-Crafts反应，烯丙位、苄 位和羰基化合物 α-位的碳-烃化有机金属化合物 在碳烃化中的应用。
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药物合成反应(全)
O
O
C2H5 C2H5
NH ONa
HCl
C2H5
NH
C2H5
NH O
NH
O
O
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
➢ 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低 ➢ 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 ➢ 化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐 ➢ 化学结构式为：
H2N
化学选择性 化学选择性
区域选择性
化学选择性
我国抗癌药物紫杉醇合成成功
文章来源: 健康报
第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关， 在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。
紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广 泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些 晚期肿瘤也有明显疗效。
Br2 CH3 COOH
P
O BrCH2 C-Br
X
溴乙酰溴
Br2 PCl3
BrCH2COOH
NH3 NH2-CH2COOH
第三节 醇、醚的卤素置换反应
一、醇的卤素置换反应
1 与HX反应 HI﹥HBr﹥HCl﹥HF 叔﹥仲﹥伯
2 与氯化亚砜、氯化砜的反应
S O2Cl
o C2O H H P y
o C2C H l
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有抗菌活性, 临床使用
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
COCH2Br(CH2)6N4
C2H5OH HCl , H2O O2N
(CH3CO)2O COCH2NH2 . HCl CH3COONa O2N
第二章 烃化反应
2.芳磺酸酯类为烃化剂
应用范围广，常用于引入分子量较大的烃基
(CH3)2SO4 ,
R O R O S
(C2H5)2SO4,
O O
SO3R ,
OH 3CSO3R来自很好的离去基团R O S
O
： TsO
制备方法: 1 2CH3OH+H2SO4 SO2Cl 2 CH3 + CH3OH
(CH3)2SO4+2H2O SO3CH3
大多数的烃化反应是通过亲核取代反应完
成的。根据亲核试剂结构的不同，可分为
杂原子的亲核取代反应和碳负离子的亲核
取代反应。
烃化反应的类型
单分子的SN1亲核取代反应； 双分子的SN2亲核取代反应；
带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳原子向
烃化剂带正电荷的碳原子做亲核进攻；
催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取 代反应及芳环自由基进攻的取代反应机理。
NaOH
+ NaCl + H2O CH3
例如：鲨肝醇的合成 ：促进白细胞增生药
以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后；
用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的羟基进行
O-烃化反应；
再脱去异亚丙基保护基，可得鲨肝醇。
3. 环氧乙烷类作烃化剂
非常活泼，开环是环氧乙烷的主要反应。
环氧乙烷可作为烃化剂与醇反应，在氧原子上
②
酚的O-烃化反应 由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易 进行，需要的碱相对醇的反应也较弱。 反应通常是通过SN2机理完成
2.碳负离子的亲核取代反应
碳负离子带有负电荷，具有很强的碱性
和亲核能力，可以和卤代烃等烃化试剂
发生取代反应，延长碳链。
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42
2. 硫酸二甲酯为烃化剂 (1) 反应通式
OH B R' R' O
+
HB
O
+
OMe Me2SO4 R'
R'
甲基化反应
43
(2) 反应机理 —— 亲核取代反应
O
+
δ+ Me
δO SO2 O
OMe
+
MeSO4
R
Me
R
44
(3)应用特点 硫酸二甲酯与酚反应可在碱性水溶液中或无水条 件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反应。 降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲酯进行甲 基化：
（2）N原子的亲核取代反应
NH3
RX+NH3
H3N
C
X
RNH3X
RNH2+NH4X
NH3
RX+RNH2
R2NH2X
NH3
R2NH+NH4X
RX+R2NH
R3NHX
R3N+NH4X
RX+R3N
R4NX
胺基比羟基更容易进行烃化反应 反应按SN2历程
脂肪胺比芳香胺更易发生烃化反应
15
2. 碳负离子的亲核取代反应
R-CH-CH2
烯烃按SN2历程 只有烯烃双键连有吸电子基时，才能发生反应
O C -CN -COOR' -COOH
13
② 酚的O-烃化反应
OH OH R'
O + R'
O + R'
OR + L R'
H2O
δ R
+
δ L
-
酚的酸性比醇强，反应更容易进行 反应按SN2历程 RL可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等
第二章 烃化反应
Alkylation Reaction
烃化反应
定义：用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括
某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上 的氢原子，得到烃化产物的反应均称为烃化反应。 即：有机物分子中C、N、O上的H被烃基取代的 反应.
烃基：饱和、不饱和，脂肪、芳香、含有各种取
代基的烃基
R
δ+ + R'
δL
R R' + L
被烃化物可以是炔基、格氏试剂、活泼亚 甲基 烃化剂可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等 反应按SN2历程
16
二、亲电取代反应
芳烃的烃化反应——傅克烃化反应
CH3 H3C C Cl + AlCl 3 CH3 CH3 H3C C AlCl4 CH3 CH3 H3C C + AlCl4 CH3
(1) 反应通式
ROH + RO + B R' X RO R-O-R' + H
Williamson 醚合成法：醇在碱的条件下与卤代烷 生成醚。
ROH + R' X B
19
R-O-R' + HX
(2) 反应机理 —— 亲核取代反应
SN1：
R-X
慢
R +X
决定反应速率 R-O-R' H 快 R-O-R'
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卤代烃类 （RF,RCl,RBr,RI) 常 用 烃 化 试 剂 硫酸酯（硫酸二甲酯，硫酸二乙酯） 酯类 磺酸酯（芳磺酸酯等）
O O RO S OR O Ar O S OR O
环氧乙烷
O
HO
S OH O
其他（醇类、烯烃、烷基金属等）
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第一节 烃化反应机理
反应类型:
杂原子的亲核取代反应 亲核取代反应
H
C(CH3)3 AlCl 4
C(CH3)3 +HX+AlCl3
催化剂
烃化剂可以是卤代烃、烯、醇、醚、酯等
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第二节 氧原子上的烃化反应
醇的O-烃化
卤代烃 芳基磺酸酯 环氧乙烷 烯烃 其他 卤代烃 硫酸二甲酯 重氮甲烷 DCC/醇 烷氧鏻盐
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酚的O-烃化
一、醇的O-烃化
1. 卤代烃为烃化剂
化学名为：3-(十八烷氧基)-1,2-丙二醇。 作用：用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，如放射性、抗肿瘤药物等所致 的白细胞减少症。
3. 环氧乙烷为烃化剂 (1) 反应通式
R'OH +
R H
O
C
C
H H
R'OCHRCH 2OH
环氧乙烷属小环化合物，其三元环的张力很大，非 常活泼，可发生开环反应； 环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称羟乙基化反 应； 反应一般用酸或碱催化。
CHCl3+3RONa
CCl4+4RONa
CH(OR)3
C(OR)4
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e. 环醚的制备
卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内 Williamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级 醚类化合物的方法。
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2.芳基磺酸酯为烃化剂
(CH3)2 SO4 ,
R O R O S
(C2H5)2 SO4,
O O
O S OH O RO
O S OR O Ar
O S OR O
O
CH2N2：很好的重氮化试剂
分类 3）按反应历程分类
SN1
SN2
亲电取代
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在药物合成中的应用
形成 O-C, N-C和C-C键,合成中间体及药物。
1、制备特定活性化合物
OH COOH C2H5Br,NaOH,C2H5OH N N H
2
分类： 1）按形成键的形式分类 被烃化物+ 烃化剂 R-OH 胺； 产物
(ROH, ArOH), -OH中O上烃化，形成-OR醚； -NH2中N上烃化，形成伯、仲、叔
R-NH2（
分类 2）按烃化剂的种类分类
卤代烷 ： RX 最常用 硫酸酯、 磺酸酯 HO 醇 烯烃 环氧烃：发生羟乙基化
B-
(H3C)3 C+
CH3 C CH2 CH3
若采用酸催化缩合，生成的二叔丁醚极易被酸催化 裂解。
氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低温条件下可生成稳定 的碳正离子，再在大位阻的有机碱(i-Pr2NEt)存在下， 进攻叔丁醇，按SN1机理进行反应，可得到几乎定量 的二叔丁醚。
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d. 原酸酯及四烷氧基甲烷的制备 多卤代物与醇钠反应，可以制备原酸酯或四烷氧基 甲烷。
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(2) 反应机理 —— 亲核取代反应
SN2：
OH OH R'
O + R'
O + R'
δ R
+
H2O
δ L
-
OR + L R'
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(3)应用特点 a. 芳基脂肪醚的制备
如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成：
OH
OEt
EtBr/NaOH
CONH2
CONH2
b. 有位阻或螯合酚的烃化
用氢化钠或烷基锂将酚转变为钠盐或锂盐， 然后用卤代烃在乙醚或极性非质子溶剂中烃化。
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
O(CH2CH2O)nH
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4.烯烃为烃化剂 醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。 烯烃结构中若无吸电子基团存在，反应不易进行； 只有当双键两端连有吸电子基，如：羰基、氰基、 酯基、羧基等，才较易发生烃化反应。
活性： RI>RBr>RCl 成本： RI>RBr>RCl
从极化度来看，原子半径I＞Br＞Cl。I的价电子 离原子核最远，核对它的束缚力最弱，最易被极化， 在反应瞬间，可极化性的次序是I＞Br＞Cl。
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ii）当X相同时 卤代丙烯, 卤苄 > 卤代烷 > 卤芳烃ArX OEt Cl NaOH EtOH + 非那西丁中间体 NO2 NO2
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二、酚的O-烃化
酚的酸性比醇强，更易烃化。在碱性条件下与RX反 应,很容易得到较高收率的酚醚，反应接近中性时,即基本 完成。常用的碱是：NaOH或Na2CO3(K2CO3)。反应溶剂： H2O,醇类,丙酮,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。
1. 卤代烃为烃化剂
(1) 反应通式
卤代烃与酚在碱存在下反应得到酚醚。
O NH2 C-O-CH-CH2N(C2H5)2 O n-C4H9-HN
普鲁卡因
OH COOH N N C2H5 (85%)
C-O-CH-CH2N(C2H5)2
丁卡因
丁卡因药效为普 鲁卡因的10倍
2、制备官能团转化的中间体
3、作为保护基、阻断基等
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亲核取代反应 烃 化 反 应 分 类 按反应机制分 亲电取代反应 氧原子上的烃化 按被烃化物分 氮原子上的烃化 碳原子上的烃化
(3)影响因素
a.醇结构的影响 醇活性一般较弱，不易与卤代烃反应。 醇的烃化反应需要加入碱金属或氢氧化钠、氢 氧化钾以生成亲核试剂RO-才能够进行。
活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应
CH3ONa
+
ClCH2COOMe
CH3OH/pH=8
CH3OCH2COOMe
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b. 卤代烃结构的影响
i） 当R相同C-X极化度 活性
碳负离子的亲核取代反应
亲电取代反应
芳烃亲电取代反应
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一、亲核取代反应
1. 杂原子的亲核取代反应