芳烃的卤取代反应
卤代芳烃三氟甲基化反应的研究
和氟代磺酰基二 ； 亲电性三氟甲
氟乙酸甲酯 （ 3;5! +3! +5! :1）
［&， #］
［6］
、 三氟甲基磺酰氯
［$］ ［%］ 法 ； 自由基三氟甲基化反应有三氟碘甲烷法
等。三氟乙酸钠在以碘化亚铜为催化剂条件下， 对卤代芳烃表现出很好的反应活性
［*］
， 可以制备
得到相应的三氟甲基化产物。该方法具有原料易 得、 操作条件温和以及无环境污染的优点。 本文研究了三氟乙酸钠与含有不同取代基的 卤代芳烃的三氟甲基化反应， 测定了相应的反应 速率常数以及不同物料配比条件下三氟甲基化产 物的收率。首次利用 ./00122 方程比较系统地研 究了含有不同吸电性能的取代基的卤代芳烃反 应， 表明硝基取代的卤代芳烃的反应活性较高， 而 含有甲基等供电性的取代卤代芳烃的反应活性较 低。经过分析认为， 三氟甲基化反应过程中首先 生成一种有效的三氟甲基阴离子中间体 该中间体然后与卤素原子发生亲核取代 +3’ +,- 4 ， 反应。 ! !"! 实验部分 主要仪器与试剂
第 /J 卷第 X 期
常瑛等： 卤代芳烃三氟甲基化反应的研究
MHH
取代基对反应有抑制作用。反应产物经 !" # $% 分析， 发现有少量的副产物 "&’ ( 生成， 其原因可 能是反应体系中微 量 的 水 分 与 "&’) 结 合 而 致。 容易与碘化 在三氟甲基化反应中 "&’) 极不稳定，
［*+］ ， 经过 亚铜结合生成相应的三氟甲基阴离子体
其中： /I E N +=， EO N .； ?I E N DA， EO N .；
PI E N -， EO N .；
第六章 卤代芳烃
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第三节 定义： 定义： 卤代芳烃 芳烃分子中的一个或几个氢原子被卤原子取代后的化合物称为 卤代芳烃。
卤代芳烃。
分类： 分类： １．侧链取代的卤代芳烃 １．侧链取代的卤代芳烃 Ｂｒ ２．芳环上取代的卤代芳烃 ２．芳环上取代的卤代芳烃 ＣＨ２Ｃｌ ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ 一、卤代芳烃的命名 二、卤代芳烃的制法 三、卤代芳烃的物理性质 四、卤代芳烃的化学性质 １．苯环位置对卤原子活泼性的影响 苯环位置对卤原子活泼性的影响 ２．芳环上的亲核取代反应 ２．芳环上的亲核取代反应 ３．芳环上的亲核反应机理 ３．芳环上的亲核反应机理 ４．与金属作用 ． ５． 芳环上的亲电取代反应 一、卤代芳烃的命名 １．卤原子直接与芳环相边连时，以芳烃为母体， １．卤原子直接与芳环相边连时，以芳烃为母体，卤原子作为取代基 卤原子直接与芳环相边连时 ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ４－氯甲苯 （对氯甲苯） 对氯甲苯） Ｃｌ Ｂｒ Ｃｌ ２－氯－４－溴乙苯 ２．卤原子与侧链相连时，通常以脂肪烃为母体 卤原子与侧链相连时， 卤原子与侧链相连时 αβ ＣＨ＝ＣＨＢｒ ＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ ＣＨ３ β－溴代苯乙烯 ３－苯基－１－氯丁烷 苯基－ 二、卤代芳烃的制法 １．直接卤化法 １．直接卤化法 芳环的直接卤化与芳烃侧链的直接卤化的机理是不同 的。
芳环的直接卤化是通过亲电取代反应，而芳烃侧链 进行的。
的直接卤化是按自由基机理进行的。
由于芳烃侧链的α原子比较活泼，取代反应多发生 由于芳烃侧链的α原子比较活泼， 在α位。
ＣＨ３ Ｃｌ ２ ｈｖ ＣＨ２Ｃｌ Ｂｒ２ ＣＨ２ＣＨ３ ＣＨＣＨ３ Ｂｒ ｈｖ 一般Ｃｌ 的活性高于Ｂｒ 而选择性要小于Ｂｒ 一般Ｃｌ２的活性高于Ｂｒ２，而选择性要小于Ｂｒ２。
因此乙苯的溴化得到一种产物； 因此乙苯的溴化得到一种产物；而氯化得到的是 氯代的混合物。
药物合成反应第1章卤化反应
2. 卤化氢对炔烃的加成： 离子型加成：与烯烃的情况类似
五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应 硼氢化反应：硼氢化物对π 键加成的反应。 反应历程：经过烯烃的硼氢化反应，再通过卤解
反应转化成卤代饱和烃或烯烃。
1、烯烃的硼氢化-卤解反应 常用的硼氢化试剂：二硼烷(B2H6)、BH3/THF和BH3/ Me2S(TMS)等； ①烯烃的硼氢化反应
π键 ：原子轨道重叠部分对键轴所在的某 一平面具有反对称性时所形成的键。
p原子轨道的角度分布剖面图：
z（或y）
+
x
-
y（或z）
注：其中+、-号不表示正、负电荷，而是表示原子轨道角度分布图形 的对称关系
若两原子成键是由p轨道重叠形成的，且形成的是σ 键，则成键图形为：
-
++ -
如果形成的是π键， 则：
3R-CH=CH2 + 1/2B2H6 → （RCH2CH2）3B ②卤解反应：用碘、溴素等将硼基置换出来，得到相
应的碘代烷或溴代烷。
2、炔烃的硼氢化-卤解反应 常用的硼氢化试剂：儿茶酚硼烷(由儿茶酚和BH3/THF 制得)；
反应机理：
第二节 烃类的卤取代反应
一、 脂肪烃的卤取代反应 1. 饱和脂肪烃的卤取代反应 反应条件：高温、紫外光照或过氧化物引发 反应历程：自由基反应 烷基氢原子的活性： 叔C-H＞ 仲C-H ＞ 伯 C-H
CH3
CO OH
CH2I CO
OH
O CH2OCCH3
CO OH
I2/CaO
CH3COOK
CH3OH/CaCl2
DMF
O
O
O
催眠镇静药巴比妥中间体二乙基丙二酸二乙酯的制 备：
芳烃侧链上的反应
芳烃侧链上的反应教学目标：掌握芳烃侧链上的氧化、卤代等反应教学重点：芳烃侧链α―h原子的氧化及卤代反应教学安排：f10―>g6；30min烷基苯的烷基与苯环相连的碳原子称为α-碳原子，其上的氢称为α-氢。
在分子构造上芳烃侧链的α-氢与烯烃的α-氢相似，受苯环的影响比较活泼。
一、α―氢的卤代反应在光照或加热的条件下，烷基苯的α-h被卤素取代，生成α-卤代烷基苯。
例如：α-h氯代反应机理与烷烃卤代反应机理相同，为自由基型反应：苯基自由基比烷基自由基更稳定，因为苯基自由基的单电子的电子云可以分散到环上：苯氯甲烷可以稳步氯化分解成多卤代产物：其它烷基苯的α―h也能被卤代：溴代反应也可以用n-溴代丁二酰亚胺（nbs）搞溴化试剂，反应缓解，极易掌控：二、α―氢的氧化反应烷基苯比苯难被水解，但通常就是烷基被水解，苯环则比较稳定。
用强氧化剂如kmno4、k2cr2o7、hno3的水解下，或在催化剂的促进作用下，用空气或氧气水解，不含α―h的烷基被水解成羧基，而且不论烷基的碳链长短，通常都分解成苯甲酸。
比如：甲苯的氧化这是因为α-氢原子受到苯环影响比较开朗。
若并无α-氢原子，例如叔烷基苯难于被水解，若猛烈水解时，通常就是苯环被破坏性水解。
用途：工业上催化氧化方法制备苯甲酸、对苯二甲酸、邻苯二甲酸酐和均苯四甲酸二酐等，这些化合物在工业上都有重要用途。
如均苯四甲酸二酐可用作环氧树脂的固化剂以及制造聚酰亚胺树脂等。
异丙苯在碱性条件下，很难被空气氧化分解成氢过氧化异丙苯，后者在稀酸促进作用下，水解为苯酚和丙酮。
这就是生产苯酚的关键工业方法。
其主要优点就是原料价廉养胃，可以已连续化生产，且其交产物丙酮也就是关键的化工原料。
氧化反应是自由基型机理，氢过氧化异丙苯在酸作用下的分解反应主要是正离子的重排机理：同理，间甲基异丙基苯展开水解，再经酸催化水解获得丙酮和间甲酚：三、关键词芳烃，α-氢的水解反应，芳烃α-氢的卤代反应。
卤化反应
R
OH
Cl
HOCl
Cl
+
OH
第一节 不饱和烃的卤加成反应
三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰 胺的反应
t-BuOCl/ROH
Cl EtO
O
ROH
EtO
O
Cl
OR
EtO
O
HO
Br
HOBr
Br
O
O
O
t-BuOCl Ar C CH H2O
O Ar C CH2Cl
间接制备α卤代酮的一 个方法
C
C-CH2OH
务必记住：反式二卤烯烃
二、不饱和酸卤内酯反应
第一节 不饱和烃的卤加成反应 二、不饱和酸卤内酯反 应 I
O I2/KI/NaHCO3 O
CH2 COOH
记住:底物特点是什么，反应条件是什么
H C C Ph Br2/NaHCO3 H
Br Ph
？
O
C
O
OH
O
第一节 不饱和烃的卤加成反应
NCS NBA
Ph-CH=CH2
NBA
Ph-CH - CH2 OH Br
第一节 不饱和烃的卤加成反应
1 HX对烯烃的加成
R1 C R2 C R3 R4 HX
四、卤化氢对不饱和烃的加成反应
四、卤化氢对不饱和烃的加成反应（重点）
R1 R2
Cl
+
H C
X C
R4 R3
+
R1 R2
X C
H C
R4 R3
HCl
H Br CH3
Ar C H Br C Br
H CH3
问题？
比较下面六个化合物的活性 HOOCC=CCOOH (CH3)2C=C(CH3)2 CH3CH=CH2 CH2=CHCN
卤化反应
3 卤化反应在有机化合物中建立碳-卤键的反应称为卤化反应。
意义：在药物分子中引入卤素可改善其药理活性；卤化物是药物合成重要的中间体，可从卤素进行多种官能团转化；卤素可作为烯烃等官能团的保护基，可提高合成的选择性。
3.1不饱和烃与含卤物种的加成卤化含卤物种主要包括卤素和卤化氢。
3.1.1卤素对不饱和烃的加成反应(1)对烯烃的加成氟与烯烃的加成过于剧烈，产物复杂，实用意义不大；二碘化物对光极为敏感，稳定性差，在药物合成中也不常用。
而氯和溴对烯烃的加成在药物合成上较为重要。
氯和溴对烯烃的加成反应为亲电加成机理，是脂肪族碳碳p键的典型反应之一。
这种加成主要包括两步反应：亲电试剂加成到亲核性的p键上得到一个碳正离子(或环鎓离子)；得到的碳正离子(或环鎓离子)与亲核试剂反应。
参与第二步反应的亲核试剂一般是与亲电试剂相关的负离子，比如溴离子、氯离子等，也可以是亲核性的溶剂，如水或乙酸等。
①反应机理碳碳双键上的亲电加成。
②立体化学氯和溴对烯烃的加成反应的立体化学较为复杂, 与底物结构、反应条件和加成物有关。
反式加成：一般情况下，溴对烯烃的亲电加成反应会经过三员环过渡态(中间体)，当这种中间体在反应条件下比较稳定时，可发生反式亲电加成。
cis-和trans-2-丁烯的立体专一性反式加成：由于两个溴原子分别从双键的相反方向加成，所以得到立体专一产物。
顺式加成：氯加到双键上有时也可得到顺式加成产物，这类反应一般在非极性溶剂中发生，如茚氯化生成cis-1,2-二氯茚。
有几项因素决定了这个氯化加成的立体化学，其一，反应物是氯而不是溴；其二，底物分子的双键处在芳环的共轭位置；其三，反应在非极性溶剂薪小?lt;/p>氯的原子半径和可极化度都比溴小，因此，形成鎓离子也比溴难；而且，双键的位置导致在氯亲电加成时在苄位形成平面型的碳正离子，在非极性溶剂中，不能溶剂化的碳正离子与氯离子强烈吸引，形成离子对，所以，氯离子留在它最初形成的位置上，而不能像鎓离子机理那样从碳正离子的反面进攻，于是，氯离子就从正面与碳正离子结合，给出顺式加成产物。
卤素取代反应
卤素取代反应
卤素取代反应是有机化学中的一种常见反应类型，是指在有机化合物中的卤素原子（如氟、氯、溴、碘等）被其他原子或基团取代的过程。
这种反应通常发生在碳氢化合物、醇、酚、醛、酮、羧酸、酯等化合物中。
卤素取代反应通常需要催化剂或高温条件，反应条件的不同会影响反应的速率和选择性。
在有机化学中，卤素取代反应是非常重要的一种反应类型，它可以用于制备各种有机化合物，如医药、农药、染料、高分子材料等。
常见的卤素取代反应包括：
1. 氟取代反应：在碳氢化合物中，氟原子取代了氢原子，形成了一系列具有特殊化学性质的化合物，如氟代烃、氟代烷基、氟代芳烃等。
2. 氯取代反应：在碳氢化合物中，氯原子取代了氢原子，形成了一系列具有不同化学性质的化合物，如氯代烃、氯代烷基、氯代芳烃等。
3. 溴取代反应：在碳氢化合物中，溴原子取代了氢原子，形成了一系列具有不同化学性质的化合物，如溴代烃、溴代烷基、溴代芳烃等。
4. 碘取代反应：在碳氢化合物中，碘原子取代了氢原子，形成了一系列具有不同化学性质的化合物，如碘代烃、碘代
烷基、碘代芳烃等。
卤素取代反应在有机化学中有着广泛的应用，它不仅可以用于制备各种有机化合物，还可以用于分析化学、环境科学、材料科学等领域。
卤代芳烃的氰基化反应_朱益忠
机理如Scheme 2所示。
Pd( OA c) 2
L
Pd( 0) .. L: ligand(OA c- , solvent)
Pd( 0) + PhB r Ph.. Pd( 0) .. Br
x ( Pd( OAc) 2 ) * /% Conversion /% Y ield /% x ( Pd( OAc) 2 ) * /% C onversion /% Y ield /%
0. 01 1. 7 1. 7 0. 15 94. 6 90. 6
0. 05 85. 9 81. 7 0. 2 88. 2 84. 6
收率为95%。氰基化试剂亚铁氰化钾与传统的氰基化试剂相比无毒, 无需经过复杂的预处理, 而且廉价易得。
这种氰基化反应催化体系简单, 无需添加昂贵的催化剂配体, 催化剂的用量少, 并且反应的后处理简单, 对环
境污染小, 是一种效益明显的氰化芳烃的制备方法。同时进一步考察了其它卤代芳烃的氰基化反应, 活泼的
属污染; TMSCN 容易吸潮, 处理不方便, 与( CH3 ) 2C (OH ) CN 一样均会在反应过程中放出剧毒的氰化氢
气体[ 16] , 造成环境严重污染。近年德国化学家开发了在配体协助催化下以K4 [ Fe( CN ) 6 ] [ 16~ 20] 为氰化
试剂的氰化反应, 受到广泛关注。因K4 [ Fe( CN ) 6 ]有氰根但没有氰化物的毒性, 而且廉价易得。亚铁氰
Trace DSQ 气质联用仪(GC /MS) (美国) , 色谱
柱为DB5弹性毛细管MS柱( 30 m .. 0. 25mm ..0..25m ),
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• 反应机理 • 主要的影响因素 • 氯取代 • 溴取代 • 碘取代 • 两大问题：选择性和卤取代的强化
精品课件
芳烃的卤取代反应-反应机理
XX
or X-L
H
X
_H X
Àý£º X X
MXn
X
X N COR CR
(61)
络合物中间体
卤化剂：
▲卤素（有时用Lewis酸催化）
▲卤代酰胺(如NBS)
Br CH3
NBS
CH3CN OCH3
CH3 OCH3
C O N (C H 3)2
H B r/t-B uO O H
OCH3
H O A c/H 2O
精品课件
C O N (C H 3)2 Br
OCH3
芳核的碘取代
• 单独的碘取代效果不好，因碘化氢具有还原性； • 除去碘化氢的方法：
– 加入氧化剂（硝酸、过氧化氢、过碘酸或醋酸汞） – 加入碱（氨水、碳酸钠或碳酸氢钠）中和 – 加入氧化汞或氧化镁与HI形成难溶于水的碘化物
oxidization
精品课件
芳核上选择性卤取代的方法之一
——改变溶剂和温度
非极性溶剂
HO 1mol Br2/CS2
OH
0~5℃
[42a] (80%~84% )
Br
缚酸剂
Br 2mol Br2/Tol t--BuNH2/－70℃
OH Br
[42b]
(87%)
倘若在碱性水溶液中卤化，得到的是2,4,6-三卤代苯酚 精品课件
得NBS上的溴更易离去
1.NBS+DMF同样适用苯酚和高级芳烃的卤化。
精品课件
2. 苯胺若在水溶液中用卤素卤化会得到三卤代苯胺。
改善缺电子芳核的卤取代方法
• 采用催化剂 • 采用活性强的卤化剂
精品课件
缺电子芳核的卤取代实例1
O2N
O2N Cl2O/(CF3SO2)2O
POCl3/0℃
[45] (97%)
Br Br2/AcOH
20～ 50℃
N
NH2
精品课件
[48b]
(62%～ 67% ) N
NH2
芳烃的卤取代 －复习需思考的问题
• 芳烃卤取代的反应机理是什么？如果需要 催化剂，最常用的催化剂有哪些？
• 芳烃的氯取代和溴取代，常用的卤取代试 剂是什么？
• 如何通过改变条件实现芳环卤取代的区域 选择性？举例说明
精品课件
氯取代实例1
Cl2/FeCl3 Cl
精品课件
氯取代实例2
N N
N C S
C H C l3 ,reflu x
C l
N N
精品课件
芳核的溴取代
• 溴化条件： – 铁粉或三氯化铝催化下，溴为溴化剂； – 碘催化下，溴为溴化剂； – NBS为溴化剂 – 溴化氢+过氧化物：HBr+t-BuOOH(叔丁基 过氧化氢) – HOBr – CH3COOBr, CF3COOBr
(50%) (41%)
Cl
Cl
OBz
(40%) (74%) (37%)
硫酰氯，刺激性液体，精高品课活件 性的卤化剂，溶于乙醚
芳核上选择性卤取代的方法之三 ——NBS+DMF
H2N
H2N
NBS/DM F
[44]
r. t. ,24h
(93% )
Br
NBS可避免生成HBr， HBr本身有催化作用，使
DMF为极性非质子溶剂
I CF3COOI
精品课件
[51] (77%) I
芳核的碘取代实例3
NH2
ICl/AcOH I
100oC, 2h
NH2 I
NO2
NO2
ICl：无机盐，溶于乙醇、乙醚、四氯化碳和冰醋酸 。
精品课件
芳核的碘取代实例4
HHale Waihona Puke OH O N aI/t-B uO C l
C H 3C N ,0℃
[53]
(97% ) I
• 采用强的碘化剂（ICl，RCOOI，CF3COOI） 来增强碘正离子的浓度。
精品课件
芳核的碘取代实例1 和2
C H 3O C H 3O
C H 2O H
C H 3O
I2/H g(O A c)2
CH 2Cl2/r.t.,3h C H 3O
O C H 3
C H 2O H[50]
(76% )
I O C H 3
精品课件
芳核的溴取代实例1-3
A r H + B r 2 + I 2
A r B r+ H + I 2 B r
C H 3 B r2/I2(F e)
－ 5~ 0℃
C H 3
B r
CH3
Br2/Fe
C H 3 [40]
( 94% ~ 97% ) C H 3
CH3 Br
NO2
精品课件
NO2
芳核的溴取代实例5和6
• 在芳环的碘取代过程中为什么加入氧化剂 和碱性缓冲物质?
• 对于缺电子的芳杂环和富电子的芳杂环的 卤取代有什么差异?
精品课件
下次课程预习
• 醛和酮的－卤取代反应（重点） • 烯醇和烯胺衍生物的卤化反应（次重点） • 羧酸衍生物的－卤取代反应（有兴趣自
▲次卤酸（酯）
OH
定位规律：与一般芳烃亲电
▲次卤酸酐(Cl2O)
取代相同
精品课▲件 酰基次溴酸酐（CF3COOBr）
芳烃的卤取代反应-主要的影响素
• 催化剂： FeCl3,AlCl3,ZnCl2,TiCL4,SnCl4， 缺电子芳烃的卤取代尤其需要。
• 溶剂：极性溶剂为多，常用稀醋酸和稀盐 酸（反应激烈）、氯仿或二氯甲烷（反应 温和）。非极性溶剂中反应速度慢，可提 高选择性。
Cl
实际上是三氟甲磺酰次氯酸酐CF3SO2OCl 参与反应
精品课件
缺电子芳核的卤取代实例2
B r B r2/H 2SO 4/SO 3
[48a]
130℃ , 7.5h N
(86% ) N
1.用发烟硫酸氧化生成的溴化氢成溴。 2.如果用AlCl3催化，氮原子与AlCl3络合，进一步降低了 芳核的电子云，使反应难易进行。 3.倘若吡啶环上有供电基团，反应就容易的多。
• 温度：一般为室温到低温范围，缺电子芳 烃需要高温。低温反应速度慢，但能提高 选择性。
• 芳烃上取代基的影响：吸电子（存在卤化
困难的问题）和释电子（存在多卤取代的
问题）
精品课件
芳核的氯取代
• 氯取代条件： – 在三氯化铝或三氯化铁的催化下与氯气 反应生成氯代苯，但也会得到二氯代苯， 分离困难，工业上制备氯代苯为用。 see – NCS为常用的试剂，温和的氯化剂，选 择性好。 see – HOCl, Cl2O, H2+OCl(酸性条件下HOCl 中氢氧根负离子被氢离子结合)
芳核上选择性卤取代的方法之二
——改变卤素的浓度
CO2Me
Me
OH
CO2Me
Me
OH
CO2Me
Me
OH
+
OBz
(62)
1molCl2/NaOAc/AcOH/r. t.
2molCl2/NaOAc/AcOH/r. t.
4molCl2/NaOAc/AcOH/r. t. SO2Cl2/Et2O/0℃
Cl OBz