实验17 固体分散体的制备

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药剂学课件-固体分散体

04
固体分散体的评价方法
溶出度试验
总结词
溶出度试验是评价固体分散体性能的重要手段，通过测定药物在特定条件下的溶出速率和溶出量，可以评估固体分散体的溶出度和生物利用度。
详细描述
溶出度试验通常在模拟生理条件的介质中进行，如pH值、温度、搅拌速度等。通过比较不同固体分散体中药物的溶出曲线和溶出参数，可以评估固体分散体的效果和优化制备工艺。
分类
速释型固体分散体
药物在体内快速释放，迅速达到有效血药浓度。常采用水溶性载体如PEG、 PVP等制备。
缓释型固体分散体
药物在体内缓慢释放，延长药物作用时间，减少服药次数。常采用水不溶性载体如EC、HPMCP等制备。
02
固体分散体的制备方法
熔融法
总结词
熔融法是一种常用的制备固体分散体的方法，通过将药物与载体材料混合加热至熔融状态，然后迅速冷却固化，形成固体分散体。
05
固体分散体的研究进展与展望
研究进展
固体分散体制备技术
近年来，随着药剂学研究的深入，固体分散体制备技术得到了不断改进和完善。采用新型的制备方法，如喷雾干燥法、冷冻干燥法等，可以更有效地制备出高载药量、高溶出度的固体分散体。
固体分散体在药物传递系统中的应用
固体分散体作为一种药物传递系统，在药物制剂中得到了广泛应用。通过将药物制成固体分散体，可以改善药物的溶解性、溶出度和生物利用度，从而提高药物的疗效和降低不良反应。
固体分散体在新型给药系统中的应用
随着新型给药系统的不断发展，固体分散体在新型给药系统中的应用也越来越广泛。例如，将药物制成固体分散体后，可以将其与纳米粒、脂质体等结合，制备出具有靶向、缓释等功能的
目前，关于固体分散体的理论研究还不够深入，需要进一步探究其形成机制、药物释放机制等方面的内容，为固体分散体的应用提供更加坚实的理论基础。

药剂学：第十六章固体分散体制备技术

溶出影响：PVP的Mr、药物与载体的比例
（3）有机酸：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸类
微晶，分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶剂，不宜作为遇酸不稳定的载体材料
（4）表面活性剂类
大多含有聚氧乙烯基的表面活性剂常用：poloxamer，Myrj，聚氧乙烯蓖麻油性质：毒性小，刺激性小，溶解性好，熔点较低，
应用：制备缓释载体
肠溶性载体材料
品种：纤维素（CAP、HPMCP、CMEC）聚丙烯酸树脂（ Eudragit L、 Eudragit S，Ⅱ、Ⅲ）
性质：不溶于胃液，溶于不同pH的肠液中应用：制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸
收、生物利用度高的固体分散体。
三、固体分散体的速释与缓释原理 Releae modification by solid dispersion
第三篇制剂新技术与新剂型
第十六章固体分散体制备技术 Solid Dispersion Preparation
Techniques
固体分散技术
芦丁-PEG6000固体分散体的制备
精密称取芦丁适量，加入少量甲醇，加热溶解后，按照重量比例加入PEG6000，搅拌使完全溶解，置80℃水浴上蒸除溶剂，迅速低温冷冻，干燥得淡黄色芦丁 -PEG6000固体分散体。
这些材料有良好的亲水性，除起到分散作用外，本身还是优良的润湿剂、分散剂、助流剂或崩解剂
难溶性载体材料
（1）乙基纤维素 EC
性质：溶于有机溶剂，溶液粘性大，无毒、无活性、易成氢键。
特点：药物以分子、微晶状态分散，载药量大，稳定性好，不易老化。缓释固体分散体
溶出影响：粘度、分子量、用量、致孔剂
（一）速释原理
1、药物的分散状态产生速效作用重要原因

固体分散体的发展及制备工艺研究进展

固体分散体的发展及制备工艺研究进展司俊仁;叶小强;李新月(综述);时念秋(审校)【摘要】根据载体材料亲水性和脂溶性，可将固体分散体分为速释型、肠溶型和缓控型。

固体分散体的常规方法包括熔融法、溶剂法、熔剂熔融法、研磨法；新型方法包括喷雾干燥法、静电纺丝法以及热熔挤出法。

对固体分散体的原理及制备工艺的深入理解，有利于该技术尽早产业化。

【期刊名称】《吉林医药学院学报》【年(卷),期】2015(000)004【总页数】4页(P300-302,303)【关键词】固体分散体;原理;分类;制备方法【作者】司俊仁;叶小强;李新月(综述);时念秋(审校)【作者单位】吉林医药学院2011级药物制剂本科班，吉林吉林 132013;吉林医药学院2011级药物制剂本科班，吉林吉林 132013;吉林医药学院2011级药物制剂本科班，吉林吉林 132013【正文语种】中文【中图分类】R9441961年 Sekiguch提出固体分散体的概念［1］，1963年Levy制得，固体分散体是一种很新颖的药物制剂技术，利用制备制剂将固体药物以及难溶性药物高度分散在另一种固体载体中，具有广阔的应用前景。

在药物制剂过程中，可以通过改变它们的剂型形式、处方所含成分及工艺流程等来变更药物的分散状态和程度，以此来达到药物快速、高效、缓释及提高生物利用度的目的，如固体分散体技术提高新抗癫痫药生物利用度［2］。

此外，利用肠溶性载体制成便于肠道释放的固体分散体技术是一种新型的靶向技术，可以有目的、有控制的进入到某个具体部位释放有效成分，这种方法下药物的溶解度和溶出度不会被影响，而水溶性的载体可以在一定程度上提高溶出度和溶出速率。

固体分散体是指药物以分子形式、胶态形状、微晶或无定型状态分散在一种载体物质中所形成的药物。

其特点之一可以使药物处于高度的分散状态;亲水性强的载体可增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而达到提高药物生物利用度的目的;而溶解性比较差的载体可以延缓或控制药物的释放。

(药剂学第七版)第七版第十六章固体分散体的制备技术和第十七章包合物的制备技术

（二）缓释原理

药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。
①增加表面积S：药物微粉化； ②增大溶出速度常数：提高温度、加速搅拌； ③提高药物的溶解度：提高温度、改变晶型、制成固体分散物；
（一）速释原理
1.药物的高度分散状态

药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。
固体分散体存在主要问题：

载药量小；物理稳定性差；工业化生产困难；
第二节常用载体材料
常用载体材料可分为三大类：
（一）水溶性、（二）难溶性、（三）肠溶性、
（一）水溶性载体材料
多为水溶性高分子化合物、有机酸，其它尚有糖类等。 1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．表面活性剂类 4．有机酸类 5．糖类与醇类 6. 纤维素衍生物
本类不适用于对酸敏感的药物。

5．糖类与醇类

糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。
6．纤维素衍生物

如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。

制备固体分散体的方法

制备固体分散体的方法
固体分散体的制备方法包括：熔融法，溶剂法，溶剂-熔融法，研磨法，溶剂喷雾干燥法或冷冻干燥法。

1.熔融法:将药物与载体混合均匀，加热熔融，在剧烈搅拌下将熔融物冷却成固体，然后将混合物固体置于一定温度下变脆、破碎。

2.溶剂法:又称共沉淀法，是将药物和载体溶于有机溶剂中，蒸发溶剂得到混在载体中的药物而制成的共沉淀固体分散体。

3.溶剂-熔融法：将药物先溶于适当得溶剂中，制得5份～10份溶液加到100份熔融载体中，搅拌均匀，按熔融法固化后即得。

4.研磨法:将药物与载体混合后，研磨一定时间，使药物与载体通过氢键结合，形成固体分散体。

5.溶剂喷雾干燥或冷冻干燥:将药物和载体溶解在溶剂中，然后喷雾干燥或冷冻干燥除去溶剂。

四、固体分散体的制备方法

胆固醇 β-谷甾醇脂质材料
三、固体分散体的类型
主要有3种类型 1. 简单低共熔混合物 • 药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比
例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体 • 此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。
三、固体分散体的类型
• 放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视品种而定
四、固体分散体的制备方法
熔融法的关键：
由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分散的药物而非粗晶
材料： PEG类、枸橼酸、糖类本法简便、适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂材料
熔融物滴入冷凝液中使迅速收缩、凝固成丸，俗称滴丸
适用于剂量小于50mg的药物受热时间短，产品稳定，质量好
四、固体分散体的制备方法
4．溶剂—喷雾(冷冻)干燥法将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。
溶剂：常用C1~C4的低级醇或其混合物。适用于：易分解或氧化、对热不稳定的药物载体材料：PVP类、PEG类、β环糊精、甘露醇、乳糖、
七、固体分散体的物相鉴定
溶解度及溶出速率将药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速率会改变
热分析法吸热特征峰消失
X射线衍射法特征晶体特征衍射峰消失，药物是以无定形存在
红外光谱法共沉淀物中吸收峰向高波数位移，强度也大幅度降低
核磁共振谱法特征峰位移
八、固体分散体与滴丸
滴丸 pills 系指固体或液体药物与载体加热熔化混匀后，滴入不相混
或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。
二、载体材料 Carrier materials
载体材料应具有下列条件 1. 无毒、无致癌性 2. 不与药物发生化学变化 3. 不影响主药的化学稳定性 4. 不影响药物的含量测定或损害疗效 5. 能使药物得到最佳分散状态达速释或缓释效果

固体分散体的制备

固体分散体的制备沈阳药科大学药物制剂实验教学中心一、实验目的1.掌握共沉淀法及溶剂-熔融法制备固体分散体的制备工艺。

2.初步掌握固体分散体形成的验证方法。

二、实验指导固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。

固体分散体的主要特点是利用性质不同的载体使药物高度分散以达到不同要求的用药目的：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；或控制药物释放及控制药物于小肠释放等。

固体分散体为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。

固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。

载体材料在使用时可根据制备目的选择单一载体或混合使用载体。

若达到增加难溶性药物的溶解度和溶出速率用药目的，一般可选择水溶性载体材料，如聚乙二醇类，聚维酮类等。

固体分散体的类型有，固体溶液，简单低共溶混合物、共沉淀物。

固体分散物制备方法有熔融法、共沉淀法、溶剂熔融法。

固体分散体中药物分散状态可呈现分子状态、亚稳定态及无定形态、胶体状态、微晶状态。

可选择下列方法溶解度及溶出速率法、热分析法、粉末X射线衍射法、红外光谱法等进行物相鉴别，必要时可同时采用几种方法进行鉴别。

固体分散体的速释原理是药物分散状态或药物所形成的高能态可增加药物溶出度，同时载体材料对药物溶出具有促进作用。

三、实验内容与操作尼莫地平-PVP共沉淀物的制备1.处方尼莫地平0.2gPVPk30 1.0g2.操作（1）尼莫地平-PVP共沉淀物的制备取PVPk30 1.0g，置蒸发皿内，加入无水乙醇5ml，在80-90℃水浴上加热溶解，加入尼莫地平0.2g，搅匀使溶解，在搅拌下蒸去溶剂，取下蒸发皿置氯化钙干燥器内干燥、粉碎，过80目筛，即得。

（2）尼莫地平-PVP物理混合物的制备取PVPk30 1.0g，尼莫地平0.2g，置蒸发皿内混匀，即得。

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实验十七固体分散体的制备
沈阳药科大学药剂学教学实验中心
一、实验目的
1.掌握共沉淀法及溶剂-熔融法制备固体分散体的制备工艺。 2.初步掌握固体分散体形成的验证方法。

二、实验指导
固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、
胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。固体分散体的主要特点是利用性质不同的载体使药物高度分散以达到不同要求的用药目的：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；或控制药物释放及控制药物于小肠释放等。固体分散体为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。
③测定：按中国药典2000年版附录XC溶出度
测定方法第二法。转速100r/min，溶出介质为10%的乙醇溶液900ml，温度37±0.5℃。当介质温度恒定为37±0.5℃，加入精密称取的样品，分别在2、5、10、15、20、30min 取样，每次取样7ml（同时补入溶出介质 7ml），过滤，弃去初滤液，取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加上述溶出介质定容，摇匀，在237nm的波长处测定吸收度，按标准曲线方程计算不同时间累积溶出百分量。
固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体
材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。载体材料在使用时可根据制备目的选择单一载体或混合使用载体。若达到增加难溶性药物的溶解度和溶出速率用药目的，一般可选择水溶性载体材料，如聚乙二醇类，聚维酮类等。
固体分散体的类型有，固体溶液，简单低共溶混合
（2）差热分析（DTA）:工作条件，气氛为
氮气或空气，升温速度10℃/min，扫描范围30~300℃。（3）X-射线粉末衍射：工作条件，CuKd 石墨单色器衍射单色化，高压30kv，管流 50mA，扫描速度2℃/min。（4）熔点测定：按中国药典2000版二部附录VIC第一法测定。
3.操作注意
（1）尼及防止药物结晶析出的重要因素，常在搅拌下快速蒸发，均匀性好，结晶不易析出，否则共沉淀物均匀性差，如果有药物结晶析出，将影响所制备固体分散物的溶出度。（2）共沉淀物蒸去溶剂后，倾入不锈钢版上（下面放冰块）迅速冷凝固化，有利于提高共沉淀物的溶出速度。
三、实验内容与操作
尼莫地平-PVP共沉淀物的制备 1.处方

尼莫地平 PVPk30
0.2g 1.0g
2.操作
（1）尼莫地平-PVP共沉淀物的制备取PVPk30
1.0g，置蒸发皿内，加入无水乙醇5ml，在80-90℃ 水浴上加热溶解，加入尼莫地平0.2g，搅匀使溶解，在搅拌下蒸去溶剂，取下蒸发皿置氯化钙干燥器内干燥、粉碎，过80目筛，即得。（2）尼莫地平-PVP物理混合物的制备取PVPk30 1.0g，尼莫地平0.2g，置蒸发皿内混匀，即得。
物、共沉淀物。固体分散物制备方法有熔融法、共沉淀法、溶剂熔融法。固体分散体中药物分散状态可呈现分子状态、亚稳定态及无定形态、胶体状态、微晶状态。可选择下列方法溶解度及溶出速率法、热分析法、粉末 X射线衍射法、红外光谱法等进行物相鉴别，必要时可同时采用几种方法进行鉴别。固体分散体的速释原理是药物分散状态或药物所形成的高能态可增加药物溶出度，同时载体材料对药物溶出具有促进作用。
4.共沉淀物物相鉴别

试验样品尼莫地平30mg, 相当于尼莫地平 30mg的尼莫地平-PVP共沉淀物（1：5）及物理混合物。除溶出速度测定外，（2）、（3）、（4）项还增加PVP样品。
（1）溶出速度测定
① 溶出介质的配制：取乙醇100ml，加蒸馏
水定容为1000ml,摇匀，即得。 ②标准曲线的制作：精密称取干燥恒重的尼莫地平约20mg，置200ml量瓶中，加无水乙醇溶解、定容，摇匀；吸取溶液0.6、0.8、 1.0、1.2、1.4、1.6ml分别置10ml量瓶中，加溶出介质定容；以溶出介质为空白，在 237nm的波长处测定吸收度，以吸光度对浓度回归，得标准曲线方程。