四、固体分散体的制备方法
药剂学：第十六章固体分散体制备技术
（3）有机酸：枸橼酸、酒石酸、琥珀 酸、胆酸类
微晶，分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶 剂，不宜作为遇酸不稳定的载体材料
（4）表面活性剂类
大多含有聚氧乙烯基的表面活性剂 常用：poloxamer，Myrj，聚氧乙烯蓖麻油 性质：毒性小，刺激性小，溶解性好，熔点较低，
应用：制备缓释载体
肠溶性载体材料
品种：纤维素（CAP、HPMCP、CMEC） 聚丙烯酸树脂（ Eudragit L、 Eudragit S，Ⅱ、Ⅲ）
性质：不溶于胃液，溶于不同pH的肠液中 应用：制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸
收、生物利用度高的固体分散体。
三、固体分散体的速释与缓释原理 Releae modification by solid dispersion
第三篇 制剂新技术与新剂 型
第十六章固体分散体制备技术 Solid Dispersion Preparation
Techniques
固体分散技术
芦丁-PEG6000固体 分散体的制备
精密称取芦丁适量， 加入少量甲醇，加热溶 解后，按照重量比例加 入PEG6000，搅拌使完 全溶解，置80℃水浴上 蒸除溶剂，迅速低温冷 冻，干燥得淡黄色芦丁 -PEG6000固体分散体。
这些材料有良好的亲水性，除起到分散作用外， 本身还是优良的润湿剂、分散剂、助流剂或崩 解剂
难溶性载体材料
（1）乙基纤维素 EC
性质：溶于有机溶剂，溶液粘性大，无毒、无活 性、易成氢键。
特点：药物以分子、微晶状态分散，载药量大， 稳定性好，不易老化。缓释固体分散体
溶出影响：粘度、分子量、用量、致孔剂
（一）速释原理
1、药物的分散状态 产生速效作用重要原因
固体分散技术简介
3. 溶剂-熔融法
药物用少量有机溶剂溶解后与熔化了的载体混合均匀，
蒸去有机溶剂，冷却固化而得。
本法可适用于液态药物和对热不稳定的药物，如鱼肝油 、维生素A、D、E等。但只适用于剂量小于50mg的药物。 凡适用熔融法的载体材料均可采用。 一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好。但注
参比物
被测物
加热炉
热电偶
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
温度控制系统
放大器
记录仪
DTA曲线：纵坐标代表温度差ΔT，吸热过程显示向 下的峰，放热过程显示向上的峰；横坐标代表时间 (t)或温度(T)，从左到右表示增加。
△T 放 热
+ 0
吸 热
DTA曲线的影响因素
• 仪器方面：
• （1）加热炉的结构和尺寸 • （2）坩埚材料和形状 （3）热电偶的性能及放置位置 （4）显示和记录系统的精度等
图
X-射线衍射仪的基本结构示意图
纯DDB X-射线衍射图
10％DDB—90%尿素物理混合物(上)、10%DDB-90％ 尿素固体分散体(中)及尿素(下)X-射线衍射图
3. 红外光谱法
红外光谱法主要用于确定固体分散体中有无复合物形成或 其它相互作用。在没有相互作用的情况下，固体分散体的 红外图谱应与其物理混合物红外图谱相同。在形成复合物
意选用毒性小的溶剂，与载体材料应易混合。通常药物
先溶于溶剂再与熔融载体材料混合，必须搅拌均匀，防 止固相析出。
4. 研磨法
将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨
一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，
或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。 常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等 。
固体分散体熔融法
固体分散体熔融法在药物制剂领域，固体分散体技术是一种十分重要的手段，而其中的熔融法更是备受关注。
今天，咱们就来好好聊聊固体分散体熔融法。
要搞清楚固体分散体熔融法，得先明白啥是固体分散体。
简单来说，固体分散体就是将一种或多种药物高度分散在载体材料中形成的一种固体混合物。
那它有啥用呢？这可大有用处！它能增加药物的溶解度和溶出速度，提高药物的生物利用度，让药物更好地发挥作用。
接下来，咱们重点讲讲固体分散体熔融法。
这熔融法啊，顾名思义，就是依靠加热让药物和载体材料都变成熔融状态，然后混合均匀，再快速冷却固化。
这种方法的操作相对来说比较简单直接。
那在实际操作中，怎么用熔融法来制备固体分散体呢？首先，得选好药物和载体材料。
药物得是能在加热过程中保持稳定的，不然一加热就分解失效了，那可就白忙活了。
载体材料的选择也很关键，常用的有聚乙二醇（PEG）、泊洛沙姆等。
这些材料得有良好的溶解性和稳定性，还得能和药物相容性好，这样才能保证制备出的固体分散体质量可靠。
选好了药物和载体材料，接下来就是加热啦。
一般会用专门的加热设备，把药物和载体材料按照一定的比例加入其中，然后升温到让它们都变成熔融状态。
这时候就得注意控制好温度和加热时间，温度太高或者加热时间太长，都可能导致药物或者载体材料的性质发生变化。
等到都变成熔融状态后，就得赶紧把它们混合均匀。
这一步可不能马虎，得确保药物在载体材料中分布得均匀一致，不然有的地方药物多，有的地方药物少，那可不行。
混合均匀后，就得快速冷却固化。
这一步也很重要，快速冷却能让药物和载体材料形成一种稳定的分散状态，如果冷却太慢，可能会影响固体分散体的性能。
固体分散体熔融法有不少优点。
比如说，它不需要使用有机溶剂，这样就避免了有机溶剂残留带来的问题，更加环保和安全。
而且操作相对简单，容易控制，适合大规模生产。
不过，这熔融法也不是完美的。
它对药物和载体材料的热稳定性要求比较高，如果药物或者载体材料不耐热，那就不太适合用这种方法。
制备固体分散体的方法
制备固体分散体的方法
固体分散体的制备方法包括：熔融法，溶剂法，溶剂-熔融法，研磨法，溶剂喷雾干燥法或冷冻干燥法。
1.熔融法:将药物与载体混合均匀，加热熔融，在剧烈搅拌下将熔融物冷却成固体，然后将混合物固体置于一定温度下变脆、破碎。
2.溶剂法:又称共沉淀法，是将药物和载体溶于有机溶剂中，蒸发溶剂得到混在载体中的药物而制成的共沉淀固体分散体。
3.溶剂-熔融法：将药物先溶于适当得溶剂中，制得5份～10份溶液加到100份熔融载体中，搅拌均匀，按熔融法固化后即得。
4.研磨法:将药物与载体混合后，研磨一定时间，使药物与载体通过氢键结合，形成固体分散体。
5.溶剂喷雾干燥或冷冻干燥:将药物和载体溶解在溶剂中，然后喷雾干燥或冷冻干燥除去溶剂。
四、固体分散体的制备方法
三、固体分散体的类型
主要有3种类型 1. 简单低共熔混合物 • 药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比
例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散 体 • 此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物， 但不能或很少形成固体溶液。
三、固体分散体的类型
• 放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视品种而定
四、固体分散体的制备方法
熔融法的关键：
由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态 晶核迅速形成而得到高度分散的药物而非粗晶
材料： PEG类、枸橼酸、糖类 本法简便、适用于对 热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂材料
熔融物滴入冷凝液中使迅速收缩、凝固成丸，俗称滴丸
适用于剂量小于50mg的药物 受热时间短，产品稳定，质量好
四、固体分散体的制备方法
4．溶剂—喷雾(冷冻)干燥法 将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干 燥，除尽溶剂即得。
溶剂：常用C1~C4的低级醇或其混合物。 适用于：易分解或氧化、对热不稳定的药物 载体材料：PVP类、PEG类、β环糊精、甘露醇、乳糖、
七、固体分散体的物相鉴定
溶解度及溶出速率 将药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速率会改变
热分析法 吸热特征峰消失
X射线衍射法 特征晶体特征衍射峰消失，药物是以无定形存在
红外光谱法 共沉淀物中吸收峰向高波数位移，强度也大幅度降低
核磁共振谱法 特征峰位移
八、固体分散体与滴丸
滴丸 pills 系指固体或液体药物与载体加热熔化混匀后，滴入不相混
或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。
二、载体材料 Carrier materials
载体材料应具有下列条件 1. 无毒、无致癌性 2. 不与药物发生化学变化 3. 不影响主药的化学稳定性 4. 不影响药物的含量测定或损害疗效 5. 能使药物得到最佳分散状态达速释或缓释效果
固体分散体的制备
固体分散体的制备沈阳药科大学药物制剂实验教学中心一、实验目的1.掌握共沉淀法及溶剂-熔融法制备固体分散体的制备工艺。
2.初步掌握固体分散体形成的验证方法。
二、实验指导固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。
固体分散体的主要特点是利用性质不同的载体使药物高度分散以达到不同要求的用药目的：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；或控制药物释放及控制药物于小肠释放等。
固体分散体为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。
固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。
载体材料在使用时可根据制备目的选择单一载体或混合使用载体。
若达到增加难溶性药物的溶解度和溶出速率用药目的，一般可选择水溶性载体材料，如聚乙二醇类，聚维酮类等。
固体分散体的类型有，固体溶液，简单低共溶混合物、共沉淀物。
固体分散物制备方法有熔融法、共沉淀法、溶剂熔融法。
固体分散体中药物分散状态可呈现分子状态、亚稳定态及无定形态、胶体状态、微晶状态。
可选择下列方法溶解度及溶出速率法、热分析法、粉末X射线衍射法、红外光谱法等进行物相鉴别，必要时可同时采用几种方法进行鉴别。
固体分散体的速释原理是药物分散状态或药物所形成的高能态可增加药物溶出度，同时载体材料对药物溶出具有促进作用。
三、实验内容与操作尼莫地平-PVP共沉淀物的制备1.处方尼莫地平0.2gPVPk30 1.0g2.操作（1）尼莫地平-PVP共沉淀物的制备取PVPk30 1.0g，置蒸发皿内，加入无水乙醇5ml，在80-90℃水浴上加热溶解，加入尼莫地平0.2g，搅匀使溶解，在搅拌下蒸去溶剂，取下蒸发皿置氯化钙干燥器内干燥、粉碎，过80目筛，即得。
（2）尼莫地平-PVP物理混合物的制备取PVPk30 1.0g，尼莫地平0.2g，置蒸发皿内混匀，即得。
固体分散体制备技术
固体分散体制备技术进展［摘要］固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系，固体分散体制备技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技术。
研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化，也可控制药物靶向释放。
将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。
固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。
［关键词］固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物利用度固体分散技术是指制备制剂时将固体药物，特别是难溶性药物高度分数在另一种固体载体中的新技术。
其主要特点是提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。
1961年Sekiguchi等【1】提出了固体分散体（solid dispersion,SD）的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺快，1963年Levy等制得分子分散的固体分散体,溶出速率增高,也更易吸收。
固体分散体在中药制剂上的应用始于1970年芸香油滴丸的上市。
Chiou等【2】于1971年对固体分散体的形成原理，制备工艺及老化等问题进行了研究，为固体分散技术的发展奠定了基础。
1978年Francois等【3】首次提出固体分散体在熔融时装入硬胶嚷中，在室温下固化。
此后,人们对固体分散体进行了广泛的研究，其目的多用于改变难溶性药物的溶解性能，制备高效，速效制剂，所采用辅料的品种越来越多，工艺也趋于成熟。
固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成的一种以团体形式存在的分散体系[4]。
研究表明，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。
而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。
固体分散体制备技术
固体分散体制备技术进展［摘要］固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系，固体分散体制备技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技术。
研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化，也可控制药物靶向释放。
将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。
固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。
［关键词］固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物利用度固体分散技术是指制备制剂时将固体药物，特别是难溶性药物高度分数在另一种固体载体中的新技术。
其主要特点是提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。
1961年Sekiguchi等【1】提出了固体分散体（solid dispersion,SD）的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺快，1963年Levy等制得分子分散的固体分散体,溶出速率增高,也更易吸收。
固体分散体在中药制剂上的应用始于1970年芸香油滴丸的上市。
Chiou等【2】于1971年对固体分散体的形成原理，制备工艺及老化等问题进行了研究，为固体分散技术的发展奠定了基础。
1978年Francois等【3】首次提出固体分散体在熔融时装入硬胶嚷中，在室温下固化。
此后,人们对固体分散体进行了广泛的研究，其目的多用于改变难溶性药物的溶解性能，制备高效，速效制剂，所采用辅料的品种越来越多，工艺也趋于成熟。
固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成的一种以团体形式存在的分散体系[4]。
研究表明，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。
而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
四、固体分散体的制备方法
4．溶剂—喷雾(冷冻)干燥法 将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干 燥，除尽溶剂即得。
溶剂：常用C1~C4的低级醇或其混合物。 适用于：易分解或氧化、对热不稳定的药物 载体材料：PVP类、PEG类、β环糊精、甘露醇、乳糖、
常用载体材料
水溶性
难溶性
三大类
肠溶性
几种载体材料可联合应用，以达到要求的速释、 缓释或肠溶效果。
二、载体材料 Carrier materials
（一）水溶性载体材料 高分子聚合物 表面活性剂 糖类 有机酸 纤维素衍生物
二、载体材料 Carrier materials
（二）难溶性载体材料
1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类 3. 其他类
或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。
二、载体材料 Carrier materials
载体材料应具有下列条件 1. 无毒、无致癌性 2. 不与药物发生化学变化 3. 不影响主药的化学稳定性 4. 不影响药物的含量测定或损害疗效 5. 能使药物得到最佳分散状态达速释或缓释效果
二、载体材料 Carrier materials
• 1961年Sekiguch最早提出此概念 • 1963年Levy等制得分子分散的固体分散体 • 以往多采用机械粉碎或微粉化技术加速其溶出。 • 将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分
散体，可使药物具有缓释或肠溶特性。
一、固体分散体概述
固体分散体的特点 1. 提高难溶药物的溶出速率和溶解度； 2. 提高药物的吸收和生物利用度； 3. 降低毒副作用； 4. 提高稳定性； 5. 固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的速释
常用冷凝液：液状石蜡、植物油、甲基硅油、水
四、固体分散体的制备方法
2．溶剂法 亦称共沉淀法：将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂
中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即 可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥 即得
常用的有机溶剂：氯仿、无水乙醇、丙酮等 常用的材料： PVP类、半乳糖、甘露糖、胆酸
水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类
四、固体分散体的制备方法
5．研磨法 将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研 磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒 度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分 散体
研磨时间：长短因药物而异 载体材料：微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类
六、固体分散体的速释与缓释原理
四、固体分散体的制备方法
常用制备方法有6 种：
不同药物采用何种技术，主要取决于：
（1）药物的性质 （2）载体材料的结构、性质、熔点 （3）溶解性能等。
四、固体分散体的制备方法
1．熔融法 • 将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下
迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄 层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。
三、固体分散体的类型
（三）共沉淀物 • 共沉淀物(共蒸发物)是由药物与载体材料以适当比例混
合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体，因其 有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点 材料：枸橼酸 蔗糖 PVP 例：双炔失碳酯(AD)与PVP以1：8制成共沉淀物，AD分 子进入PVP分子的网状骨架中，药物晶体受到PVP的抑 制而形成非结晶性无定形物。
2. 固态溶液
药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液
分为：全互溶与部分互溶
（1）如水杨酸与PEG 6000可组成部分互溶的固态溶液
（2）当PEG6000多时：水杨酸溶解于PEG α-固态溶液
（3）当水杨酸多时：PEG6000溶解于水杨酸 β-固态溶液
（4）这两种固态溶液在42℃以下
形成低共熔混合物
固体分散体与滴丸
Solid dispersions and pills
一、固体分散体概述
1. 定义 固体分散体(solid dispersions)是将难溶性药物高度分 散在另一种固体载体中的形成 微晶或无定形状态
水溶性材料 难溶性材料 肠溶性材料
固体分散体
一、固体分散体概述
（一）速释原理 1．药物的高度分散状态 药物在分散体中所处状态是影响药物溶出速率的重要因素
药物
分子状态 胶体状态 亚稳定态 无定形态 微晶态
分散于
1.阻止药物聚集
载体材料
2.利于溶出
六、固体分散体的速释与缓释原理
（一）速释原理 2．载体材料对药物溶出的促进作用
(1) 载体材料可提高药物的可润湿性 (2) 载体材料保证药物的高度分散性 (3) 载体材料对药物有抑晶作用
七、固体分散体的物相鉴定
溶解度及溶出速率 将药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速率会改变
热分析法 吸热特征峰消失
X射线衍射法 特征晶体特征衍射峰消失，药物是以无定形存在
红外光谱法 共沉淀物中吸收峰向高波数位移，强度也大幅度降低
核磁共振谱法 特征峰位移
八、固体分散体与滴丸
滴丸 pills 系指固体或液体药物与载体加热熔化混匀后，滴入不相混
胆固醇 β-谷甾醇 脂质材料
三、固体分散体的类型
主要有3种类型 1. 简单低共熔混合物 • 药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比
例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散 体 • 此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物， 但不能或很少形成固体溶液。
三、固体分散体的类型
• 放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视品种而定
四、固体分散体的制备方法
熔融法的关键：
由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态 晶核迅速形成而得到高度分散的药物而非粗晶
材料： PEG类、枸橼酸、糖类 本法简便、适用于对 热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂材料
熔融物滴入冷凝液中使迅速收缩、凝固成丸，俗称滴丸
溶的冷凝液中，熔融物由于表面张力作用收缩冷凝而成 球状的一种固体分散体。 优点 1. 增加药物的溶解度与溶出速度，起速效作用； 2. 可提高生物利用度，降低剂量减少毒副作用； 3. 液态药物固体化，也可具有缓释作用； 4. 对热易敏感的药物不宜制成滴丸。 滴丸制备的方法：熔融法、溶剂－熔融法
优点：避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。
四、固体分散体的制备方法
3．溶剂—熔融法 将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的
载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。 药物溶液所占的量一般不超过10％(w/w)，否则难以形成
脆而易碎的固体 本法适用于液态药物 鱼肝油、维生素A、D、E，但只