淋巴细胞的的活化及其分子机制(106页)
第9章B淋巴细胞ppt课件
未成熟B细胞结合骨髓中的自身抗原---mIgM 表达下调---进入外周淋巴器官，对抗原刺激不 产生应答---无能
未成熟B细胞结合骨髓中的自身抗原---细胞中 RAG基因重新活化---轻链VJ再次重排，合成 新的轻链，替代自身反应性轻链---成为一个新 的B细胞---受体编辑。若受体编辑不成功，则 该细胞发生凋亡或无能。
B
V 细
胞
甲1
B
V 细
胞
乙1
B
细V
胞
丙
D
J1
1
D J1 1
D J1
3、体细胞高频突变(somatic 造成的多样性 hypermutation)
被抗原激活后的B细胞在外周免疫器官生发中 心分裂增殖时，IgV区基因大约每复制1000个 bp就有1对发生突变（碱基配对错误所致，而其他体细 胞每次分裂中DNA分子的突变率约为1010bp），故称为体细胞高频突变。
（isotype exclusion）：
是一个B细胞克隆只表达一种 BCR，只分泌一种抗体的机制。
等位排斥——是指B细胞中位于一对染色 体上的轻链或重链基因，其中只有一条 染色体上的基因得到表达，先重排成功 的轻链或重链基因抑制了另一条染色体 上的基因的重排。
同种型排斥——是指κ轻链和λ轻链之间 的排斥，κ链基因表达成功即抑制λ链基 因的表达。在人Ig中κ链和λ链之比约为 2:1，而在小鼠中约为20:1。
• 可分泌CKs调节免疫应答
第一节 B细胞的分化发育
非抗原依赖期（骨髓） 抗原依赖期（外周淋巴器官）
B细胞在中枢免疫器官 中的分化发育过程中产生的 主要事件是
–功能性BCR的表达
受体型蛋白酪氨酸激酶
（三）其他结构域
PH结构域：血小板－白细胞C激酶底物同 源区，识别膜磷脂成分及其代谢产物如 PIP2、PIP3、IP3等
死亡结构域：涉及死亡结构域蛋白、TNF 受体相关蛋白及其它多种信号转导蛋白
三. 信号分子的种类
（一）接头蛋白与锚定蛋白
特殊的信号分子，不具有酶活性
接头蛋白：具有多个结合其它分子的结构如 蛋白模块或结合蛋白模块的基团 Grb2:SH2、2xSH3
淋巴细胞活化的分子机制
一. 免疫受体信号转导的一般规律
配体的结合 受体交联、聚集、变构 蛋白酪氨酸激酶活化
受体胞浆区磷酸化
下游信号分子募集、活化
（一）配体激发的受体交联和聚集
受体启动信号传导过程的必要条件或充分条件
受体交联和聚集的机制：
重复抗原表位（细菌、病毒） 二聚体（PDGF）或三聚体（TNF） 二价分子（生长激素） 单价分子（大部分细胞因子）－－变构
（三）磷脂酶C和磷酸肌醇3激酶
磷脂酶C(phospholipase C, PLC)，包括PLCb和 PLCg。PLC以Ca2+依赖的方式水解膜磷脂中磷脂 酰肌醇-4,5二磷酸(PIP2)，产生二酰甘油(DAG)和 三磷酸肌醇(IP3)。
PLCg 可被许多免疫受体和接头蛋白活化： 经SLP-76/ZAP70、LAT结合TCR 经LNK和Btk传递BCR的信号。 与活化CD22直接关联并传递信号。 PLCb主要被G蛋白激活，介导相关信号。
G蛋白：a(23种)、b(5种)、g(10种)组成不同的 亚型。a有GTP酶活性，g也能结合膜且与b一 起介导G蛋白与效应蛋白的相互作用。
G蛋白主要激活磷脂酶(如PLCb)和腺苷酸环 化酶(经cAMP调节信号传递)。
小G蛋白是一类与Ga同源的20～30kD蛋白， 分为Ras(Ras、Ral、Rap等)、Rho(Rho、Rac等)、 Rab、Arf、Sar和Ran等6个家族。 小G蛋白结合GDP时无活性，鸟苷酸交换因子 (GEF)使它们转向结合GTP而被激活；GAP则水 解GTP成GDP，负调节小G蛋白活性。 激活的小G蛋白介导TCR、BCR等受体的信号 传导；还能引起肌动蛋白细胞骨架的多聚化，参 与细胞形态变化及内吞、内化、分泌、粘附和移 动等功能。
B淋巴细胞活化ppt课件
CD28分子
• CD28分子胞浆区可与多种信号分子相连， 能转导T细胞活化的辅助信号，也称协同 刺激信号或第二信号。
CD28
TCR CD4
CD4+T细胞的TCR及协同刺激受体
TCR
CD8
CD28
CD8+T细胞的TCR及协同刺激受体
2、T细胞的分化发育
赋予 T 细胞接受 抗原提呈的能力
前Ｔ细胞（临时受体及有关受体） ------胸腺细胞（配体或信号， 胸腺激素？）作用细胞表达CD4和CD8分子，并在增殖中进行TCR （主要为α链）基因重排表达，由α链与β链以及CD3和CD4（或 CD8）组合为复合受体出现于膜表面，从而形成多克隆的幼稚性 αβＴ细胞（CD4+，CD8+∶双阳细胞）。
第六章 免疫细胞
• 本章要求及重点 • 1、掌握T细胞表面分子和T细胞亚群。 • 2、掌握B细胞的表面分子和B细胞亚群。 • 3、熟悉NK细胞的特征及功能，单核-巨噬细胞
的表面标志及主要功能。 • 4、了解免疫细胞的种类及功能。
免疫细胞（immune cells）: 淋巴细胞、 抗原提呈细胞、 其它免疫细胞
免疫细胞（Immune cells）
泛指所有参与免疫反应的细胞及其前身，包括造血 干细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞和粒细 胞等。
免疫活性细胞
（Immune competent cell，ICC）
能够接受抗原刺激、产生特异性的 活化、增殖、分化并形成效应产物的淋巴 细胞。
免疫细胞的起源与分化
ITAM
（2）T细胞表面抗原 （surface antigen）
• 1）MHC抗原：参与T细胞对抗原肽的识别 与应答过程。
• 2）白细胞分化抗原：是不同谱系白细胞 在正常分化、成熟的不同阶段及活化过 程中出现或消失的细胞表面标志。
肝细胞癌肿瘤免疫微环境中Ｔ淋巴细胞的功能与调控机制
!L"!肝细胞癌肿瘤免疫微环境中Ｔ淋巴细胞的功能与调控机制韩孟奎１，李 晋２，杨小华１１苏州大学附属第一医院普通外科，江苏苏州２１５０３１；２苏州市第五人民医院检验中心，江苏苏州２１５１３１摘要：Ｔ淋巴细胞作为肿瘤免疫微环境中主要免疫细胞，能够通过产生细胞因子、细胞毒性酶（穿孔素、颗粒酶Ｂ）等途径影响肝癌细胞增殖、迁移从而控制肿瘤进展。
同时，肿瘤免疫微环境中树突状细胞、髓样抑制细胞等免疫细胞可通过多种途径调控不同亚型Ｔ淋巴细胞的功能。
本文综述了肿瘤免疫微环境中常见免疫细胞对Ｔ淋巴细胞功能的影响，以及涉及Ｔ淋巴细胞功能调节的关键信号通路在ＨＣＣ中的作用机制，以期为ＨＣＣ更优治疗策略的研发提供思路和线索。
关键词：癌，肝细胞；Ｔ淋巴细胞；免疫微环境；免疫治疗基金项目：国家自然科学青年基金项目（８１９０２０５４）；苏州市“科教兴卫”项目（ｋｊｘｗ２０１８０４５）；苏州市科技发展计划项目（ＳＫＪＹＤ２０２１１３６）；伊犁州临床医学研究院研究基金项目（ｙｌ２０２１ｌｈ０４）ＦｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｉｎｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａＨＡＮＭｅｎｇｋｕｉ１，ＬＩＪｉｎ２，ＹＡＮＧＸｉａｏｈｕａ１．（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｏｏｃｈｏｗＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｕｚｈｏｕ，Ｊｉａｎｇｓｕ２１５０３１，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ｔｈｅＦｉｆｔｈＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｕｚｈｏｕ，Ｓｕｚｈｏｕ，Ｊｉａｎｇｓｕ２１５１３１，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＹＡＮＧＸｉａｏｈｕａ，ｙｘｉａｏｈｕａ２０２２＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－１７６７－５４９９）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｓｔｈｅｋｅｙｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓｉｎｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，Ｔｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｃａｎａｆｆｅｃｔｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏ ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）ｃｅｌｌｓａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｅｎｚｙｍｅｓ（ｐｅｒｆｏｒｉｎ，ｇｒａｎｚｙｍｅＢ），ａｎｄｏｔｈｅｒｐａｔｈｗａｙｓ．Ａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅ，ｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓｓｕｃｈａｓｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓａｎｄｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓｉｎｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｍｉ ｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｃａｎｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｉｍｍｕｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔＴｃｅｌｌｓｕｂｓｅｔｓｔｈｒｏｕｇｈｖａｒｉｏｕｓｐａｔｈｗａｙｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｃｏｍｍｏｎｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓｉｎｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｏｎｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓａｎｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆｋｅｙｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｉｎＨＣＣ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｉｄｅａｓａｎｄｃｌｕｅｓｆｏｒｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｂｅｔｔｅｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒＨＣＣ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ；ＴＬｙｍｐｈｏｃｙｔｅ；ＩｍｍｕｎｅＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ；ＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１９０２０５４）；ＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＥｄｕｃａｔｉｏｎＰｒｏｊｅｃｔｏｆＳｕｚｈｏｕ（ｋｊｘｗ２０１８０４５）；ＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＰｌａｎｏｆＳｕｚｈｏｕ（ＳＫＪＹＤ２０２１１３６）；ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＹｉｌｉ（ｙｌ２０２１ｌｈ０４）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．１１．０３７收稿日期：２０２２－０４－０３；录用日期：２０２２－０６－２２通信作者：杨小华，ｙｘｉａｏｈｕａ２０２２＠１６３．ｃｏｍ 肝细胞癌（ＨＣＣ）是我国最常见的恶性肿瘤之一，占原发性肝癌的７５％～８５％［１］。
t淋巴细胞的主要膜分子亚群及功能
概念：淋巴细胞是在体内具有免疫功能的细胞，可以分为T细胞、B 细胞和NK细胞三大类。
而在淋巴细胞的膜面上具有多种颗粒蛋白，这些蛋白质在淋巴细胞的识别和信号传导中起到至关重要的作用。
本文将对淋巴细胞的主要膜分子亚裙及功能进行重点介绍。
1. T细胞的主要膜分子亚裙及功能T细胞的主要膜分子包括TCR、CD3、CD4、CD8等。
其中TCR（T 细胞受体）是T细胞的特有标志，它能与抗原肽结合，从而进行抗原识别。
CD3是与TCR共同参与信号传导的膜分子，具有信号转导的作用。
CD4和CD8则是T细胞的辅助分子，CD4分子主要存在于辅助T细胞上，而CD8则主要存在于细胞毒T细胞上，它们会在抗原识别后促进相关的信号通路。
2. B细胞的主要膜分子亚裙及功能B细胞的主要膜分子包括BCR、CD19、CD20、CD21、CD40等。
BCR（B细胞受体）是B细胞的受体，能识别抗原并发挥免疫应答的作用。
CD19是B细胞表面标志的一种，具有信号转导的作用，能够促进B细胞的增殖和分化。
CD20是一种与细胞信号转导相关的膜分子，其功能与B细胞增殖和分化密切相关。
CD21和CD40分别与B 细胞的抗原呈递和活化信号转导有关。
3. NK细胞的主要膜分子亚裙及功能NK细胞的主要膜分子包括NKG2D、DNAM-1、NKp30、NKp44、NKp46等。
这些膜分子对NK细胞的识别和杀伤作用起着重要的调节作用。
NKG2D受体可以结合细胞表面上的识别配体，发挥细胞毒作用。
而DNAM-1受体则能识别靶细胞表面的配体，从而进行细胞杀伤作用。
NKp30、NKp44和NKp46等膜分子则主要起调节NK细胞活化和杀伤作用的作用。
结论：淋巴细胞的膜分子亚裙在免疫应答和免疫调节中起着重要的作用，在淋巴细胞的识别、信号传导和效应功能中发挥重要的调节作用。
对淋巴细胞膜分子的研究，有助于深化我们对免疫系统的理解，为疾病的预防和治疗提供理论基础。
希望未来能够进一步深入研究淋巴细胞膜分子在疾病发生发展中的作用机制，为疾病的治疗和防控提供新的思路和方法。
细胞生物学之细胞凋亡及其调控的分子机制
1972年，Kerr等对肝细胞溶酶体的组化研究发现，结扎大鼠门脉左侧支数小时后引起肝左叶细胞片状死亡，但不同于细胞坏死，因而将细胞的这种死亡命为细胞凋亡。
大多数情况下程序化细胞死亡的形态学表现为细胞凋亡.
细胞凋亡的发现
第一节 凋亡细胞的特征及生物学意义
(一) 细胞凋亡的组织学变化 只发生在单个或几个细胞，其紧邻细胞完好； 与紧邻细胞间有空隙，有离群、脱落感；不引起炎症反应 (二) 主要形态学特征(多阶段) 凋亡细胞其形态特征表现为细胞皱缩、变小； 核固缩，胞质浓缩，细胞急剧变小； 细胞骨架解体，最后变成若干个凋亡小体。 注意点：凋亡全过程，质膜仍保持完整，细胞内容物不释放，不引起炎症反应。
一、细胞凋亡的基本特征
核内染色质凝聚、形成染色质块，并聚集于核的边缘呈多种形状排列，然后逐步分裂为碎片（核碎片形成）。
胞质脱水浓缩，体积减少约30%
(2 ) 细胞器的变化: A.线粒体早期体积增大，嵴增多晚期成空泡状, B失去微绒毛、细胞突起及细胞表面皱褶，膜电位下降，膜 流动性下降；C. 内质网腔扩大；D. 细胞骨架变得致密和紊乱。
死亡受体 (Fas/CD95,TNFR1)
CD95配体,TNF-α
FADD
Caspase-8,10
Caspase-3,6,7
PARP,Lamin,PK,DNA-PK
DNA断裂,细胞固缩等
细胞凋亡
Caspase 激活物
起始Caspase
效应Caspase
Caspase 底物
CTL
粒酶B,穿孔素
胞外
CrB
具”short-prodomain”的效应分子(effector),如-3、-6、-7等，作为上游酶的底物被切割活化，再作用于多种蛋白质或酶，促使细胞凋亡。
T细胞
CD8+细胞毒性T细胞
特异性介导靶细胞裂解或凋亡，其机制为： 释放穿孔素→靶细胞裂解、死亡 释放颗粒酶 →借助穿孔素的穿孔作用进入靶细胞 →细胞凋亡 高表达FasL →Fas/FasL途径 →靶细胞凋亡 分泌TNF-
Thank you!
清除识别自身
抗原的 T 细胞
获得自身耐受性
二、 T细胞的表面分子及其功能
1.TCR-CD3复合物 2.TCR共受体 3.协同刺激分子 4.其他表面分子
（一）TCR-CD3复合物 是T细胞识别抗 原和转导信号的 主要单位 介导TCR与抗原 接触后产生的第 一活化信号
酪氨酸活化基序（ITAM）
（一）T细胞库的形成机制
—
TCR多样性及其分子机制
每个T细胞克隆都有其独特的TCR，该TCR特
异性识别一个抗原肽-MHC复合物（pMHC）。
体内约有1018个T细胞克隆，构成了一个庞
大的T细胞库，以便应对自然界千变万化的 抗原肽。
TCR多样性及其分子机制 1. TCR基因结构
2. TCR基因重排
TCR多样性产生机制
多样性机制 V D J 组合多样性 V区基因数 连接多样性 总 计 70 0 61 52 2 13 12 0 5 60 6x102 1013 1015 5 3 4 60
4.3x103 1.4x103 5.8x106 2x1011 1018
（二）T细胞在胸腺中的发育
CD8+T cell
Apoptosis
(95%)
未接触MHC分 子: Ag肽
MHCⅠ类分子 胸腺上皮细胞 Ag肽：MHC分子 MHCⅡ类分子
DP细胞
CD4+T cell
病毒免疫的细胞及分子机制
病毒免疫的细胞及分子机制病毒是一种经常被人们提及的微生物，它们能够感染多种生物体，例如水手、动物和人。
在人类历史长河中，许多自然灾难就是由病毒引起的，例如天花、甲流和SARS等，在这些自然灾难中人类受到了很大的伤害。
而疫苗作为能够预防病毒感染的有效手段在防疫工作中被广泛应用，其原理就是利用人类的免疫机制击败病毒。
本文将详细介绍病毒免疫的细胞及分子机制，希望能够帮助大家更好地了解这一领域的知识。
1. 免疫系统的基本构成及其功能免疫系统是人类身体最具生命力的系统之一。
它的基本构成包括天然免疫和获得性免疫。
天然免疫是机体先天就拥有的免疫系统，它通过非特异性的途径保护机体免遭感染。
例如：皮肤、黏膜、粘液、胃液、眼泪、唾液等组成人体的第一道防线。
而获得性免疫是指通过感染某种病原体后机体产生相应的抗体或细胞免疫杀伤病原体的一种免疫生物防御系统。
免疫系统的功能包括四个方面：抗原识别、记忆免疫、整合调控和清除病原体。
抗原是指通过发生免疫应答后被识别为“外来物”而激发免疫反应的物质。
当病原体侵入人体后，它的大分子、低分子或细胞成分等与免疫系统的分子相互作用，被标记为抗原后即可激活免疫反应。
此外，获得性免疫还拥有一项非常重要的功能即记忆免疫，即在感染后免疫的细胞将残存的抗原标记起来，留下抗体和免疫细胞的记忆，即免疫记忆细胞，并保留在身体中，以便下次遇到相同的病原体时能够更快、更有效地进行应对，从而起到保护机体免遭再次感染的作用。
2. 病毒感染及免疫应答病毒感染是通过病毒侵入细胞引起感染，繁殖新的病毒颗粒，继而导致机体损伤的过程。
在病毒感染的初期，机体中的天然免疫系统通常首先对病毒进行非特异性的抵御，通过吞噬细胞的方式摧毁病毒颗粒。
与此同时，被Fe-receptor识别的一些病毒也可通过钩体和裹体特异性地内吞。
细胞内补体系统还能够利用其活化的剪接酶活性识别和清除病毒。
如果非特异性的抵御和淋巴细胞主导的细胞免疫不能控制病毒感染，机体将会激活获得性免疫系统来进行免疫应答。