4药物多晶型及分析方法
实验五χ射线粉末法测定药物的多晶型
实验(shíyàn)五χ射线(shèxiàn)粉末衍射(yǎnshè)法测定药物(yàowù)的多晶型一、实验(shíyàn)目的1.熟悉χ-射线粉末衍射法确定药物多晶型的根本原理与方法2.掌握x-射线粉末衍射图谱的分析与处理方法二、根本原理χ-射线衍射是研究药物多晶型的主要手段之一，它有单晶法和粉末χ-射线衍射法两种。
可用于区别晶态与非晶态、混合物与化合物。
可通过给出晶胞参数，如原子间距离、环平面距离、双面夹角等确定药物晶型与结构。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是许多取向随机的小晶体的总和。
此法准确度高，分辨能力强。
每一种晶体的粉末图谱，几乎同人的指纹一样，其衍射线的分布位置和强度有着特征性规律，因而成为物相鉴定的根底。
它在药物多晶的定性与定量方面都起着决定性作用。
当χ-射线〔电磁波〕射入晶体后，在晶体内产生周期性变化的电磁场，迫使晶体内原子中的电子和原子核跟着发生周期振动。
原子核的这种振动比电子要弱得多，所以可忽略不记。
振动的电子就成为一个新的发射电磁波波源，以球面波方式往各个方向散发出频率相同的电磁波，入射χ-射线虽按一定方向射入晶体，但和晶体内电子发生作用后，就由电子向各个方向发射射线。
当波长(bōcháng)为λ的χ-射线射到这族平面点阵(diǎn zhèn)时，每一个平面阵都对χ-射线产生(chǎnshēng)散射，如图5-1。
图5-1 晶体(jīngtǐ)的Bragg-衍射(yǎnshè)先考虑任一平面点阵1对χ-射线的散射作用：χ-射线射到同一点阵平面的点阵点上，如果入射的χ-射线与点阵平面的交角为θ，而散射线在相当于平面镜反射方向上的交角也是θ，那么射到相邻两个点阵点上的入射线和散射线所经过的光程相等，即PP'=QQ'=RR'。
根据光的干预原理，它互相加强，并且入射线、散射线和点阵平面的法线在同一平面上。
药物晶型 无定形 水合物 无水物
药物晶型、无定形、水合物和无水物是药物的固态形态之一，它们在药物制备和药物性质方面都具有重要的影响。
本文将分别对药物晶型、无定形、水合物和无水物进行详细的介绍，以便读者更好地理解这些药物固态形态的特点和应用。
一、药物晶型在固体药物中，晶型是指药物分子在晶格中的排列方式。
药物晶型的不同会对药物的物理性质、化学活性、生物利用度等产生巨大的影响。
主要晶型包括多晶型和单晶型两种。
1. 多晶型多晶型指的是同一种药物在结构上存在多种结晶形式。
多晶型的存在可以使药物的稳定性和溶解度发生变化，从而影响其在制剂中的使用效果。
2. 单晶型单晶型指的是一种药物只存在一种结晶形式。
单晶型的药物通常具有更稳定的性质，并且更容易进行制剂加工，因此在药物研发中具有较高的价值。
二、无定形无定形是指一种物质没有规则的结晶结构，其原子、分子的排列无规则。
在药物研发中，一些药物由于生产过程的影响，会形成无定形的固态形态。
无定形的药物通常具有较大的比表面积和较高的活性，但其稳定性和溶解度却常常较差，因此在制剂加工中需要特殊处理。
三、水合物水合物是指某种物质中包含结合水分子的结晶形式。
水合物广泛存在于化学品和药物中，其存在会影响药物的稳定性和溶解度，且在制剂中的使用也需要特别的注意。
四、无水物无水物是指某种物质中不含有结合水分子的固态形式。
无水物的存在会对药物的稳定性和溶解度产生重要影响，因此在药物研发和制剂加工中都需要针对其特性进行研究和控制。
结语药物晶型、无定形、水合物和无水物是药物固态形态中常见的形式，它们在药物的制备和性质上均具有重要的影响。
了解和研究这些药物固态形态的特点，不仅有助于提高药物的质量和稳定性，还有助于拓展新的药物研发方向。
希望读者通过本文的介绍，能够对药物固态形态有更清晰的认识，从而推动药物研发和制剂加工的进步。
零一、药物晶型1.1 多晶型与单晶型在药物研发中，晶型对于药物的性质和稳定性具有重要的影响。
多晶型的存在使得药物在制剂中的性能可能会有所变化，这对于药物的加工和使用都提出了要求；而单晶型的药物由于结晶结构较为有序，因此在稳定性和制剂加工方面有着明显的优势。
第二章-药物的多晶型
固体结构的什么特色导致了各向异性?
宏观固体的任一物理性质最终是由 组成固体的分子性质和个别分子在多 分子阵列中的排列所决定。分子的原 子结构愈复杂，分子愈会显示独特的 性质。
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晶体的各向异性的产生
先看一下组成固体的分子性质！
H
Cl
H
H
H
HH
H
H
H
偶极矩
分子结构可以导致各向异性。化学结构的变异可以 导致方向性性质，如氯苯的偶极矩所示。
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散射与衍射
由于晶体比X射线波长大得多，我们称晶 体衍射X射线。我们现在看到散射是原子的 一种基本的性质，是这些散射事件的组合 产生了衍射这个宏观现象。严格地讲，衍 射本质上是宏观现象，它是许多微观散射 事件的结果。应该注意，“散射”和“衍 射”这两个词在意义上的差别常被忽略， 它们常用来描述同一个总的物理现象。
2.109 6
2.107 Hz 6.10-2 m-1
2.10-15 2.10-17 2.10-19 2.10-21 2.10-23 2.10-25 2.10-27 J
电磁谱
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散射与衍射？
物理学家用两个字来描述波与障碍物的相 互作用。第一个字是散射，第二个字是衍射。 散射是障碍物的尺寸和波动的波长可以相比 时，波和障碍物的相互作用。衍射是障碍物 的尺寸比波动的波长大得多时的波和障碍物 的相互作用。我们可以说，光波被大气中的 尘埃粒子散射，可是被一个象小轴承那样的 障碍物所衍射。
每一单个分子有偶极矩，阵列的杂乱性 使得分子的偶极矩效应互相抵消。如果 我们测量整个阵列的净偶极矩，结构的 复杂性使得总的偶极矩为零。因为在任 何一个方向都没有偶极矩，固体在各方 面的介电常数都相同。因此，在这一点 上，固体是各向同性的。
药物多晶型的鉴别方法
药物多晶型的鉴别方法药物多晶型是指同一种药物分子在晶体中呈现不同的结晶形态，具有不同的物理化学性质和药效。
药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。
药物多晶型的鉴别方法主要包括以下几种：1. X射线粉末衍射（XRPD）XRPD是一种常用的药物多晶型鉴别方法，它可以通过测量药物晶体的衍射图谱来确定药物的晶体结构和多晶型。
不同的多晶型在XRPD图谱上表现出不同的衍射峰，可以通过比较不同多晶型的XRPD图谱来鉴别药物的多晶型。
2. 热分析法（TA）TA是一种通过测量药物在不同温度下的热性质来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物在热分析曲线上表现出不同的热性质，如熔点、热分解温度等，可以通过比较不同多晶型的热分析曲线来鉴别药物的多晶型。
3. 红外光谱法（IR）IR是一种通过测量药物分子的振动频率来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物分子在IR光谱上表现出不同的振动频率，可以通过比较不同多晶型的IR光谱来鉴别药物的多晶型。
4. 核磁共振谱（NMR）NMR是一种通过测量药物分子的核磁共振信号来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物分子在NMR谱上表现出不同的信号，可以通过比较不同多晶型的NMR谱来鉴别药物的多晶型。
以上几种方法都有其优缺点，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。
除了以上几种方法，还有一些其他的药物多晶型鉴别方法，如差示扫描量热法（DSC）、偏振显微镜法（POM）等。
这些方法都有其适用范围和限制，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。
总之，药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。
需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别，以确保药物的质量和安全性。
药物多晶型
第八节 药物多晶型与药品质量、药 效关系
一、药物多晶型和药物的理化性质 （一）多晶型与熔点 • 晶型不同，晶格能不同，熔点不同。 （二）多晶型与药物溶解性 • 药物的多晶型对溶解度或溶出速度的影响 可直接影响到药物的吸收速度，使生物利 用度产生差异而影响疗效。 • 一般认为，熔点高的晶型，化学稳定性好， 但溶解度和溶出速率却最低。
所有点阵点分布在一条直线上。 所有点阵点分布在一个平面上。 所有点阵点分布在三度空间。
二、晶体的点阵结构 （二）晶格与晶胞 • 原子在晶体中排列的几何空间格架，称为 晶格 --魔方 • 一个完全能够表达晶格结构的最小单元叫 作晶胞 -- 细胞 （晶胞参数表示： a,b,c 及 α,β,γ ）
第二节 药物晶体的基本规律
（三）药物假多晶型与剂型的物理、化学稳 定性 • 多晶型现象影响物理稳定性：固液分散体 系溶剂中晶型转变；药物吸湿晶型转变
• 多晶型现象影响化学稳定性：温度、光照、 氧化等
（四）药物多晶型与粉末压片成型性能 • 晶体有七种晶系，其中具有良好流动性的 立方晶系药物可以直接压片，多数其他晶 系药物压片之前要预处理，或添加辅料以 改善其流动性和可压性。
第三节 晶体的7个晶系和14种空间点阵 形式
• 晶体分为 7个晶系，14种空间点阵型式。 • 晶系是分类晶体时使用的一个标准：立方、 六方、 四方、 三方、 正交、 单斜和三斜 。
第三节 晶体的7个晶系和14种空间点阵 形式
• 晶体分为 7个晶系，14种空间点阵型式。 • 空间点阵：用Pearso一、重结晶法 • 采用不同溶剂 • 采用不同比例混合溶剂 • 改变溶液浓度 • 改变结晶条件（蒸发溶剂、降温） • 改变结晶速度（降温速度，缓慢冷却、骤冷） • 加入不同添加物（高分子、表面活性剂） • 酸碱中和（弱酸碱化合物）
药物晶型研究报告分析
晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳 定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响 吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多 的不良反应。
药物晶型的常用制备方法
（一） 溶剂结晶法： 结晶溶剂的选择： （1）不能与结晶物质起化学反应。 （2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质， 而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶 物质 （3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非 常小。 （4）溶剂的沸点不宜过高或过低。
具体有： 1、蒸发法：选择溶解度适中的溶剂将样品 溶解，制成过饱和溶液，置于一个合适大 小的干净容器中，再用可透气的滤纸，滤 膜，铝箔等覆盖以防止灰尘落入，将其静 置是溶剂慢慢蒸发。溶剂挥发是溶液过饱 和，晶核开始生长，经过晶体生长过程， 最终获得较大的晶型物质。 2、降温法：有机合成中常用的方法 3、 种晶法：a）纯晶种；b）晶种的晶型
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实 验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。 总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临 床疗效。
医药制剂中的晶型分析
医药制剂中的晶型分析目录前言 (1)1.XRD分析 (1)红外分析 (4)拉曼分析 (5)前言原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。
但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。
不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。
出于保密需要，具体药品名我就不透露了。
该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。
1.XRD分析据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。
图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。
但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。
A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。
晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。
对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。
因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。
参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。
二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。
I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111______ ______ _H卜. ___ __ 19∣RuTβra200Mu.101∙S2030V1I v O u it n»tr≡Mrτ2∙(t)图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2θ=7.0和8.2处的峰，可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。
晶型药物的检测方法
二、常用检测方法
扫描隧道显微镜：
用途：直接观测到晶体内部的微观晶格变化和原子结构、晶面分子
排列、晶面缺陷等。
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二、常用检测方法
2、X-射线衍射技术（XRD）
利用原子对X-射线的衍射效应，完成对物质结构、物质成分、 物质晶型的研究。 特点：
基于热力学原理和物质热力学性质而建立的分析方法。 特点： 1、试样用量少（0.1-10mg） 2、适用于多种形态的试样 3、试样不需要预处理 4、操作简单 热分析仪器构成：温度控制系统、气氛控制系统、测量系统与记录系统
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二、常用检测方法
3、热分析技术
热重分析法
差示扫描量热法
升华、分解过程和量值，也可有效区分物质是否含有结晶溶剂或
结晶水成分。
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二、常用检测方法
TG曲线：
程序控温下，质量随温度的变化。 m=f（T）。 测量条件：发生质量变化。 纵坐标：质量或其百分数
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DTG曲线：
TG曲线 热重曲线是一种台阶形曲线，分辨率 不高。在其基础上通过微分处理，得到 微分热重曲线（DTG）dm/dt=f(T)
原理：在温度程序控制下，测量样品与惰性物质参比物之间热 量差与温度变化之间关系的技术。
应用：分析样品的熔融分解状态、混晶物质状态、转晶物质状
态等。
• 测定相变点
• 定性鉴别药物或其多晶型 • 纯度检查 • 测定热化学参数或物质的量
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二、常用检测方法
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Khalil S等. J Pharm Sci，61，1615，1972
并非所有药物多晶型均显示出显著的生物利用度差 异。
例：法莫替丁有两种晶型A、B，分别压片，人体口服 给药，A晶型片剂口服生物利用度为46.8%，B晶型片 剂口服生物利用度49.1%，经统计学处理，表明无显著 性差异。
（3）稳定性 稳定型 熔点高，化学稳定性最好，但溶解度、溶
出速度最低。 亚稳定型 稳定性虽低于稳定型，但常温下仍比不稳
定型稳定，且有较高的溶解度和溶出速度. 不稳定型
•亚稳定型易转变为稳定型而影响疗效，应采取措施阻止 转型，促使药物亚稳定型稳定化。
例 利福平
1976年以前国产的利福平都是无定形，稳定性差， 分子内部容易发生氧化、水解及转化，故无法保证有 效期。 1977年改变工艺条件后，得到亚稳晶型产品，质量 显著提高。
2、多晶形与固体制剂的生物利用度和药效
药物晶型不同，溶解度和溶出速率不同，直接影响到 药物的生物利用度和药效。
例 无味氯霉素
氯霉素的棕榈酸酯，本身无效，在体内经酯酶水解， 释放出氯霉素。
A型----稳定型 难被酯酶水解，溶出速度慢，难 吸收，无药效。
B型----亚稳型 易被酯酶水解，溶出速度快，易 吸收，血药浓度为A型的7倍，疗效高。
平面点阵 1 平面点阵2
布拉格方程式 2d sin θ nλ d 晶面间距
氨苄青霉素 4种固相的 典型粉末样 图
3、X射线粉末衍射图
特点：准确度高，分辨能力强。
每一种晶体的X射线粉末衍射图，几乎同人的指纹一 样，它的衍射线的分布位置和强度有着特征性规律， 因而成为物相鉴定的基础，在药物多晶的定性与定量 方面起着决定性作用。
这可能是由于法莫替丁分子上带有胍基的碱性化合物， 在酸性胃液中能迅速溶出，成为溶液状态，晶型差别 的影响已不存在，因此法莫替丁的A，B晶型对生物利 用度没有显著影响。
三、药物多晶型的研究意义
研究药物的多晶型现象的工作，当前已成为日常控 制药物生产和新药剂型确定前设计所不可缺的重要组 成部分。 晶型保护 了解某种药物的多晶型物及其性质后，将有助于解 决下列间题: （1）保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理的、 化学的稳定性; （2）提高药物的生物利用度，减少毒性，增进疗效; （3）保证每批生产的药物间的等效性; （4）改善药物粉末的压片性能; （5）防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响质 量。
甲吲噻腙：研磨晶型转变为无定性，溶解速率增大了 10倍，改变了原晶型物溶解性低，吸收不良等缺点， 增加了生物活性。但在贮存中新鲜研磨的无定性物又 有转变为晶型物的趋势。
甾体化合物、磺胺类、红霉素等也可经研磨粉化而引 起晶型转变。
第二节 X射线粉末衍射法 一、 X射线衍射原理 1、衍射: 两个波长相同、光程差一定的波 2、晶体的X射线衍射 晶体的原子间距和X射线波长属同一个数量级 10-10m 次级X射线
磺胺甲噁唑：温度，晶型互变；控制冷却和结晶速度 可选择性制备Ⅰ型和Ⅱ型。
利福平是70年代热点，存在10余种多晶型或溶剂加成 物，众多的OH，CO，NH基团易形成多种氢键结合 方式及构型；国产主要3种，A\B\SV, A\B吸收良好, SV差,血药浓度低。溶剂：丁醇、丙酮、乙醇
乳糖酸红霉素：冷冻干燥A型、喷雾干燥B 型。
四、多晶型的产生及其影响因素
• 结晶是一个复杂的过程，物质在结晶时由于受各种因 素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使 分子或原子在晶格空间排列不同，从而形成不同的晶 体结构。
1、结晶工艺和条件
温度、压力、冷却速度、溶剂 、干燥工艺条件、研磨 微粉化等。
2、赋形剂和其他添加剂
[例]磺胺甲噁唑
合成青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、 新生霉素类、多稀类抗生素等
植化生化药品等
500多种
对于固体制剂、半固体制剂、混悬剂等剂型，应注意 药物是否存在多晶型。
二、多晶型对药物性质的影响
1、多晶型与药物的理化性质 密度、熔点、硬度、外观、溶解性和稳定性等 （1）熔点 •有的多晶型药物的熔点明显不同，但也有部分药物多 晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别。 •熔点可作为确定固体药物是否存在多晶型的初步检测 （2）溶解性 •在水中的溶出速度、溶解度、溶解过程的热力学函数 不同。
第四章 药物多晶型及其分析方法
➢ 第一节 药物多晶型 ➢ 第二节 X射线粉末衍射法 ➢ 第
一、概念
第一节 药物多晶型
药物的多晶型：同一化学组成的药物，具有两种或两 种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象。
合成药物：甾体激素67% 、巴比妥63% 、磺胺40% 抗生素：无味氯霉素、利福霉素类、四环素类、半
水混悬剂不稳，在贮存中转变为半水合物
甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP），蔗糖等高分 子化合物可延缓或阻止，但羧甲基纤维素钠可加快。
沉淀条件的选择
[晶型沉淀的沉淀条件] 稀、热、慢、搅、陈
[无定型沉淀的沉淀条件] 浓、热、快、后稀搅、电解质、不陈化（趁热过滤）
无味氯霉素：无效晶型A经过熔融（87～89℃）和快 速冷却，即可转变为有效的B晶型。
二、X射线粉末衍射实验技术 1、辐射源 • 以铜、钼、铁、铬等元素为阳极靶材料的真空管 •一般采用靶元素的Kα线，用滤光片除去别的辐射。 2、粉末衍射仪 • 衍射角、衍射强度、晶面间距 • 注意：相对衍射强度，相对于最强衍射线。 3、制样 • 用玛瑙研钵把样品小心研磨成细粉（数微米），但要 注意晶型转变。 • 衍射线强度的影响因素：晶体的原子的性质、实验条 件
C型----亚稳型 易变为A型，溶出速度介于A、 B之间，血药浓度不高，与A型同称为“非活性型”。 我国在1975年以前生产的无味氯霉素原料、片剂、 胶囊都为无效的A型。
例 磺胺-5-甲氧嘧啶 ➢有3种多晶型物、2种水合物及1种无定型物。 ➢将多晶型物Ⅱ、Ⅲ分别与20%阿拉伯胶浆及单糖浆 的混合液中制成4%的混悬液，经人口服后，测定血 药浓度——时间曲线。 ➢市售的磺胺-5-甲氧嘧啶制剂，主要含Ⅲ型。