_食物不耐受及与消化系统疾病关系的研究进展

关 键 词 ：食 物 不 耐 受 ；肠 黏 膜 免 疫 细 胞 ；消 化 系 统 疾 病 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－５３４Ｘ．２０１２．０５．０１３
食物 不 耐 受 是 一 种 对 特 定 食 物 或 食 物 成 分 所 产生的具有可重复 性 的 由ＩｇＧ 介 导 的 免 疫 反 应，具 有延时性 （数 小 时 至 数 天 ）、数 量 依 赖 性、累 积 性 的 特点，可发生在各 年 龄 段。 最 常 见 的 症 状 包 括 肠 易 激惹、头痛、偏头痛、疲 劳、行 为 异 常 和 荨 麻 疹，部 分 患者可诱 发 哮 喘 发 作。 食 物 不 耐 受 与 多 种 慢 性 病 有关，可累 及 消 化、皮 肤、神 经、心 血 管 等 全 身 多 个 系统，其中以 消 化 系 统 最 为 常 见 。 ［１］ 其 机 制 可 能 涉 及免 疫 反 应、酶 缺 乏、药 理 作 用 等 多 个 方 面［２］，但 不 包括致病微 生 物、化 学 毒 物、刺 激 性 食 物 的 毒 性 反 应及对食 物 的 主 观 厌 恶。 本 文 将 对 食 物 不 耐 受 的 发病机制 及 其 与 消 化 系 统 疾 病 关 系 的 研 究 进 展 作 一综述。 １ 食 物 不 耐 受 的 流 行 病 学
食物不耐受在人群中普遍存在。在西方国家， 食物不耐受患者大约占总 人 口 的 ２０％，约 有 １／４ 的 儿 童 及 １／１０ 的 成 人 受 累 。 虽 然 儿 童 发 病 率 较 高 ，但 中老年人 由 于 微 量 元 素 缺 乏、消 化 功 能 下 降 及 “免 疫衰老”，发生食 物 不 耐 受／食 物 过 敏 现 象 亦 不 容 忽 视 。 ［３］ 在 德 国，女 性 患 病 率 为 ２７．５％，男 性 患 病 率 为１４．０％［４］。引 起 不 良 反 应 的 食 物 具 有 地 域 及 年 龄差异。在 欧 洲 国 家，常 见 的 食 物 过 敏 原 为 坚 果、 花生、芹 菜、水 果；澳 洲 主 要 为 牛 奶、大 豆、花 生、鱼； 地中海国家 为 小 扁 豆；在 亚 洲 国 家，最 常 见 为 乳 糖 不耐受，其发生率可高达９０％以上［５］。２００６年美 国 食物过敏指南指出，婴 幼 儿 较 常 见 的 食 物 过 敏 原 是 牛奶、鸡蛋、花生、树 坚 果、大 豆 和 小 麦，而 成 年 人 则 是花 生、坚 果、鱼 类、甲 壳 类、软 体 动 物、水 果 和 蔬 菜。另外，合 成 色 素、防 腐 剂 等 食 物 添 加 剂 的 广 泛 应用所带来的负面 影 响 亦 引 起 人 们 的 高 度 重 视，但 调查显示［６］，普通 人 群 中 对 食 物 添 加 剂 不 耐 受 率 仅 为０．０１％ ～０．２３％。 种 族、遗 传 背 景、年 龄、环 境、
食物不 耐 受 还 与 肠 道 微 生 态 失 衡 有 关。 在 肠 道被未吸 收 的 碳 水 化 合 物 和 其 他 食 物 受 肠 道 细 菌 无氧酵解作用产生 的 有 机 酸、乙 醇、乙 醛、甲 烷 等 代 谢“毒素”可 影 响 身 体 各 处 的 细 胞 信 号 转 导 并 导 致 肠道 动 力 改 变，引 起 食 物 不 耐 受 患 者 产 生 多 种 症 状 。 ［１９，２０］ ３ 食 物 不 耐 受 与 消 化 系 统 相 关 疾 病
天然 ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ 调节 性 Ｔ 细 胞 （ｎＴｒｅｇ）在 维 持自我耐受中起 了 重 要 作 用。ｎＴｒｅｇ 可通过抑制效 应 Ｔ 细胞来 诱 导 口 服 耐 受，实 现 对 免 疫 应 答 的 负 调 节。实验发现花生致敏和诱发实验可导致 Ｃ５７ＢＬ／６ 小鼠肠道结构发 生 炎 性 改 变，其 Ｐｅｙｅｒ＇ｓ ｐａｔｃｈｅｓ内 的 γδ＋ Ｔ 细 胞 和 ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋ Ｔ 细 胞 百 分 比的下降［１５］，提示过敏反应与 ｎＴｒｅｇ细 胞 数 量 和 功 能下降有 关。 近 年 来，在 固 有 免 疫 中，模 式 识 别 受 体在抗原识 别 中 的 作 用 已 逐 渐 清 晰。 例 如 Ｔｏｌｌ样 受体（ＴＬＲ）可 通 过 激 活 信 号 转 导 系 统 和 细 胞 因 子 合成系统 的 网 络 状 调 控，实 现 肠 黏 膜 系 统 对 食 品、 益生菌、病原体等 做 出 正 确 识 别。 一 旦 这 一 过 程 出 现错误，一种 继 发 性 免 疫 应 答———过 敏 或 食 物 不 耐 受就可被激活。这两 种 反 应 均 依 赖 于 Ｔｒｅｇ 系 统 的 效能。推测食物过敏 或 不 耐 受 取 决 于 Ｔｒｅｇ 的 调 节 状态：过敏性反应 可 能 依 赖 于 Ｔｒｅｇ 的 下 调，而 不 耐 受反应则可能是 Ｔｒｅｇ上调的结果。Ｔｒｅｇ激活后可 诱导ＩｇＧ４水 平 升 高 和 白 细 胞 增 殖 反 应，这 些 现 象 可能成为食物不耐受的发病基础 。 ［１６，１７］
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国 际 消 化 病 杂 志 ２０１２ 年 １０ 月 第 ３２ 卷 第 ５ 期 Ｉｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２５，２０１２，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．５
食物不耐受及与消化系统疾病关系的研究进展
·综述·
庄 莹 林志辉
摘要：食物不耐受已成为困扰人们日常生活的普遍问 题。其 确切机制 尚 不 清 楚。 目 前 普 遍 认 为 食 物 不 耐受是由食物特异性的ＩｇＧ 抗体所介导的迟发型超敏反应，是许 多慢性 身心 疾病潜 在的 共同 病 因或 诱发 因 素。食物不耐受与消化道疾病密切相 关，可 导 致 患 者 生 活 质 量 下 降。 此 文 就 食 物 不 耐 受 的 流 行 病 学、发 病 机 制 、与 消 化 系 统 疾 病 的 关 系 以 及 诊 断 的 相 关 研 究 作 一 综 述 。
影响紧密连接蛋白－１（ＺＯ－１）和跨膜蛋白 ｏｃｃｌｕｄｉｎ重 新分布，破 坏 肠 道 上 皮 屏 障 完 整 性，进 而 诱 导 大 量 无害抗原的非特异 性 肠 道 通 透 性 增 加，并 促 进 其 他 大分子物 质 的 吸 收 相 应 增 加，因 此 形 成 恶 性 循 环。 而事先用 河 豚 毒 素 处 理 后 可 有 效 抑 制 致 敏 肠 道 对 ５１Ｃｒ－ＥＤＴＡ 及抗 原 的 摄 取，提 示 神 经 机 制 亦 参 与 食物抗原介导的肠道通透性改变。
作 者 单 位 ：３５０００１ 福 建 省 立 医 院 消 化 内 科 通 信 作 者 ：林 志 辉 ，Ｅｍａｉｌ：ｄｒｌｚｈ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ
饮食结构改变等均可构成食物不耐受的危险因素。 ２ 食 物 不 耐 受 的 发 病 机 制
免疫不相 容 可 能 是 食 物 不 耐 受 的 发 病 机 制 之 一［７］。在具有高度 抗 原 性 的 肠 腔 环 境 中，肠 道 黏 膜 免疫系统不断与来 自 外 界 的 食 物 抗 原、宿 主 正 常 菌 群及病原微生物相 互 作 用，胃 肠 道 环 境 自 稳 有 赖 于 免疫耐受 与 免 疫 激 活 相 互 制 约。 胃 肠 黏 膜 免 疫 系 统是由多种免疫细 胞、免 疫 因 子 共 同 构 成 的 复 杂 网 络 体 系 ，并 与 肠 神 经 系 统 （ＥＮＳ）相 互 作 用 。 其 中 任 何一个 环 节 改 变，都 会 导 致 免 疫 平 衡 被 打 破。 与 ＩｇＥ 介 导 的 速 发 型 食 物 过 敏 反 应 不 同，ＩｇＧ 介 导 的 食物不耐受 属 迟 发 性 反 应，常 由 多 种 食 物 引 发，特 异性 ＩｇＧ 抗 体 与 食 物 颗 粒 形 成 免 疫 复 合 物 后 可 引 起肠道及全身多组织炎性反应。 ２．１ 食 物 不 耐 受 与 肠 黏 膜 免 疫 细 胞 ２．１．１ 食物不耐受 与 肥 大 细 胞 肠 道 中 的 肥 大 细 胞 （ＭＣ）是 一 种 重 要 的 免 疫 细 胞，具 有 黏 膜 免 疫 调 节、宿主微 生 物 防 御、肠 道 运 动 及 内 脏 敏 感 性 调 节 等多种功能。在解剖结构上，ＭＣ 与 Ｐ 物质、血管活 性肠肽等许多肽能神经元密切接触，与 ＥＮＳ形成 双 向调节，影 响 肠 道 动 力 及 痛 觉 阈 值。 在 分 子 水 平 上，ＭＣ 作为肠道主要的抗原感受器，其被激活后可 释放组胺、５－ＨＴ、血 小 板 活 性 因 子、前 列 腺 素、细 胞 因子、白三 烯 等 多 种 生 物 活 性 介 质，后 者 通 过 旁 分 泌机制将化 学 信 息 传 至 ＥＮＳ，引 起 胃 肠 激 素 释 放， 促进抗 原 清 除。ＭＣ 不 但 可 介 导 Ⅰ 型 超 敏 反 应，还 广泛参与非过敏性（非－ＩｇＥ）慢 性 炎 性 反 应 。 ［８］ 现 已 发现人类 ＭＣ 表面不仅存在与特异性ＩｇＥ 结合的高 亲 和 力 受 体，还 存 在 与 ＩｇＧ 结 合 的 高 亲 和 力 受 体［９］。ＩｇＧ 与受 体 结 合 后 激 活 ＭＣ，导 致 炎 性 介 质 释放。 提 示 ＭＣ 也 可 通 过 ＩｇＧ 依 赖 途 径 参 与 炎 性 诱导。 ２．１．２ 食物不耐受 与 树 突 状 细 胞 在 肠 道 黏 膜 免 疫系统中，树突状细胞（ＤＣ）是诱导机体对食物 抗原 发生耐受的关键细胞 。 ［１０］ 正 常 情 况 下，体 内 绝 大 多
国 际 消 化 病 杂 志 ２０１２ 年 １０ 月 第 ３２ 卷 第 ５ 期 Ｉｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２５，２０１２，Ｖｏ态（ｉＤＣ），这是肠道微环 境保持内稳态的基础。ｉＤＣ 表面协同刺激分子的低 表达，可导致初始 Ｔ 细胞由于 第 二 信 号 缺 失 而 无 法 活化；ＩＬ－１８和ＩＬ－１２可增加 ＤＣ 细 胞 表 面 协 同 刺 激 分子 ＣＤ８０的表 达，从 而 打 破 对 肠 道 黏 膜 抗 原 的 耐 受［１１］。ｉＤＣ 表面 还 有 ＮＯ、ＦａｓＬ 等 的 表 达，可 诱 导 Ｔ 细胞无能或凋亡。另外，由于 Ｂ７－Ｈ１和 Ｂ７－ＤＣ 的 优势表 达，肠 系 膜 淋 巴 结 ＤＣ 可 增 强 抗 原 特 异 性 ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋ 诱导型调节性 Ｔ 细胞（ｉＴｒｅｇ）的生 成， 这是建立 口 服 耐 受 的 基 础 。 ［１２］ 体 内 外 试 验 还 表 明 具有 浆 细 胞 样 形 态 和 未 成 熟 样 表 型 的 ＣＤ１１ｃｌｏｗ ＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈＤＣ 活 化 后 可 分 泌 高 水 平 的 ＩＬ－１０［１３］。 这种 ＤＣ 经卵白蛋白（ＯＶＡ）致敏后可通过促进１型 调节 性 Ｔ 细 胞 （Ｔｒ１）分 化 而 诱 导 特 异 性 耐 受。 Ｕｌａｎｏｖａ等 发 ［１４］ 现与 健 康 对 照 组 相 比，牛 奶 不 耐 受 患者十二指肠 黏 膜 中 ＣＤ１ｄ 阳 性 细 胞 数 明 显 增 加， 其定位为 ＤＣ、浆细 胞 等 所 在 区，表 明 ＤＣ 表 面 ＣＤ１ 分子的 表 达 亦 参 与 食 物 不 耐 受 的 发 病。 总 之，ＤＣ 是否以多种形式参 与 不 耐 受 的 发 病，有 待 于 作 进 一 步研究。 ２．１．３ 食物不耐受与 ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ 调节性 Ｔ 细胞