医学遗传学 9、群体遗传学(详细)

第九章群体遗传学群体遗传学从群体（宏观）角度探讨基因的传递规律和变化规律。

主要研究群体的基因频率和基因型频率平衡和变化情况及其影响因素。

主要内容有：遗传平衡定律基因频率和突变率的计算影响遗传平衡的因素遗传负荷第一节群体的遗传平衡一、基因频率和基因型频率群体(population)：是指生活在某一地区的能相互杂交的个体群。

基因库( gene pool)：一个群体所具有的全部遗传信息。

基因频率：是指群体中某一基因在所有等位基因数量中所占的比例。

显性基因的频率为p，隐性基因的频率为q，p + q = 1基因型频率：一对等位基因的不同基因型的个体所占的比例。

如等位基因A 和a ，群体中共有三种基因型个体：基因型AA Aa aa基因型频率D H RD + H + R = 1根据基因型频率计算基因频率：有人在某地区调查了MN血型的情况，10万人中，各种血型分布为：表现型M型N型MN型比例31.2%17.3%51.5%基因型MMNNMNM基因和N基因在此地区人群中的分布如何？二、遗传平衡定律1908年，Hardy和Weinberg 分别用数学方法探讨群体中基因频率变化,得出一致的结论：在一定的条件下，群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持不变，这就是遗传平衡定律。

如果一个群体达到了这种状态，就是一个遗传平衡群体, 否则就是一个遗传不平衡群体, 这种群体只需随机婚配一代后就可达到平衡。

一定条件是：①群体很大；②随机婚配；③无自然选择；④无突变；⑤无大规模的迁移。

举例说明遗传平衡定律假设：某一群体有100万人口，考虑某一对等位基因A和a：基因型AA Aa aa 个体数60万20万20万基因型频率D = 0.6H = 0.2R = 0.2A基因的频率p= D + 1/2 H= 0.6 + 0.2/2 = 0.7 a基因的频率q=R + 1/2H= 0.2 + 0.2/2= 0.3从上表中得出子1代的基因型频率为：子1代基因型频率D(AA)H(Aa)R(aa)0.490.420.09p1= D+1/2 H = 0.49+0.42/2 = 0.7q 1= R+1/2 H = 0.09+0.42/2 = 0.3子2代基因型频率亲代基因型频率0.60.20.20.490.420.09(p+q)(p+q) = (p+q)2 = p 2+2pq+q2p 2+2pq+q 2 = 1 为遗传平衡公式，p 2、2pq 、q 2 分别是平衡状态时AA 、Aa 、aa 的频率；p 22pq q2平衡状态时的频率： D H R任何状态时的频率：∵p+q=1∴(p+q)2 = p 2+2pq+q 2 = 1AA Aa aa两性配子随机结合，其频率为：三、遗传平衡定律的应用（一）遗传平衡群体的判定(1)应用遗传平衡定律进行判断：通过给出的基因型频率先计算基因频率或配子频率，两性配子随机结合，得出下一代的基因型频率，然后进行比较，不变，就是遗传平衡群体；有变化，就是不平衡群体。

(2)应用遗传平衡公式进行判断：设为平衡群体，各基因型的频率分别为p2、2pq和q2, p2和q2的开方分别为p和q, 如p+q=1，则假设成立, 为平衡群体; 否则为不平衡群体。

根据遗传平衡公式推算出AA、Aa和aa三种基因型频率平衡状态时的理论值。

如果基因型频率的实际值和平衡状态时的理论值完全一样，说明该群体是遗传平衡群体。

在实际判断时，只要算出一种平衡时基因型频率的理论值与之对比即可。

如果实际值与平衡状态时的理论值不一致，要进一步看二者差别的大小。

如果差别较大，那就是不平衡群体；如果差别不太大，可能是平衡群体, 但需要通过χ2显著性检验才能作出判定。

（二）基因频率的计算1、常染色体基因频率的计算调查群体的发病率就可以计算出基因频率和各种基因型频率。

例如：先天性聋哑的群体发病率为1 / 万，由于aa 是患者，所以q 2= 1/10000= 0.0001a 的频率A 的频率AA 的频率p 2= (0.99)2= 0.9801Aa 的频率2pq =2×0.99×0.01= 1/50q = 0.01p = 0.99通过AR 病计算基因频率通过AD 病计算基因频率例如：软骨发育不全性侏儒，群体发病率为1 / 10000 = 0.0001 ( AA 和Aa 个体是患者)，由于p 很小，q 接近1；2pq ≈2p=H 这样, p= 1/2H致病基因A 的频率q = 0.99995p = 1/2×0.0001= 0.00005p 2= (0.00005)2 = 2.5/10亿AA 的频率p 2太低, 忽略不计, 只有Aa 发病，频率为2pq = H = 0.0001；在平衡的群体中，X染色体上的基因有如下特点：①在女性中, X染色体上的基因频率和常染色体一样；②在男性中：男性基因型频率=男性表型频率=相应的群体基因频率= 男性发病率(如果是致病基因)如红绿色盲在男性中的发病率为7 %，那么群体中红绿色盲基因的频率就是0.07。

③女性纯合体的频率是男性相应性状的平方。

如红绿色盲：男性发病率= q = 0.07女性发病率= q2=0.005女性发病率是男性发病率的平方。

再如甲型血友病：男性发病率女性发病率q2= (0.00008)2= 1/1.6亿q = 0.00008所以，血友病一般为没有女性患者。

第二节影响群体遗传平衡的因素从进化论的观点来看，群体的遗传平衡是暂时的、相对的，而群体遗传结构的改变则是绝对的、迟早要发生的。

我们把理想群体的遗传平衡讨论清楚后，再把这些理想条件逐个取消，进一步分析某些因素对遗传平衡的影响以及在这些因素的存在下，群体是如何保持暂时平衡的。

以上只是我们为了便于讨论问题而假设的理想群体。

这样，在没有选择的情况下，基因频率完全由等位基因突变率u和v的差异来决定。

有些中性突变的性状就是以这样的机制维持群体中基因频率平衡。

群体这种保持基因平衡的机制称为：“突变-突变型”平衡。

例如人类对苯硫脲（PKU）的尝味能力决定于7q上的基因T，T突变为t以后，tt个体失去了对PKU的尝味能力。

但是这种突变对人类既无明显的益处，也无明显的害处，所以是中性突变。

2、选择系数(selection coefficient , S )：所以，S = 1 –f ; 也就是说，如果正常人的生育率为1，那么患者的相对生育率就为0.2。

选择系数是在选择的作用下降低了的适合度，用S 来表示。

如S = 1 , 则f = 0这样的遗传病称为致死遗传病，导致致死遗传病的基因称为致死基因。

这表明，每当正常人留下1个后代时，患者能留下0.2个后代。

（二）选择的作用与突变率的计算1、常染色体显性基因突变率的计算选择对显性有害基因的作用比较有效；这样，每一代被淘汰基因为Sp。

在遗传平衡的群体中，被淘汰的基因由突∵p = 1/2 H变基因来补充，v = Sp∴v = S 1/2 H2pq中由于p很小，q接近1；2pq≈2p=H 这样, p= 1/2H例如，在丹麦的哥本哈根市，在医院中所生的94705 个孩子中，有10个患软骨发育不全性侏儒症，计算软骨发育不全性侏儒症基因的突变率。

已知软骨发育不全性侏儒症患者的适合度f = 0.2, 选择系数S = 0.8，突变率为：v = S 1/2 H= 0.8×1/2×0.0001063= 42.5×10–6/ 代2、常染色体隐性基因突变率的计算选择对隐性有害基因的作用不太显著。

所以每一代减少或被淘汰的基因为Sq2。

在一个遗传平衡的群体中，被淘汰的基因将由新的突变来补偿。

u = Sq2例如，我国人口中，苯丙酮尿症的发病率为1/16500，S = 0.70，突变率为：u = 0.7 ×0.00006= 42 ×10–6/代3、X连锁隐性基因突变率的计算选择对X连锁隐性有害基因的作用在男性中比较有效，在女性中基本上不起作用。

u = 1/3 Sq例如,甲型血友病的男性发病率为0.00008，f = 0.29，S = 0.71，突变率为：u = 1/3Sq= 1/3 ×0.71 ×0.00008=19 ×10–6/代群体这种保持基因平衡的机制称为：“突变-选择型”平衡。

同胞兄妹的基因型将决定后代的基因频率。

如是AA×AA组合,则基因A将在子女中固定而基因a将消失；如是aa×aa组合，则基因a固定基因A消失；如是AA×Aa组合或aa×Aa组合，由于所生子女少，在其后代中也可能发生类似的基因频率的改变；即使是Aa×Aa组合，与祖先相同；由于所生子女少，也不可能维持基因A和基因a的频率各为0.5的平衡状态。

总体来看，群体越小，基因频率遗传漂变的幅度越大，可能使某一等位基因固定而另一等位基因消失；群体越大，基因频率遗传漂变的幅度也就越小，甚至能接近或达到平衡状态。

四、隔离隔离(isolation)是由于自然条件或宗教、民族风俗习惯等因素使某一群体与其他人群完全失去基因交流，使杂合子的比例下降，纯合子的比例逐渐增高，产生类似于近亲婚配的遗传效应。

这样，一些异常基因的频率在小的隔离群体中特别高，这可能是由于少数几个始祖的某一突变基因在小的隔离群体近亲繁殖的结果,这种现象称为建立者效应(founder ffect)。

其中遗传随机漂变也起了一定的作用。

五、迁移因某种原因，具有某一基因频率的群体的一部分个体迁入与其基因频率不同的另一群体中并杂交定居，称为迁移(migration)。

迁移会改变迁入群体的基因频率，这种影响称为迁移压力(migration pressure)。

迁移压力的增强可使某些基因从一个群体有效地扩散到另一个群体中，因此迁移也称基因流(gene flow)。

大规模的迁移会形成巨大的迁移压力，从而改变迁入群体的遗传结构。

因此迁移也是影响群体遗传平衡的重要因素。

六、近亲婚配在估计近亲婚配对群体的危害时，常用近婚系数来表达。

(一)近亲婚配与近婚系数近婚系数的概念近婚系数( inbreeding coefficient, F)指近亲婚配后子女从双亲得到祖先同一基因的概率(二)近婚系数的计算1、常染色体基因的近婚系数同胞兄妹的近婚系数遗传负荷是指在一个群体中，由于致死或有害基因的存在而使群体适合度降低的现象。

一、突变负荷突变负荷是指由于基因突变产生有害基因而使适合度降低给群体带来的负荷，其大小取决于突变率和选择系数。

第三节遗传负荷遗传负荷一般以群体中平均每个个体携带有害基因的数量来表示。

二、分离负荷分离负荷(segregayion load)是指杂合子之间婚配分离而产生适合度降低的纯合子,导致群体适合度降低造成遗传负荷增高。