易造成药物性肝损伤的常用药物
一例抗生素相关肝损伤患者的用药分析

一例抗生素相关肝损伤患者的用药分析一、案例背景知识简介药物性肝病(DILD)是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损害。
目前已发现可造成肝脏不同程度损害的药物多达600余种,几乎遍及各类药物。
药物性肝病约占所有药品不良反应的6%、占黄疸和急性肝炎住院患者的2%~5%、占非病毒性肝炎的20%~50%,并且是引起暴发性肝衰竭的重要病因之一。
它还是不明原因肝损伤的常见原因,特别是50岁以上的患者。
本案例拟通过对1例老年肺部感染患者的相关药学监护,探讨引起药物性肝病的常见药物、DILD的危险因素、主要治疗措施等。
二、病例内容简介患者,男性,78岁,体重75kg,主因“发热2天”于2011年9月18日入院。
患者于2011年9月16日无明显诱因出现发热,体温最高38.5℃,伴反应迟钝,肢体乏力,吐词不清,无抽搐,无皮疹,轻微咳嗽,咳白色痰液,胸部CT示双肺间质纤维化;双肺陈旧性病灶;双侧胸膜增厚。
给予盐酸莫西沙星氯化钠抗感染,期间出现寒战,高热,体温最高39.1℃,给予对症治疗后,为进一步诊疗入院。
既往肺结核30余年,2008年诊断为系统性血管炎,一直口服泼尼松10mg/d,2010年诊断高血压,长期口服硝苯地平缓释片、美托洛尔控制血压(用法用量不详),血压控制尚可。
患者家属述曾有头孢类抗生素过敏史,具体药物及症状不详,否认食物过敏史。
入院查体:T 36℃,P 81次/分,R 20次/分,,BP 158/108mmHg。
查体合作,全身皮肤粗黑,无皮疹。
双肺呼吸音清,双肺闻及响亮湿性啰音,无胸膜摩擦音。
辅助检查:血常规:WBC 10.73×109/L,N 0.926;血生化:AST 74.3U/L,ALT 42.3U/L,血肌酐105.9μmol/L,尿素6.14mmol/L。
入院诊断:①发热待诊:肺部感染;②肺间质病变;③系统性血管炎;④原发性高血压;⑤肝功能异常。
三、主要治疗经过及典型事件入院后给予美罗培南、莫西沙星抗感染;注射用还原型谷胱甘肽1.2g静脉滴注,每天2次;复方甘草酸苷片2片口服,每天3次,保肝及祛痰等对症治疗并继续予硝苯地平缓释片(Ⅱ)、酒石酸美托洛尔片、泼尼龙片等药物治疗基础病。
药物性肝损

熊去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸
病例资料
入院诊断
结合中华医学会肝病学分会药物性肝病学组提出的《药物性肝损伤 诊治指南》,考虑到患者起病前曾有明确的肝损伤药物(白藓皮) 使用史,结合相关实验室检查,排除其他肝病,药物性肝损伤因果 关系评估为10 分。综上,入院诊断:药物性肝损伤,急性肝细胞 损伤型,RUCAM评分:10 分。
病例资料
讨论
目前指南建议在肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞症的早期应用低 分子肝素等抗凝治疗有一定效果。低分子肝素在妊娠期肝内胆汁 淤积症的患者中多有应用,在病毒性肝炎患者出现胆汁淤积时也 可应用低分子肝素。研究认为,肝炎肝损伤常存在肝脏组织微循 环障碍,肝窦内可见红细胞聚集的现象,个别的窦腔内可见血栓 形成;毛细胆管内可见胆管扩张,胆管内胆汁淤积。应用低分子 肝素后能够减轻肝细胞肿胀,通畅肝血窦管腔,减轻毛细胆管胆 汁淤积。虽然目前的指南并未推荐在药物性肝损伤中使用低分子 肝素,但基于低分子肝素能够改善肝脏微循环、促进肝细胞代谢 和再生的作用,在凝血功能正常的药物性肝损伤存在胆汁淤积的 情况下应用低分子肝素是否适宜,仍需进行大样本的前瞻性试验 研究。
3 药物性肝损伤类型与程度评估 4 药物性肝损伤的治疗原则及药物选择 5 药物选择的合理性
1
药物性肝损伤1例报告及治疗体会
病例资料
基本情况
患者女性,86岁,因“尿黄1周” 以“肝功能异常”收入院。1 周前患者 自觉小便颜色加深,无纳差、乏力、恶心、呕吐、腹胀等不适,大 便颜色正常。 查体:生命体征平稳,神志清,精神可,皮肤及巩膜轻度黄染,肝 掌及蜘蛛痣阴性,心肺听诊无异常。腹部查体未见阳性体征,双下 肢无水肿。既往“冠心病”病史10 余年,“皮肤湿疹”病史5年,间断应 用中药治疗,曾因服用含有首乌藤的中药致肝功能异常,后治愈。 起病前10d患者应用含有白藓皮的中药治疗湿疹。既往否认乙型肝炎、 丙型肝炎等慢病肝病史,否认长期大量饮酒及不洁饮食史。
药物性肝损伤

(一)常见NSAIDs药物引起肝损伤的特点
1. 舒林酸:舒林酸治疗关节炎药物,常于用药后4周内出现肝损伤。老年人、女 性易发病。43%表现为淤胆型肝损害,偶见暴发型肝损伤。 2. 双氯高灭酸 :引起肝损伤的病人约占服药者的0.01~0.05/1000。多表现为黄疸, ALT常超过正常值3倍以上,甚至高于正常值40倍。70%为妇女。发生和损伤程度 与药物累积剂量相关。 3. 布洛芬(Ibuprofen):发生急性肝损伤者约占0.016/1000,主要表现为混合型 肝损伤。 5. 萘普生(Naproxen): 约0.038/1000的人可出现急性肝损伤,一旦停药肝毒 性作用会很快消失。 6. 保泰松(Phenylbutazone):类似病毒性肝炎,可表现胆汁淤积型肝损伤。 60%的病人可出现发热和皮疹,部分病人的肝活检组织中可见肝肉芽肿形成,提 示可能与病人对药物的过敏反应有关。
2.中草药引起的肝损害:
近年来中草药引起的肝损害发生率
据国内1995~1997年间文献报道,中草药所致的肝损害占所有药物性肝损 害的20~30.2%,且呈逐年上升的趋势。
3.治疗肝病的药物引起肝损害
许多治疗肝病的药物也可引起肝损害。
抗病毒药物(如干扰素)和免疫调节剂可引起肝损害。
保肝药物、降酶药物、治疗肝病的中草药 例如联苯双酯可加重肝损害,引起AST升高及黄疸。 小柴胡汤中的柴胡,Itoh等报道40例中9例转氨酶升高及黄疸,肝活检证 实为急性肝损害,停药后恢复。其中4例再次用药后,重现肝损伤。肝组织可出现桥 样坏死、炎性细胞浸润、微血管脂肪样变性、肝纤维化及肝结节再生。作者认为可 能与柴胡或黄芩的原浆毒有关。
(三)原发病对药物性肝炎发生的影响
有慢性肝病、肾功能不全、营养不良的患者均可带者在应用抗结核药物治 疗时发生肝损害的机率比无HBV感染者高3倍以上。
药物性肝损伤最全PPT课件

2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究 中的应用力度
目前,蛋白质组学技术在药物保肝本质
的研究中已有应用,如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素 保肝本质探讨等。
下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本 质研究中的应用力度。
可以先从当前公认的保肝药物着手,探讨其 蛋白质组机制; 在此基础上,开展不为人熟 知的保肝药物的蛋白质组机制,最终全面揭 示保肝药物的蛋白质组本质,从而为保肝药 物
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝 损伤。
2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原, 启动机体细胞或/和体液免疫,引起免疫介 导肝损伤。
3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传 因素使机体对不同药物的敏感性不同。
4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物
性肝损伤发病的危险因素。
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖
性 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关
动物实验不可以复制 发生率低 病程短
药物性肝损伤的机制
DILI发生的一般机制
1.药物自身性质(毒性) 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒,后者再分为过
新型蛋白表达的显著升高,表明尿
SOD1,CA3,CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
实例2
Wang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类 生物碱 isoline,通过血清生化指标检 测和病理切片观察isoline 的急性肝损 伤,抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳( 2-DE) 分析差异表达蛋白,进而通过基 质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 (MALDI-TOF- MS)技术 鉴定,
药物性肝损伤怎么治疗

药物性肝损伤怎么治疗
药物性肝损伤是指大量使用药物后导致肝脏组织受损和肝脏功能下降的一种肝脏疾病。
治疗药物性肝损伤首先应该停止服用药物,防止药物对肝脏的进一步损伤。
所以,当出现药物性肝损伤时,首先应立即停用一切可疑药物。
大多数的肝损伤,停用药物后能够自行缓解,必要时可以考虑口服保肝的药物。
对于症状较重的药物性肝损伤,还需要及时对症治疗。
同时也要注意使用保肝药物,常用的保肝药物有抗炎类复方甘草酸苷、解毒类还原性谷胱甘肽、硫普罗宁和肝细胞膜保护剂卵磷脂等。
要选用国药准字的卵磷脂,卵磷脂主要成分为磷脂酰胆碱,可以直接以分子形式插入受损的肝细胞膜中,修复肝细胞,恢复肝脏正常生理功能,同时还可以促进肝脏的脂肪代谢。
由于其从鸡蛋中提取制得,天然安全无副作用,还可以与其它类别的保肝药物联合治疗。
长期服用易致药物性肝损伤药物时(如降压药、降脂药、降糖药等),可以联合服用卵磷脂进行预防;如果已经发生药物性肝损伤(即转氨酶升高),需要长期服用卵磷脂进行治疗。
如果药物性肝损伤造成肝功能衰竭,这时可能还需要给予人工肝治疗,必要时还需要进行肝移植。
这是此时唯一有效的治疗手段,能够挽救生命。
那些药物最伤肝

肿 大或 肝 萎 缩 ,甚 至 发 生 急 性 肝炎 或肝 脏 肿 瘤 。 所 以 ,患慢 性 病需 长期 用 药 和肝 功 能不 全者 ,需 警 惕药物造 成 的肝损 伤 。
呤等 。 1 .中成 药 :壮骨关节 丸 、消 咳片等 。 4
( 婷) 肖
据 统计 ,临 床使 用 可 引起 肝 损 伤 的药 物 有六
百 多 种 .其 中下 列 药物 最 为常 用 .需 长期 用 药 和
药 物 也 怕 热
在高 温天气 下 ,不光人 会 怕热 ,药 物也怕 热 ,
所 以也 需要 “ 人住 ”冰箱 “ 凉” 纳 ,否则容 易使 药
期 《 品不 良反应信 息通报 》 药 中,有十余 期 是关 于 药 物 性肝 损 伤 的通 报 。药 物 口服后 首 先在 消 化道
吸收 ,经 血 液循 环进 入 肝 脏 ,注 射 和其 他给 药 方
式 的药 物 .大 多也是 在肝脏 内进行 解毒 、转 化后 。
再 经 肾脏 排 出体 外 。所 以 ,肝脏 中的 药物 浓 度 明 显 高 于其 他器 官 .最 容 易遭 受 药物 或 毒物 侵 袭而
才 可保 存较长 的时 间 ,不至 于失 效 。 3 .外 用 药 品 如滴 眼 液 、滴鼻 液 、滴 耳 液 、 洗 剂 和漱 口液 .夏 季最好 放 置 在冰 箱 中冷 藏 ,可 保存 时间长一些 。
4 .有 机 酸 制 剂 如 用 于 补 血 的 口 服 葡 萄 糖 酸
效 降 低 或 产 生 有 害物 质 。那 么 , 哪 些 药 物 需 要
乏 力 、恶 心 、 呕 吐 、 厌 食 、 尿 黄 、 眼 黄 、 发 热 、 皮 疹 、肝 区 疼 痛 等 。有 的 患 者 可 出 现 肝 硬 化 、 肝
哪些药物会引起药物性肝损伤

哪些药物会引起药物性肝损伤(专家推荐)-郑州好的肝病医院俗话说“是药三分毒”,每一种药物都有它的作用于副作用,药物性肝炎是指使用不同的药物导致肝脏出现损伤的肝病,很多药物都有可能会引起药物性肝炎,所以患者要小心这10类易致药物性肝炎的药物。
哪些药物会引起药物性肝损伤1、中草药部分雷公藤多甙、血脂康、小金丸、追风透骨丸、复方青黛丸、脉络宁、鳖甲煎丸、六味安消、壮骨关节丸、消核丸、松龄血脉康、西黄丸、桃红清血丸、正天丸、大黄蛰虫丸、龙胆泻肝丸、双黄连口服液、生精胶囊、骨疏康、九郡连翘败毒丸、银屑敌、癃闭舒、降脂片、仙灵骨葆、胃痛定、珍宝丸、痔血胶囊、通栓灵1号、降压宝、鹿茸红参胶囊、4号蜜丸、跌打止痛类中成药、含土茯苓汤剂、含何首乌汤剂、含藏红花汤剂、含全蝎汤剂、含僵蚕汤剂、含白附子汤剂、795和792号汤剂、土三七、溪黄草等。
2、抗微生物药物利福平、阿奇霉素、异烟肼、卡拉霉素、左氧氟沙星、氟康唑、伊曲康唑、头孢他啶、阿昔洛韦、阿莫西林、头孢呋辛、头孢曲松、更昔洛韦、替卡西林/克拉维酸、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢克洛、头孢哌酮、亚胺培南+西司他丁钠、红霉素、罗红霉素、庆大霉素、米诺环素、去甲万古霉素、吡哌酸、环丙沙星、呋喃妥因、甲硝唑、替硝唑、丙硫异烟胺、帕司烟肼、伏立康唑、利巴韦林等3、激素、抗甲状腺及降糖药物泼尼松、甲泼尼龙、妊马雌酮、孕三烯酮、甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶、格列喹酮、二甲酸胍、格列吡嗪等4、循环系统用药辛伐他汀、阿托伐他汀钙、非诺贝特、吉非贝齐、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿昔莫司、藻酸双脂钠、氟桂利嗪、胺碘酮、硝酸异山梨醇、吲达帕胺、复方利血平氨苯蝶啶、1、6-二磷酸果糖等5、调节机体免疫功能药物环孢素、吗替麦考酚酯、他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤、来氟米特、干扰素等6、抗肿瘤药环磷酰胺、甲氨蝶呤、吡柔比星、阿柔比星、紫杉醇、门冬酰胺酶、索拉非尼、多西他赛、长春地辛、长春瑞滨、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、氟达拉滨、奥沙利铂、舒尼替尼、阿那曲唑、托瑞米芬、曲妥珠单抗、亚砷酸等7、消化系统用药西咪替丁、美沙拉嗪等8、神经系统用药对乙酰氨基酚、别嘌醇、布洛芬、卡马西平、阿司匹林、安乃近、双氨芬酸、洛索洛芬、美洛昔康、尼美舒利、去痛片、复方氨酚烷胺片(含对乙酰胺酸)、氨咖黄敏胶囊、(含对乙酰氨基酚)、苯溴马隆、地西泮、米氮平、氯美扎酮等。
药物性肝损伤

APAP引起的肝损伤特点是“超急性” 生化学改变,ALT水平显著升高,均值 为4149 IU/L,最高的达26600 IU/L, 而胆红素水平仅有适度升高(平均4.5 mg/dl)。女性患者多见(74%),平 均年龄为36岁
病理表现
APAP导致的肝组织学特征性改变是肝 小叶中央(3区带)的肝细胞坏死,部 分重症病例可见亚大块或大块状坏死。 细胞色素P450(CYP)2E1的表达集 中在肝腺泡的3区带,该部位谷胱甘肽 较少。 APAP导致的肝细胞坏死过程通常可逆, 不发展至纤维化
1997年欧洲Maria标准
Ⅰ用药与临床症状出现的时间关系 A.用药至症状出现或检查异常时间 4d ~ 8周(再用药时4d以内) 4d以内或8周以后 B.从停药至症状出现时间 0 ~ 7d 8 ~ 15d >16d(除胺碘酮外) C.停药至检查正常的时间(<2倍正常值) 胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月 肝细胞损伤>2个月 Ⅱ除外其他原因 病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、 阻塞性黄疸、其他(妊娠血压低下) 完全除外 部分除外 可能有其他原因 可疑其他原因 Ⅲ肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(>6%) 4项以上阴性 2 ~ 3项阳性 1项阴性 无 Ⅳ有意或无意再用药 出现症状 无症状或未再给药 Ⅴ所用药物有肝损报告 有 无(上市5年内) 无(上市5年以上) 3 1 3 0 -3 3 0
急性药物性肝损伤根据血清酶学升高 的特点分为:
1、肝细胞性损伤:ALT升高超过正常值上限2倍 以上, ALP正常;或ALT/ALP升高倍数≥5。 2、胆汁淤积性肝损伤:ALP升高超过正常值上 限2倍以上,ALT正常; ALT/ALP升高倍数 ≤2。 3、混合性肝损伤: ALT、同时升高,其中ALT 升高必须超过正常值上限2倍, ALT/ALP升 高倍数比值在2~5之间。
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造成药物性肝损的常用药物
在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。
在已上市应用的化学性或生物性药物中,有1100种以上具有潜在的肝毒性,很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。
诸如临床上几乎所有的抗肿瘤药物(顺铂、卡铂、阿霉素等)、抗结核药物(利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素等)、精神科用药(氯丙嗪、氟哌啶醇、卡马西平、地西泮等),心脑血管科的部分用药(阿司匹林、硝苯地平、普萘洛尔等)和内分泌科部分用药(甲亢用药)等均能导致肝脏的损害。
药物性肝损伤的防治如不及时进行,会导致重症的药物性肝损伤,其预后极差,死亡率极高,所以对药物性肝损伤的防治已成为目前临床用药关注的焦点。
西药:
苯妥英、华法林、利福平、对乙酰氨基酚、烟酸、阿莫地喹、环磷酰胺、白消安、异烟肼、丹曲林、酮康唑、特比萘芬、双氯芬酸钠、阿司匹林、青霉素类、四环素类、磺胺类、别嘌呤醇、卡马西平、保泰松、普鲁卡因胺、布洛芬、吡罗昔康、哌克昔林、硝苯地平、地尔硫卓、他莫昔芬、大环内酯类、阿莫西林克拉维酸钾、依那普利、氯丙嗪、氟氯西林、卡莫司汀、甲基睾酮、丙氯拉嗪、雌激素、口服避孕药、奎宁、红霉素脂、左旋门冬氨酸等。
中药:
山慈菇、三棱、莪术、元胡、款冬花、独活、淫羊藿、金不换、五倍子、密陀僧、白花蛇舌草、黄药子、石蒜、佩兰、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉,桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果、紫草、石榴皮、苦楝子等。
中药复方制剂:
逍遥丸、大活络丹、消咳片、华佗再造丸、壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片(丸)、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨九、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片、银屑散、六神丸、疏风定痛丸、消癣宁、壮骨伸筋胶囊、养血伸筋胶囊、甲亢宁胶囊、妇康片、化瘀丸、养血生发胶囊、首乌片、双黄连口服液、银翘片、葛根汤、增生平、穿山甲片等。
心脑血管:降压药---吲达帕胺片(利尿剂)
硝苯地平、氨氯地片、左旋氨氯地片(钙拮抗剂)卡托普利(血
管紧张素转换酶抑制剂)
替米沙坦片(血管紧张素2受体拮抗剂)
倍他乐克(β受体阻断剂)
降压片(复方中药)
调脂药----辛伐他丁、银杏叶片(中药)、通脉降脂片(中药)
冠心病-----单硝酸异山梨酯片(硝酸脂类)
普萘洛尔(β受体阻断药)
硝苯地平(钙拮抗剂)
阿司匹林肠溶片、氯吡格雷(抗血小板凝集)
抗血栓----- 阿司匹林肠溶片、血塞通(中药)
结核:一线----- 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、比嗪酰胺(疗效好、毒性低)二线----- 对氨基水杨酸、乙硫异烟肼、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素(毒性较大,疗效较低)
肿瘤:阿霉素、环磷酰胺、顺铂、5-氟尿嘧啶等
内分泌:
一:胰岛素抵抗用药
1、胰岛素增敏剂:二甲双胍、噻唑烷二酮
2、调脂药(抑制游离脂肪酸释放):阿昔莫司(烟酸类)、氯贝丁酯/苯扎贝特/非诺贝特(苯氧
酸类)
3、抗高血压药:ACEI类(卡托普利)、AT1阻断药(氯沙坦)
长效钙拮抗剂
4、减肥药
5其他:A-糖苷酶抑制剂阿卡波糖
二:口服降糖药
1、磺酰脲类(副作用多)---第一代甲苯磺丁脲、氯磺丙脲
第二代格列类:格列本脲、格列齐特、格列吡嗪
2、促胰岛素分泌药------格列奈类(血糖调节药)瑞格列奈、那格列奈
3、双胍类-----二甲双胍
4、α-糖苷酶抑制剂-----阿卡波糖、米格列醇
甲亢用药:丙硫氧嘧啶、普萘洛尔、泼尼松、硫脲类等
精神科
抗精神病:
吩噻嗪类-----氯丙嗪、甲硫哒嗪、奋乃静、氟奋乃静等
硫杂蒽类-----泰尔登、三氟噻吨、氯噻吨
丁酰苯类-----氟哌啶醇、三氟哌啶醇
二苯丁哌定类----五氟利多、哌咪清、氟司必林
苯甲酰胺类-----舒比利
抗癫痫:卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠抗抑郁药:多虑平、阿米替林、氯丙咪嗪抗焦虑药:地西泮、阿普唑仑、硝西泮。