药物性肝损伤现状与对策
药物性肝损伤研究进展PPT课件
利用吸附剂的吸附作用，清除患者血液中的毒性物质和炎症介质， 达到治疗目的。
连续性血液净化
通过连续性血液净化技术，可持续清除患者体内的毒性物质和炎症介 质，维持内环境稳定，有助于改善患者的预后。
05
药物性肝损伤预防措施
合理用药原则及规范
严格遵守医嘱
患者应严格按照医生的指示使用药物，包括剂量、用药时间和方 式等。
药物代谢酶的多样性
肝脏中存在多种药物代谢酶，如细胞色素P450酶系统等，它们对药物的代谢速度和毒性产生影 响。
药物代谢产物的毒性
某些药物代谢产物可能对肝细胞产生毒性作用，导致肝细胞损伤或死亡。
药物对肝细胞毒性作用
直接毒性作用
01
一些药物或其代谢产物可直接对肝细胞产生毒性作用
，如破坏细胞膜结构、抑制细胞呼吸链等。
。
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04
凝血功能检查
药物性肝损伤可影响凝血因 子合成，导致凝血功能异常 ，如凝血酶原时间（PT）
延长等。
影像学检查
如B超、CT、MRI等，可观 察肝脏形态、大小、回声等 改变，辅助诊断药物性肝损
伤。
鉴别诊断与分型
鉴别诊断
需与其他原因引起的肝损伤进行鉴别，如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等。
分型
根据病程长短可分为急性和慢性药物性肝损伤；根据受损靶细胞类型可分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。
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药物性肝损伤治疗策略
停用致损药物及对症治疗
立即停用致损药物
一旦确诊或怀疑药物性肝损伤，应立 即停用有关药物或可疑药物，以避免 肝损伤进一步加重。
对症治疗
根据患者的临床症状和体征，采取相 应的对症治疗措施，如退热、止痛、 抗过敏等，以缓解患者的痛苦。
药物性肝损伤的诊断和治疗方法
药物性肝损伤的诊断和治疗方法肝脏是人体最重要的消化器官之一，它负责分解代谢体内的各种物质和药物。
但是，一些药物如乙酰唑胺、氨基苷、异烟肼等，如果长期使用，会对肝脏产生损害，引起药物性肝损伤。
据统计，药物因素占据了药物性肝损伤的70%。
那么，如何去诊断和治疗药物性肝损伤呢？下面，我们将从多个方面探讨其诊治方法。
一、药物性肝损伤的诊断方法1.临床表现分析药物性肝损伤的临床表现是多种多样的。
早期症状通常是食欲不振、头昏乏力等，晚期症状则会出现肝区疼痛、黄疸等。
除了症状外，临床医生还需要注意患者的年龄、药品使用情况、家族史等因素，对比判断，才能确诊药物性肝损伤。
2.实验室检测血清酶学指标检验是诊断药物性肝损伤的一种常用方法。
如果ALT（丙氨酸转氨酶）、AST（天门冬氨酸转氨酶）浓度升高，碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）也随之上升，说明患者肝功能出现异常。
同时，医生还要检测尿液毒酶浓度是否升高，这是诊断药物性肝损伤另一种有效手段。
3.肝组织病理学分析如果患者服用的药物导致肝损伤病情加重，确诊需要进行肝活检，以确定肝脏组织的病理变化和透过肝细胞暴露出的药物元素。
在此基础上，可以对症治疗。
二、药物性肝损伤的治疗方法药物性肝损伤的治疗方法一般分为肝保护和药物治疗两部分。
1.肝保护肝保护是指采取一定的措施，减轻药物对肝脏的损伤。
采取的措施包括停药、限制体力活动、调节饮食、定期监测肝功能检查结果等。
2.药物治疗药物治疗是指采用具有直接肝细胞保护作用的药物。
例如，注射谷胱甘肽（GSH）可以有效增加肝细胞对氧化应激的耐受性；采用草药治疗药物性肝损伤也是一种有效的治疗方法，比如黄连、丹参等，这些综合治疗对消除症状和恢复肝脏功能有特殊作用。
除此之外，中药保肝也是治疗药物性肝损伤的一种治疗方法。
中药对于肝损伤有很好的效果。
比如，丹参、茯苓等中药有很好的活血化瘀、清热解毒、健脾养肝的作用。
例如葳婆草和金钱草等草本植物释放抗氧化剂和抗击自由基物质。
药物性肝损伤
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DILI发病率逐年增高，西药制剂中以 抗生素（特别是抗结核药物）、解热镇痛 药、抗肿瘤药引发肝损害居多。值得注意 的是中药引起的肝损害比率逐年升高。 在已上市的各类药物中，目前已知有 1100多种药物具有肝毒性，引发DILI的 各种药物所占比例国内外有差异，国外报 道，过量服用对乙酰氨基酚是导致DILI及 急性肝衰竭的首位原因，其次为抗生素及 神经系统药物。
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三、导致药物性肝损伤的相关因素 药物性肝损伤不是单纯的药源性肝病， 医生还应结合药物、遗传背景和基础疾病加 以分析和处理。 1.药物本身的因素：有些药物本身就具有 肝脏毒性。如抗生素（尤其抗结核药物）、 抗肿瘤药物、中枢神经系统药物、非甾体抗 炎药是常见的引起DILI的药物 。 国外导致DILI的药物主要为抗炎镇痛药， 国内中药发生DILI居各种药物之首。近些年 减肥、保健、美容的时尚风行，也导致肝损 害的增加。
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在我国通过总结 2003年-2007年国内 发表的DILI相关文献，发现抗结核药物是 导致我国DILI的首要病因（常见药物有异 烟肼、利福平、吡嗪酰胺），在抗结核药 物治疗中肝毒性发生率为8%-30%，而且 以老年人多见。有报道所有因为DILI行肝 移植患者中，14%由异烟肼导致。DILI的 实际临床发生率远高于报道率。
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一、药物性肝损害的发病机制 药物在肝脏的代谢 药物代谢大致分为3相：第Ⅰ相为非极性 （脂溶性）药物通过氧化、还原和水解等反应 生成极性基团；第Ⅱ相是极性基团与内因性高 极性化合物结合，生成水溶性高且易于排泄的 代谢产物；第Ш相为药物或代谢产物经肝细胞 运转分泌，再由胆汁排泄，也有人将药物向肝 细胞内运转称为0相。
药物性肝损伤
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药物性肝损害（Drug-induced liver injury , DILI）
药物性肝损伤的机制与防治策略
药物性肝损伤的机制与防治策略药物性肝损伤是指由于药物或药物代谢产物对肝脏造成损害而引起的一种临床疾病。
目前，越来越多的药物被发现对肝脏具有潜在的毒性，造成肝损伤的情况也在不断增加。
药物性肝损伤在临床上表现为肝功能异常、黄疸、肝细胞坏死等症状，甚至可导致肝功能衰竭、肝硬化甚至死亡。
因此，对药物性肝损伤的机制和防治策略进行深入研究具有重要意义。
一、药物性肝损伤的机制1. 肝脏药物代谢肝脏是药物代谢的主要器官，药物在体内经过肝脏的代谢转化后才能够被排出体外。
大部分药物在肝脏中由细胞色素P450酶系统代谢，但部分药物在代谢过程中会产生活性代谢产物，这些代谢产物对肝脏细胞产生损害，引发肝损伤。
2. 免疫介导的药物性肝损伤某些药物可以通过免疫介导机制引起肝脏损伤，包括对抗生素、解热镇痛药、抗结核药等。
这些药物在体内通过激活免疫系统，导致免疫细胞在肝脏中产生炎症反应，最终导致肝脏损伤。
3. 药物本身的毒性有些药物本身具有一定的毒性，当超过一定剂量的情况下，会直接对肝细胞产生损害，导致药物性肝损伤。
如布洛芬、对乙酰氨基酚等。
4. 肝脏再灌注损伤在高血压、肝脏手术、肝硬化等情况下使用某些药物时，可能会导致肝脏再灌注损伤。
这些药物可能会导致肝脏缺氧、氧自由基产生增加，从而损害肝脏细胞。
5. 药物互相作用有些药物在体内会相互作用，导致药物浓度升高，增加对肝脏的毒性。
因此，在合理用药时，需注意避免药物之间的互相作用，以减少肝脏损伤的风险。
二、药物性肝损伤的防治策略1. 合理用药在用药过程中，应根据患者的肝功能、疾病情况等合理选择药物，避免对肝脏产生严重的毒性。
对于肝脏有损伤风险的患者，应特别注意选择不会加重肝脏负担的药物。
2. 定期监测肝功能对于使用具有潜在肝毒性药物的患者，应定期监测肝功能指标，一旦发现异常应及时调整用药方案。
在患者出现肝损伤迹象时，应停止使用可能导致肝损伤的药物，避免进一步加重肝脏负担。
3. 加强监测和报告医疗机构及药品生产商应加强对药物性肝损伤的监测和报告工作，及时发现肝损伤风险并采取相应措施。
药物性肝损伤怎么治疗最好的方法
药物性肝损伤怎么治疗最好的方法药物性肝损伤是指由于药物或药物代谢产物引起的肝脏损伤，临床上常见的表现为肝功能异常、黄疸、肝细胞坏死等症状。
治疗药物性肝损伤的方法有很多种，但是要选择最合适的治疗方法才能达到最好的效果。
首先，对于已经发生药物性肝损伤的患者，最重要的是停止使用引起肝损伤的药物。
一旦发现有肝损伤的症状，患者应立即停止使用可能引起肝损伤的药物，并及时就医。
此外，患者在停药后也要密切关注自己的症状变化，及时就医。
其次，对于药物性肝损伤的治疗，一般采取保肝治疗的方法。
保肝治疗的主要目的是减轻肝脏的负担，促进肝脏的修复。
在治疗过程中，患者需要遵医嘱进行休息，避免饮酒和接触有毒物质，保持肝脏的休息和排毒功能。
另外，一些药物性肝损伤的患者也可以采取药物治疗的方法。
例如，可以使用一些促进肝细胞再生的药物，如谷胱甘肽、丙硫氧嘧啶等。
这些药物可以帮助肝脏修复受损的组织，加快康复的速度。
除了药物治疗外，一些患者还可以尝试一些中医治疗的方法。
中医治疗药物性肝损伤的主要思路是调理肝气，清热解毒，促进血液循环。
一些中药材，如黄芪、枸杞子、山楂等，被认为对肝脏有一定的保护作用，可以在医生的指导下进行尝试。
最后，对于药物性肝损伤的治疗，患者还需要注意饮食和生活习惯的调整。
患者应该避免摄入过多的脂肪和蛋白质，多吃一些易于消化的食物，如蔬菜水果等。
此外，患者还需要保持良好的生活习惯，如规律作息，避免熬夜，保持心情舒畅等。
综上所述，药物性肝损伤的治疗方法有很多种，但是最重要的是要及时停止使用引起肝损伤的药物，并进行保肝治疗。
在治疗过程中，患者还需要注意饮食和生活习惯的调整，以促进肝脏的康复。
当然，在进行治疗时，患者一定要在医生的指导下进行，避免盲目使用药物，以免加重肝脏的负担，延长病情的康复时间。
希望每一位患者都能找到最适合自己的治疗方法，早日康复。
药物性肝损伤指南
目录
• 药物性肝损伤概述 • 药物性肝损伤的诊断与评估 • 药物性肝损伤的预防与管理 • 药物性肝损伤的治疗与康复 • 药物性肝损伤的科研进展与展望
01
药物性肝损伤概述
定义与分类
定义
药物性肝损伤是指在使用某种或 多种药物后，肝脏受到的损害或 异常反应。
分类
药物性肝损伤可按发病机制、临 床表现、严重程度等进行分类。
对于长期用药的患者，应定期进行肝 功能检查，以便及时发现肝损伤。
合理用药
遵循医嘱，避免超剂量、超疗程用药， 尽量减少不必要的联合用药。
管理策略
个体化用药
根据患者的病情、年龄、性别等 因素，制定个体化的用药方案，
降低肝损伤风险。
及时停药
一旦发现肝损伤，应立即停药， 避免损伤进一步加重。
药物治疗
对于轻中度肝损伤，可采用保肝 药物治疗，促进肝功能恢复；对 于重度肝损伤，应及时住院治疗。
除了传统的药物性肝损伤研究，还应关注环境因素、生活方式等对肝脏
健康的影响。
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THANKS
发病机制
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03
直接毒性作用
某些药物在体内代谢过程 中产生有害物质，直接对 肝脏造成损害。
过敏反应
机体对药物的某些成分产 生过敏反应，导致肝脏炎 症和损伤。
抑制肝脏代谢
某些药物会抑制肝脏的正 常代谢功能，导致肝脏负 担加重，引发损伤。
临床表现
肝功能异常
肝区疼痛
消化系统症状
其他症状
表现为转氨酶、胆红素 等肝功能指标升高。
新型药物性肝损伤模型的建立和研究
建立更接近人类的动物模型，用于研究药物性肝损伤的发生和发展过程。
药物肝损伤
药物性肝损伤风险的新视点肝脏是药物代谢的主要脏器，同时，也是药物损伤的主要靶器官。
药物性肝损伤( drug-induced liver injury，DILI) 是指药物在治疗过程中，由于药物本身或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾病。
DILI 发病机制的复杂性和疾病的隐匿性，往往导致其在药品在上市前的临床试验中不能完全被发现，而是在药品大量用于临床后才逐渐显现出来。
有统计结果显示，引起DILI 的药物有600 余种。
随着医药的研发，新药不断问世、用于临床，新药上市后的安全性问题越来越引起关注。
笔者查阅了近几年美国食品药品监督管理局( FDA) 、国家食品药品监督管理总局( CFDA) 、欧洲及加拿大等发布的DILI 相关报道，加以归纳、分析，以提示临床医务工作者关注和重视DILI 的风险，全面了解和掌握最新药品不良反应监测信息，降低或避免DILI 对患者带来更多、更严重的危害，保障公众用药安全。
1 修订说明书，警示肝损伤风险1. 1 丙硫氧嘧啶的肝损伤风险2010 年4 月，FDA 在甲状腺功能亢进症治疗药物丙硫氧嘧啶的药品说明书中添加黑框警告，提示其致严重肝损伤和急性肝衰竭的信息，其中包括成人和儿童患者使用该药品导致死亡的病例。
FDA 已发现34 例与丙硫氧嘧啶相关的严重肝损伤报告，23 例成年患者报告中，有13 例死亡和5 例肝移植病例; 11例儿科患者报告中，有2 例患者死亡，7例患者需要接受肝脏移植，1例患者在被列入移植名单时死亡。
另外，结合医学文献的回顾，FDA 得出结论，对于成年患者和儿科患者来说，丙硫氧嘧啶引起临床严重肝损伤甚至致命的风险比甲巯咪唑更高。
1. 2 加拿大修订说明书，警示莫西沙星的严重肝损伤风险2010 年3 月，加拿大卫生部发布修改处方类抗菌药物莫西沙星( moxifloxacin，商品名: Avelox) 药品说明书的通知，包括口服片剂和注射液。
药物性肝损伤
药物治疗
定期复查
在医生指导下使用保肝药物，促进肝功能 的恢复。
在恢复期间应定期进行肝功能检查，以便 及时了解恢复情况。
注意事项
预防为主
预防药物性肝损伤的关键是合理 使用药物，避免滥用、误用药物
。
及时就医
一旦出现肝损伤症状，应及时就 医，确诊后立即停止使用可能导
致肝损伤的药物。
谨慎用药
对于有肝损伤史或高风险的患者 ，应谨慎使用可能导致肝损伤的 药物，必要时进行预防性治疗。
。
分类
药物性肝损伤可分为急性药物性肝损 伤和慢性药物性肝损伤，其中急性药 物性肝损伤又可分为急性肝炎型、急 性胆汁淤积型和急性脂肪肝型。
发病机制
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直接毒性作用
某些药物或其代谢产物对 肝脏细胞有毒性作用，导 致细胞死亡和肝功能异常 。
免疫介导反应
某些药物可作为半抗原与 肝细胞结合，引发免疫反 应，导致肝脏炎症和损伤 。
代谢异常
某些药物影响肝脏代谢酶 活性，导致药物代谢异常 ，进而引发肝损伤。
流行病学
发病率
药物性肝损伤的发病率较 高，据报道，在西方国家 每年每10万人中有超过 老年人、儿 童、孕妇和身体虚弱者更 容易发生药物性肝损伤。
常见药物
抗生素、非甾体抗炎药、 抗肿瘤药、抗结核药等是 导致药物性肝损伤的常见 药物。
排除其他肝病
通过检查排除肝炎、肝硬化等疾病。
诊断方法
血液检查
检测肝功能相关指标，如谷丙转氨酶 （ALT）、谷草转氨酶（AST）、总 胆红素等。
影像学检查
病理学检查
通过肝穿刺获取肝脏组织进行病理学 检查，是诊断药物性肝损伤的金标准 。
通过超声、CT等检查观察肝脏形态、 大小及质地。
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DILI 的临床表现
肝外系统表现：发热、皮疹、关节痛/淋巴 结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断
发病原因——药物因素
药物因素药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影 响DILI 的潜伏期、临床表型、病程和结局。
药物相互作用是临床上DILI 风险增加不容忽视的因素，如当抗结核 药物与抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷等药物同时使用时， DILI 的发生率将增加。
中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI 发生风险的重要因 素。
江文华等. 中国医刊.2012;47(6):58-59
发病原因——宿主因素
宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。 遗传学因素主要是指与DILI 相关药物代谢酶、药物转
运蛋白和人类白细胞抗原系统( HLA) 等的基因多态性 。不同种族的患者对DILI 的易感性可能存在差异。 非遗传学风险因素众多，尚未发现其中任何一种是所有 DILI 的主要风险因素。
特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。
发病机制
特异质性肝毒性的发生机制： 药物代谢酶系(细胞色素P450 等) 、跨膜转运蛋白(ATP 结合盒B11 等
) 及溶质转运蛋白( 阴离子转运多肽1B1 等) 的基因多态性可导致这些 酶或转运蛋白功能异常，HLA 的基因多态性可导致对某些药物较易 产生适应性免疫应答，这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿 主对DILI 的易感性。 药物及其代谢产物可活化多种死亡信号通路，促进细胞凋亡、坏死 和自噬性死亡的发生。
发病率和流行趋势
在欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食补充剂( HDS) 是导致DILI 的常见原因。其中，对乙酰氨基酚( APAP)是引起ALF 最主要的原因。
TCM－NM－HP－DS 或HDS（草药和膳食补充剂）作为DILI 的病 因在全球越来越受到重视。
2013 年冰岛一项前瞻性研究表明该国HDS 占DILI 病因的16%，美 国DILIN 数据显示HDS 占DILI 病因的20%以上。
已被FDA撤回药物
溴芬(Duract) 非甾体抗炎药，1997年用作骨科短期止痛剂，因导致 500多例严重肝损伤于1998年撤回。
曲格列酮(Rezulin)1997年批准治疗2型糖尿病。上市后引起89例ALF、 65例死亡而撤市。
泰利霉素(Ketek)由FDA 2004年4月批准用于治疗成人呼吸道感染， 曾广泛使用；2006年1月FDA发布严重肝毒性警告，2006年6月因该 药导致死亡4例了急性细菌性鼻窦炎和慢性支气管炎急性细菌性发作等适应证， 目前适应证仅为轻度至中度社区获得性肺炎。
发病原因——宿主因素
非遗传学风险因素： （1）年龄: 高龄可能是DILI 的重要易感因素。 （2）性别: 女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高
的易感性。TCM－NM－HP－DS引起的肝损伤在女性中更多见。 （3）妊娠: 妊娠期DILI 常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、
丙基硫氧嘧啶及抗逆转录病毒药物等。PTU 可致孕妇暴发性肝炎， 病死率高，FDA 已给予黑框警示。 （4）基础疾病: 有慢性肝病基础的患者一旦发生DILI ，出现肝功能衰竭 甚至死亡的风险更高。
由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。
发病率和流行趋势
构成比(%)
导致药物性肝损伤的前三类药物为 中草药、抗结核药及抗肿瘤药
中草药
抗结核药 抗肿瘤药 解热镇痛药 镇静及抗 抗真菌药 心血管药 抗甲状腺功 降糖药
精神病药
能亢进药
降脂药
其他
回顾性调查2000年5月至2010年5月浙江安吉人民医院梅西分院和浙江大学附属第一医院治疗药物性肝炎 124例患者的临床资料，探讨药物性肝损害的病因与临床表现
治疗注意力缺失和嗜睡的Pemoline(Cylert)因具有肝毒性，FDA认为 其风险大于益处，2005年5月停止在美国销售。
Chin J Hepatol，March 2012，V01．20，No．3
发病率和流行趋势
国内报道较多的与肝损伤相关的TCM－NM－HP－DS 有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜 风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。
我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，人群不规范用 药较为普遍，应用TCM－NM－HP－DS 等较为随意， 医务人员和公众对药物安全性问题和DILI 的认知尚不够 ，因此DILI 发病率有逐年升高趋势。
发病率和流行趋势
已知全球有1100 多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的 包括非甾体类抗炎药( NSAIDs) 、抗感染药物( 含抗结核 药物) 、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用 药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TC －NM－HP－DS 等。
发病率和流行趋势
在发达国家，DILI 发病率估计在1 /100 000 ～20 /100 000 或更低。
2002 年法国报道DILI 年发病率约为13.9 /100 000。 2013 年冰岛报道DILI 年发病率约为19.1 /100 000。
发病率和流行趋势
我国目前缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据 ，尚不清楚DILI 在人群中的确切发病率。
发病机制
DILI 发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今 尚未充分阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性 作用，
药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和(或)其代谢产物对肝脏产 生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型 DILI （InDILI）。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其 他肝损伤机制。
药物性肝损伤:现状与对策
大连医科大学附属第二医院 李荣宽
药物性肝损伤
药物性肝损伤( drug － induced liver injury，DILI) 是指 由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药( TCM) 、天然药( NM) 、保健品( HP) 、膳食补充剂( DS) 及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。