创新药物研发中的CMC要求学习笔记.docx
关于cmc的知识
关于cmc的知识CMC作为一种水溶性食品添加剂，具有增稠、稳定、乳化、赋形等作用，在食品工业中具有广泛的用途。
CMC是英文CarboxyMethylCellulose的缩写，中文名为羧甲基纤维素钠，分子式为C6H7（OH）2OCH2COONa，是天然纤维素经化学改性后得到的纤维衍生物，是重要的水溶性聚合物之一。
CMC具有增稠、分散、悬浮、粘合、成膜、保护胶体和保护水分等优良性能，广泛应用于食品、医药、牙膏等行业。
CMC为白色或微黄色粉末、粒状或纤维状固体，无臭、无味、无毒。
CMC是一种大分子化学物质，能够吸水膨胀，在水中溶胀时，可以形成透明的粘稠胶液，在酸碱度方面表现为中性。
固体CMC对光及室温均较稳定，在干燥的环境中，可以长期保存。
CMC具有吸湿特性，其吸湿程度与大气温度和相对湿度有关，当到达平衡后，就不再吸湿。
CMC水溶液具有优良的粘结、增稠、乳化、悬浮、成膜、保护胶体、保持水分、抗酶解以及代谢惰性等性能。
CMC水溶液与锡、银、铝、铅、铁、铜及某些重金属相遇时，会发生沉淀反应；CMC水溶液与钙、镁、食盐共存时，不会产生沉淀，但会降低CMC水溶液的粘度。
食用CMC具有增稠、乳化、赋形、保水、稳定等作用。
在食品中添加CMC，能够降低食品的生产成本、提高食品档次、改善食品口感，还能够延长食品的保质期，是食品工业理想的食品添加剂，可广泛用于各种固体和液体饮料、罐头、糖果、糕点、肉制品、饼干、方便面、卷面、速煮食品、速冻风味小吃食品及豆奶、酸奶、花生奶、果茶、果汁等食品的生产之中。
酸性奶饮料是一种调配型的奶饮料，口味表现为甜酸，是一种以水、牛奶（或者奶粉、发酵灭活后的酸奶）、乳化稳定剂、柠檬酸、果味香精、合成色素等为原料，加工而成的饮品。
在酸性奶饮料中使用CMC，可以起到稳定饮料组织状态的作用，具有防止饮料沉淀分层、改善口感、提高耐高温能力等特性。
在生产过程中，有些酸性奶饮料企业采用单一的CMC作为增稠稳定剂；有些企业则将CMC和其他的增稠稳定剂、乳化剂复合在一起，用于酸性奶饮料的生产之中。
生物医药CMC工作内容
生物医药CMC工作内容随着生物医药行业的快速发展，越来越多的新药物被研发出来并投入市场。
而药物的质量控制是确保药物安全有效的关键，因此生物医药CMC（化学、制剂、控制）工作显得尤为重要。
本文将深入探讨生物医药CMC工作的内容和要求。
一、生物医药CMC工作的概念生物医药CMC工作是指从药物研发到批准上市的整个过程中，涉及到药物的化学、制剂和控制等方面的工作。
它主要包括药物的物质特性分析、制剂工艺开发、生产工艺优化、质量控制体系建立等方面的工作。
二、生物医药CMC工作的内容1. 药物的物质特性分析药物的物质特性分析是药物研发的重要环节。
它主要包括药物的结构分析、纯度分析、杂质分析等方面的工作。
药物的结构分析是指通过各种手段对药物的分子结构进行分析，以确定药物的化学结构和物理性质。
药物的纯度分析是指对药物进行定量分析，以确定药物的纯度、含量和稳定性等方面的指标。
药物的杂质分析是指对药物中的各种杂质进行分析，以确定药物的质量和安全性。
2. 制剂工艺开发制剂工艺开发是指对药物进行制剂工艺设计和工艺优化，以确定药物制剂的配方、生产工艺和工艺参数等方面的指标。
制剂工艺开发需要综合考虑药物的物理化学性质、稳定性、生物学特性等因素，确定最优的制剂工艺方案。
同时，还需要对制剂工艺进行验证和调整，确保药物的质量和稳定性。
3. 生产工艺优化生产工艺优化是指在药物生产过程中，通过改进工艺流程、优化操作条件等手段，提高药物生产的效率和质量。
生产工艺优化需要综合考虑药物的生产成本、生产效率和质量等因素，确定最优的生产工艺方案。
同时，还需要对生产工艺进行验证和调整，确保药物的质量和稳定性。
4. 质量控制体系建立质量控制体系建立是指建立药物质量控制体系，确保药物的质量和安全性。
质量控制体系包括药物生产过程中的质量控制、药物质量检测和质量管理等方面的工作。
质量控制体系需要综合考虑药物的生产成本、生产效率和质量等因素，确保药物的质量和稳定性。
药分笔记
MC：甲基纤维素EC：乙基纤维素HPC：羟丙基纤维素HPMC：羟丙甲纤维素CAP：醋酸纤维素酞酸酯HPMCP：羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCAS：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯CMC-Na：羧甲基纤维素钠MCC：微晶纤维素PVP：聚维酮PEG：聚乙二醇PVA：聚乙烯醇CMS-Na：羧甲基淀粉钠PVPP：交联聚维酮CCNa：交联羧甲基纤维素钠执业药师-药物分析笔记来源：点击：25 更新时间：2006-10-31 15:44:40第一章药物分析的任务与发展药物分析是一门研究药品及其制剂的组成、理化性质、真伪鉴别、纯度检查及其有效成分的含量测定等的一门学科。
目的是保证人们用药安全、合理、有效。
药品用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强机体抵抗力的物质。
药典是一个国家关于药品标准的法典，是国家管理药品生产与质量的依据。
第2章药物分析的基础知识第一节药品检验工作的基本程序一般为取样、鉴别、检查、含量测定、写出报告。
取样：鉴别：判断真伪。
检查：称纯度检查，判定药物优劣。
含量测定：测定药物中有效成分的含量。
检验报告必须明确、肯定、有依据。
计量仪器认证要求：县级以上人民政府计量行政部门负责进行监督检查。
符合经济合理、就地就近。
第二节药品质量标准分析方法验证目的是证明采用的方法适合于相应的检测要求。
验证内容：准确度、精密度(包括重复性、中间精密度和重现性)、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。
一、准确度：是指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般以百分回收率表示。
至少用9次测定结果进行评价。
二、精密度：是指在规定的条件下，同一个均匀样品，经过多次取样测定所得结果之间的接近程度。
用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。
1、重复2、性：相同3、条件下，4、一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复5、性。
至少9次。
6、中间精密度：同7、一个实验室，8、不同9、时间不同10、分析人员用不同11、设备12、测定结果的精密度。
药物开发过程CMC的重要性
药物开发过程CMC的重要性CMC是chemistry, manufacturing, and controls的缩写，它包括的主要技术部门有三个：Process chemistry，负责从化学合成前体（starting material）到原料药（drug substance，又称API）的部分；Formulation，负责从原料药到成药的部分；Analytical，负责着整个过程中所有的分析方法。
在这三个主要的技术部门之外，还有一些重要的非技术部门，例如Quality Assurance （QA），Outsourcing，Regulatory等等，在CMC project team里占有重要的地位。
CMC的职能有两大方面，一是development，把从早期研发中得到的lead compound有效地转化为可以上市的药物；另一个是manufacturing，在临床阶段以及上市后，负责把药物供给到临床研究或者市场中去。
这也就是为什么现在很多的支持CMC部分的contract organization把自己叫做CDMO，contract development and manufacturing organization。
2CMC团队在药物开发中的作用下图比较清晰地描述了CMC在药物开发不同环节的作用：CMC的项目团队组建一般是从late stage preclinical开始的。
企业里面，当有一个lead compound，在preclinical 阶段做了大量的研究，认为这个化合物有潜力，有一定的数据可以支持安全性以及体内外proof of concept的结果后，就会提交公司内部申请立项。
此时这个化合物就进入到了development的阶段，为了支持之后的生产和研发，公司就会组建CMC project team来接手。
通常来讲，一个早期的CMC project team会有起码7个成员，包括：project lead，project manager，process lead，formulation lead，analyticalanalytical lead，QA lead，和regulatory affairs lead。
3CMC与新药研究
采用传统微粉化与PVP增溶方式制造的 恩替卡韦片均匀度比较
6
5.2
15
5
4
%
3.0R S Dຫໍສະໝຸດ 32.72
0.9
1.8
1.4
1.3 0.83 0.9
1
0 Micronized API (Reference)
Batch size: 2 kg; Traditional wet granulation; 0.5 mg strength
12
举例1：为何不采用恩替卡韦盐
恩替卡韦是碱性化合物,在人体生理pH范围内，其水溶解度 至少是2 毫克/毫升，对临床0.5mg与1mg剂量水溶性足够且 性质稳定,属BCS分类三药物,其一水合物晶型稳定1,2 恩替卡韦盐为有机弱酸盐，在水溶液中更易于解离而产生 可能具有毒副作用的降解产物
所以，我们决定使用恩替卡韦碱而不是恩替卡 韦盐作为原料药，将其进一步研制成为博路定 （恩替卡韦）片
质量源于设计
－ 2003年，FDA和“人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)”提 出了“质量源于设计(quality by design，QbD)”的理念3 － 要达到理想的质量控制状态，必须从药物开发(QbD)、质量风险 管理及药物质量体系三方面入手2
1 Brenda Uratani, ICH Q8, Q9 slides. 2 吕东等.浅谈中国药品质量控制模式的变迁。中国医药工业杂志.2008;39(7):51-53. 3 Georges FRANCE, Q- IWG.Introduction to Q10 Pharmaceutical Quality System. ICH-GCG Asean Training Workshop on ICH Guidelines Q8,Q9 and Q10 (New Paradigm).Kuala Lumpur, Malaysia 26-28 July 2010。
创新药物研发中的CMC阶段性研究
创新药物研发中的CMC阶段性研究创新药物的研发是一个相当复杂和漫长的过程，包括临床前研究和临床阶段研究。
其中，临床前研究阶段包括了CMC（化学、制造和控制）的研究。
CMC阶段研究是确保药物安全性和有效性的关键部分，它集中在药物的化学特性、制造过程和质量控制上，为药物的下一阶段开展提供了坚实的基础。
CMC阶段研究的目标是确保药物的一致性、稳定性和制造可行性。
这个阶段通常在药物获得初步的活性、毒理学和药代动力学数据之后开始。
CMC阶段研究借助严格的实验室和制造过程来确定药物的物质特性、药物的结构、纯度和稳定性等方面的信息。
在CMC阶段研究中，研究人员将进行药物的溶解度、稳定性、晶型、热力学性质等物理化学性质的研究。
他们还会研究药物在不同储存条件下的降解和分解机制，以便确定药物在实际储存和使用条件下的稳定性。
在制造过程方面，CMC阶段研究关注的是药物的制造可行性、工艺控制、污染物，以及适应不同制造规模的要求。
研究人员将开发和优化药物的制造工艺，并确保药物的批次间和批内一致性。
他们还需开展相关的分析测试，以评估药物的纯度、杂质水平和稳定性。
同时，CMC阶段研究还需要进行药物的质量控制研究。
研究人员需要确保药物的质量标准符合相关规定，并开发适当的分析方法来监测药物的质量。
他们还需要制定合适的质量控制方案，确保药物在生产过程中的质量和稳定性。
CMC阶段的研究不仅涉及实验室研究，还需要与制药厂商密切合作，确保药物的制造和质量控制过程得以规范和有效。
这些合作包括制定早期制造方案、设立质量标准、规模化生产和监控和管理药物的供应链等。
总之，CMC阶段研究是创新药物研发过程中至关重要的一部分，它确保了药物的一致性、可行性和质量控制，为药物在临床研究和上市后的生产提供了重要的科学支持和技术指导。
只有在CMC阶段研究得到充分的验证和确认后，药物才能进入下一个阶段的研究和开发。
cmc的测定方法以及影响因素doc
浓度对胶束结构的影响以扩散法和光散射法对胶束研究证实，浓度在cmc以上不太高的范围内胶束大都呈球状，为非晶态结构，有一个与液体相似的内核，由碳氢链组成。
当浓度高于l0倍c仇c时，胶束呈棒状，这种棒状结构有一定的柔顺性。
浓度再增高，棒状胶束聚集成六角束。
浓度更高时则形成层状结构。
弗罗姆黑尔兹(Fromherz)从热力学观点提出了一种块状胶束模型。
(三)胶束的形成表面活性剂的稀溶液服从理想溶液所遵循的规律。
表面活性剂在溶液表面的吸附量随溶液浓度增高而增多，当浓度达到和超过某值后，吸附量不再增加，这些过多的表面活性剂分子在溶液内以何种方式存在呢。
实践和理论均证实，它们在溶液内形成缔合体，这种缔合体称为胶束(micelle)。
1．临界胶束浓度表面活性剂在溶液中形成胶束的起始浓度称为临界胶束浓度(critical micelle concentration，缩写为cmc)。
低于此浓度，表面活性剂以单分子体方式存在于溶液中，高于此浓度它们以单体和胶束的方式同时存在于溶液内，并处于不停地缔合分解过程中。
故在温度和压力一定的条件下，测定溶液的表面张力、当量电导、渗透压、洗涤力等一系列物理化学性质随浓度变化时发现，在某一狭窄浓度区间它们发生急剧变化(见图1)。
严格地说，此狭窄浓度区间的适当值才是临界胶束浓度。
出现这种狭窄浓度区间是因为测定方法不同，临界胶束浓度也稍有不同。
不同的表面活性剂各自有其临界胶束浓度特征值。
构成胶束的表面活性剂分子，其亲油基之间的作用力为范德华力。
当表面活性剂水溶液的浓度达到cmc值后，再加入表面活性剂，其单体分子浓度不再增加，，而只能增多胶束的数量。
2．胶束的结构以扩散法和光散射法对胶束研究证实，浓度在cmc以上不太高的范围内胶束大都呈球状，为非晶态结构，有一个与液体相似的内核，由碳氢链组成。
当浓度高于l0倍c仇c时，胶束呈棒状，这种棒状结构有一定的柔顺性。
浓度再增高，棒状胶束聚集成六角束。
创新药物研发中CMC要求学习笔记
创新药物研发中的CMC要修业习笔录一、背景1、2015 年 11 月 11 日原食药监局公布2015 年第 230 号文指出：第三条、优化临床试验申请的审评审批对新药的临床试验申请，推行一次性同意，不再采纳分期申报、分期审评审批的方式；审评时要点审察临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。
增强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的交流交流，实时解决注册申请和临床试验过程中的问题。
申请人需按要求实时补报最新研究资料。
在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验达成后，申请人应实时提交试验结果及下一期临床试验方案。
未发现安全性问题的，可在与药审中心交流后转入下一期临床试验。
申请人应照实报告临床试验中发生的严重不良事件，准时提交研究年度报告；对不可以控制临床试验安全性风险的，应立刻停止临床试验。
药审中心与申请人当面交流，应就地形成会议纪要列明议定事项。
并将创新药物申请归入优先审评之中。
2、2016 年 6 月，国家食药监总局公布《药物研发与技术审评技术交流交流管理方法（试行）》，并于2018 年 3 月公布改正稿向民众征采建议：方法指出，创新药物能够在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会议申请。
3、2018 年 7 月 27 日，国家药监局公布 2018 年第 50 号文，就交流交流会给出了详细安排，并重申了展开Ⅱ期结束 / Ⅲ期临床试验前交流交流会的重要性。
（十一）关于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在看管系统完美的国家和地域已经获准实行临床试验的，申请人可不经交流交流直接提出临床试验申请。
（十二）已获准展开新药临床试验的，在达成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、展开Ⅲ期临床试验以前，申请人应向药审中心提出交流交流会议申请，就包含Ⅲ期临床试验方案设计在内的要点技术问题与药审中心进行议论。
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创新药物研发中的CMC要求学习笔记一、背景1、2015 年 11 月 11 日原食药监局发布2015 年第 230 号文指出：第三条、优化临床试验申请的审评审批对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。
加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时解决注册申请和临床试验过程中的问题。
申请人需按要求及时补报最新研究资料。
在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。
未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。
申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。
药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。
并将创新药物申请纳入优先审评之中。
2、2016 年 6 月，国家食药监总局发布《药物研发与技术审评技术沟通交流管理办法（试行）》，并于2018 年 3 月发布修改稿向公众征求意见：办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会议申请。
3、2018 年 7 月 27 日，国家药监局发布 2018 年第 50 号文，就沟通交流会给出了具体安排，并强调了开展Ⅱ期结束 / Ⅲ期临床试验前沟通交流会的重要性。
（十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。
（十二）已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期临床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试验方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。
申请人也可在临床研发不同阶段就关键技术问题提出沟通交流申请。
（十四）对于变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等可能增加受试者安全性风险的，申请人应按相关规定及时递交补充申请。
药审中心应在规定时限内完成技术审评，并可视技术审评情况通知申请人修改临床试验方案、暂停或终止临床试验。
（重大药学变更？）药学的重大变更（包括但不限于以下）：生产 API 的合成途径（包括化学键形成步骤的物料改变、最后一步反应和 / 或结晶步骤所用溶剂的改变）；对于发酵生产或者从天然原料（如植物、动物或者人体）衍生的API 质量产生影响的生产工艺；对于发酵生产或者从天然原料生产的API ，能直接或间接影响病毒或杂质清楚的生产工艺；从一种生产方法（护额学合成、发酵或者由天然原料衍生）变为另一种生产方法；对于天然原料衍生的 API ，其原材料（如动植物、种属、使用部位）或原产国；对于发酵生产的 API ，微生物种属和 / 或菌种；质量标准的一些方面（？）；API 或者制剂的灭菌方式；给药途径；制剂的组分和 /或剂型；能影响药物质量的制剂生产工艺；能影响药物质量的制剂容器密闭系统（如计量能力、计量释放等）参考文献：FDA,2003年发布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE 组织翻译；问题：盐型改变呢？以上措施，都是为了加快创新药物的研发。
那么作为研究基础之一的 CMC 研究也必须根据研发规律和实际分阶段开展。
二、分阶段的CMC 研究（一）、一般考虑：1、 CMC 分阶段研究的必要性在创新药的研发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选化合物的主要问题，药学研究主要是支持临床前研究和临床研究的顺利开展，并保证拟上市药物的质量可控性和安全性（药学工艺及其变更也会直接影响药物的安全性）。
在创新药研究过程中，结合临床研究的需要、放大生产需要、随着对药物认知逐渐深入等等，不断需要对药学研究工作进行调整优化，例如剂型、规格的调整，处方工艺的不断完善，分析方法的不断优化，等等。
变更是创新药研发过程中一个永恒的主题，一般情况下变更主要发生 I 、II 期临床试验阶段，进入 III 期临床后很少再发生影响产品质量的重大变更，即在创新药的早期研发阶段，药学方面还存在很大的不确定性。
2、杂质研究杂质研究根据 CMC研究的阶段不同，会采取不同的要求，研究到不同的深度，但是有些一般考虑：2.1 考虑杂质检测方法的选择和验证；2.2 研究过程中所有批次的样品，包括各种生产规模的样品中杂质的完整记录，这些数据将是制订杂质限度的重要依据；2.3 在杂质限度制订时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、产品的稳定性。
2.3.1对于创新药物中超过鉴定限度的杂质，要特别加以注意；2.3.2对于结构明确，并已知毒性的杂质，可以直接计算出每日的最大摄入量；2.3.3对于未知毒性的杂质，应该进行毒性试验（包含遗传毒性），根据 NOEL值，计算杂质的每日克接受的最大摄入量；2.3.4 要关注 API 以及制剂稳定性研究过程中产生的杂质（未知结构和已知结构都要关心），建议有意识地增加强制降解条件，并对较大杂质进行定型和/或定量研究。
3、临床试验的目的：创新药的研发是一个高风险、高投入、长周期的过程。
首先是研究靶点的确认以及数百万个候选化合物的筛选；接着在动物体内进行临床前研究，重点评估药物的安全性，并为首次人体试验设计提供数据支持；3.1 I期临床是对临床药理学及人体安全性的初步评价，并为给药方案的制定提供依据；3.2 II期临床是药物治疗作用的初步评价阶段，初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也为III 期临床试验设计和给药剂量方案的确定提供依据；3.3 III 期临床是药物治疗作用的确证阶段，进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，最终为药物注册申请提供充分的依据。
4、晶型研究晶型研究直接关系到药物的治疗效果和制剂质量，是药物研究过程中物质研究的最高阶段，是控制药物质量的关键技术之一（特别对于难溶性API 的口服固体制剂等）。
晶型研究也有一些一般考虑。
4.1 新药优势晶型，优势晶型与成药性密切相关（稳定性、吸收代谢特征、毒性的影响等）；4.2 完全筛选方法的运用；4.3 晶型和制剂的相结合的系统研究方法。
参考文献：1、创新药药学研究的特点及技术考虑, 康建磊 , 《药物审评研究》， 2016年， 39（4）， 664；2、FDA，1995 年发布的指南《新药Ⅰ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE 组织翻译3、FDA,2003年发布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE组织翻译；4、创新性化学药物杂质研究目的、思路和技术要求，魏农农，《中国新药杂志》，2008年17（16）， 14615、创新药物研发中的 CMC阶段性研究，何伍、潘卫三，《中国新药杂志》，2010 年 19（2），956、创新药物晶型研究的现状与发展需求，杜冠华等，《第五届全国晶型药物研究技术学术研讨会》大会特邀报告（二）、分阶段的 CMC 研究：1、支持Ⅰ期临床的CMC研究此阶段研发重点在于制备充足的原料和制剂，以供药理毒理和Ⅰ期临床的研究；同时形成一套能有效控制产品质量的生产流程、检验放行的质量文件。
因此对于新药申请Ⅰ期临床研究的药学研究资料，应遵循药物研发的规律，重点关注产品质量可控，继而对计划研究的受试者安全性相关的药学研究信息。
1．1原料研究：1）、化合物的理化性质可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解度、渗透性、粒度等关键理化特性的研究2）、制备工艺应提供原料药制备工艺资料，包括反应流程图，要注明研究使用的溶剂、试剂和催化剂等，一般情况下不要求工艺验证。
对于无菌工艺步骤应研究灭菌 / 除菌工艺以及无菌保证措施。
3）、质量控制初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法。
代表性批次的质量数据比较等。
3.1 ）基于现有知识对杂质谱的解析，3.2 ）有关物质检查专属性、灵敏度的方法学验证，3.3 ）潜在遗传毒性杂质分析和控制、溶剂残留和元素杂质应符合相应的法规和指导原则（该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，该极限需要得到相关数据的支持，如每日摄入的最大允许水平）。
4）、稳定性原料药稳定性研究资料：4.1 ）合适的分析方法，4.2 ）代表性样品的初步数据及其他支持性稳定性研究数据，应提供关键项目的代表性图谱。
4.3 ）稳定性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究期间符合要求，如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。
4.4 ）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据，支持进一步的临床开发。
直接接触的包装材料及贮存条件（包材相容性？新材料的关联审评？）1．2制剂研究I期临床通常采用的剂型比较简单，例如口服制剂采用粉末装胶囊，或者制备成混悬液、溶液等，以方便剂量摸索，此阶段的剂型和处方工艺还存在很大的不确定性，不是药学评价的重点，重点是保证临床试验样品的稳定、安全。
应注意说明临床试验拟采用制剂和毒理学试验所用制剂在生产、特性方面的差异，讨论这些差异对安全性可能的影响程度，保证用于临床前动物实验、临床试验等所用的药物在药物的质量上具有可比性。
1）、剂型及产品组成研究处方组成、用量（及其依据？）；辅料应符合相应的药用标准（辅料的元素杂质，基因毒性杂质、内毒素、微生物控制？）；国内外制剂中尚未使用的全新辅料应关联申报（按照要求提交辅料的CMC资料？）2）、工艺无菌制剂做灭菌工艺及无菌保证措施的验证工作；非常规工艺制剂要研究的更加详细（？，什么程度可能要具体问题具体分析，保证质量可控、批次均一等？）3）、质量控制初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法（应根据急性、产品特点等设置适宜的质控项目）。
3.1 ）基于现有知识对杂质谱的解析，重点为降解途径和降解产物的初步研究。
3.2 ）分析方法的专属性、灵敏度的方法学验证，3.3 ）潜在遗传毒性杂质分析和控制、元素杂质应符合相应的法规和指导原则（该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，该极限需要得到相关数据的支持，如每日摄入的最大允许水平）。
3.4 ）代表性、关键的批次（安评、稳定性、拟用于临床研究等）的质量数据等。
4）、稳定性制剂稳定性研究4.1 ）合适的分析方法，4.2 ）代表性样品（动物药理毒理研究、拟用于临床试验的样品）的初步数据及其他支持性稳定性研究数据，应提供关键项目的代表性图谱。
4.3 ）稳定性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究期间符合要求，如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。