奥利司他全合成
一种减肥药奥利司他中间体的合成方法[发明专利]
![一种减肥药奥利司他中间体的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/294abd44dd3383c4ba4cd216.png)
专利名称：一种减肥药奥利司他中间体的合成方法
专利类型：发明专利
发明人：王晓季,庞易英,王继武,周毅,孙永丽,彭莹,王博,欧文涛,肖和盛,黄双平
申请号：CN201810498463.3
申请日：20180522
公开号：CN108484536A
公开日：
20180904
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种合成减肥药奥利司他(orlistat)关键中间体的方法。
本发明利用正十二醛为起始原料，经多步反应得到奥利司他中间体化合物(9)，最后再经过两步已知的反应，即手性羟基的脱保护反应和光延反应(Mitsunobu反应)，由此即可得到奥利司他。
本发明的合成策略为典型的线性策略，路线设计简单合理，操作工艺简便，反应条件温和，步骤少，产品收率高，大幅降低生产成本，适用于工业制备。
申请人：王晓季
地址：100000 北京市朝阳区国家商检局芳西街15号
国籍：CN
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奥利司他不对称催化全合成关键技术与产业化
奥利司他不对称催化全合成关键技术与产业化引言奥利司他（Oleostar）是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于制药、医疗和农业等领域。
然而，传统的奥利司他合成方法往往需要使用有毒有害的催化剂，存在环境污染和安全隐患。
因此，开发无毒、高效、绿色的不对称催化全合成技术尤为重要。
本文将深入探讨奥利司他不对称催化全合成的关键技术与产业化问题，为相关领域的科研人员和产业实践者提供参考和指导。
不对称催化的基本原理不对称催化是一种通过催化剂的作用，使得反应生成的产物具有立体化学异构体的方法。
在奥利司他的全合成过程中，不对称催化起到至关重要的作用。
不对称催化的基本原理是通过合适的催化剂使得反应过程中的手性中心得到控制，从而获得所需的手性产物。
不对称催化的关键技术包括催化剂的设计、底物的选择与设计、反应条件的优化等。
不对称催化剂通常由手性配体和金属离子组成，手性配体的选择和设计对于催化剂的催化活性和选择性至关重要。
不对称催化全合成的关键技术不对称催化剂的设计与合成不对称催化剂的设计与合成是不对称催化全合成中的关键一环。
合适的不对称催化剂可以提高催化反应的产率和选择性，降低副反应的发生。
根据手性配体的结构和性质的不同，不对称催化剂可分为配体型和配体头型两类。
配体型催化剂是指手性配体与阳离子金属络合形成的配合物，而配体头型催化剂则是通过手性配体与金属载体的键合形成的。
合成不对称催化剂的过程通常包括两个关键步骤：手性配体的合成和手性配体与金属离子的配位反应。
手性配体的合成可以通过化学合成、酶催化合成等多种方法实现。
目前，多数不对称催化剂的合成方法是化学合成。
底物的选择与设计底物的选择与设计对于不对称催化全合成的效果具有重要影响。
不同的底物结构和官能团对于催化剂的活性和选择性有着明显的影响。
合理选择和设计底物的结构可以提高反应的效率和产物的立体选择性。
底物的选择与设计需要综合考虑多种因素，包括底物的立体化学特性、官能团的稳定性、反应的速度和选择性等。
奥利司他作用原理
奥利司他作用原理
奥利司他（Olistat）是一种用于治疗肥胖的药物，它通过干扰和抑
制脂肪消化和吸收的过程来减少体重。
奥利司他的作用原理主要包括三个
方面，即抑制胰脂肪酶、降血脂和改善患者的血糖代谢。
首先，奥利司他通过抑制胰脂肪酶的活性来减少脂肪的消化和吸收。
胰脂肪酶是一种由胰腺分泌的酶，它能够分解脂肪酯，使其变为更小的脂
肪酸和甘油。
奥利司他能够与胰脂肪酶结合，形成一个不可溶的复合物，
从而阻止胰脂肪酶对脂肪的降解和消化。
这样一来，大部分的脂肪无法被
消化吸收，从而减少对身体的热量摄入和脂肪储存，达到减肥的效果。
其次，奥利司他还能够降低血液中的脂肪含量，进一步促进体重的减轻。
由于脂肪无法被完全吸收消化，它们会被排除在体外，而不会转化为
储存的脂肪。
同时，奥利司他还能够降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和
提高高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平，从而减少动脉硬化和心血管疾病
的风险。
最后，奥利司他对改善血糖代谢也有一定的作用。
临床研究表明，服
用奥利司他的患者在减肥的同时，血糖和胰岛素水平也有所降低。
这可能
与抑制脂肪酶活性有关，因为脂肪的消化过程会释放出大量的脂肪酸，进
而刺激胰岛细胞释放胰岛素。
而奥利司他的抑制作用能减少脂肪酸的释放，从而减轻胰岛细胞的负担，改善胰岛细胞的功能，并降低血糖水平。
赛尼可(奥利司他胶囊)说明书
赛尼可Xenical（Orlistat Capsules）【药品名称】通用名称：奥利司他胶囊中文名称：赛尼可商品名称：赛尼可【成份】化学名称：(S)-2-甲酰氨-4-甲基-戊酸(S)-1-[[ (2 S,3 S)-3-己基-4-氧-氧杂环丁基]甲基]-十二烷基酯化学结构式：分子式：C29H53NO5分子量：495.75【适应症】本品结合微低热能饮食适用于肥胖和体重超重者包括那些已经出现与肥胖相关的危险因素的患者的长期治疗。
本品具有长期的体重控制（减轻体重、维持体重和预防反弹）的疗效。
服用本品可以降低与肥胖相关的危险因素和与肥胖相关的其它疾病的发病率，包括高胆固醇血症、2 型糖尿病，糖耐量低减，高胰岛素血症、高血压，并可减少脏器中的脂肪含量。
【用法用量】成人：本品的推荐剂量为餐时或餐后一小时内服0.12 g 胶囊一粒。
如果有一餐未进或食物中不含脂肪，则可省略一次服药。
长期服用本品的治疗效果（包括控制体重和改善危险因素）可以持续。
病人的膳食应营养均衡，微低热能，大约30％热能来自脂肪，食物中应富含水果和蔬菜。
脂肪、碳水化合物和蛋白质的摄入应分布于每日三餐。
没有证据表明高于每日三次，每次0.12 g 的剂量能增强疗效。
测定粪便中脂肪含量表明，本品的药效在给药后24～48 小时即可显现。
停止治疗后48～72 小时粪便中脂肪含量便恢复到治疗前水平。
尚未在肝和/或肾损害患者以及儿童患者中开展临床研究。
【禁忌】1.18 岁以下儿童、孕妇及哺乳期妇女禁用。
2.对奥利司他或药物制剂中任何一种成份过敏的患者禁用。
3.慢性吸收不良综合征、胆汁郁积症患者禁用。
4.器质性肥胖患者（如甲状腺机能减退）禁用。
5.器官移植者以及服用环孢霉素患者禁用。
奥利司他会干扰抗移植排斥反应的药物。
6.未超重者禁用。
【注意事项】1.第一次使用本品前应咨询医师，治疗期间应定期到医院检查。
尤其是伴发高血脂、高血压、糖尿病、中度以上脂肪肝以及曾患有胆囊疾病、肾结石、胰腺炎的患者，应在医师指导下结合其他药物进行治疗。
奥利司他胶囊副作用
奥利司他胶囊副作用
奥利司他胶囊是一种常用的治疗胃肠道问题的药物，其主要成分为奥美拉唑。
尽管奥利司他胶囊在治疗胃肠道问题方面效果显著，但是在使用过程中可能会出现一些副作用。
下面我们就来了解一下奥利司他胶囊的副作用。
首先，奥利司他胶囊可能会引起胃肠道的不适反应，包括恶心、呕吐、腹胀、腹泻等。
这些症状通常是暂时的，不会对身体造成严重的影响，但是如果症状持续或加重，应立即就医。
其次，奥利司他胶囊也有可能引起一些过敏反应，如皮疹、瘙痒、荨麻疹等。
如果患者出现过敏症状，应停止药物使用，并就医进行处理。
此外，奥利司他胶囊还有可能造成一些神经精神方面的副作用，如头痛、头晕、失眠等。
如果这些症状严重影响日常生活，也需要就医处理。
还有一些较为罕见的副作用，但也需要引起注意。
例如，奥利司他胶囊可能会导致血小板减少、白细胞减少等血液方面的问题，出现这些症状的患者应及时就医。
此外，长期大剂量使用奥利司他胶囊可能会影响生殖系统、肾功能等，所以需要在医生指导下正确使用。
总体来说，奥利司他胶囊的副作用较为轻微，并且大多是暂时的，不会对身体造成严重的损害。
但是在使用过程中还是需要特别注意，特别是对于那些对奥利司他胶囊成分过敏的人来说，
更应该谨慎使用。
此外，如果出现副作用严重、持续或加重的情况，一定要及时就医。
最后，奥利司他胶囊作为一种处方药物，必须在医生的指导下使用，切勿自行调整药量或停药。
务必按照医生的建议进行用药，以确保治疗效果和减少副作用的发生。
只有正确合理地使用药物，才能更好地维护自身健康。
奥利司他片，奥利司他的主要成分是什么
奥利司他的主要成分是什么减肥这件事对于任何一个微微有点肉的人来说都该提上日程了，对于每一个爱美的女生来说，简直就是终身的事业，永远为之奋斗，永不停歇。
几乎每个减肥的人都尝试过不同的减肥药，不知道你有没有试过现在风靡减肥圈的健康产品雅塑，是哪些优点让大家口碑相传的呢？雅塑的主要成分又是什么呢？今天我们来一起看看。
雅塑的主要成分是什么雅塑的主要成分是奥利司他，是目前唯一经过美国FDA、欧盟EMEA、中国CFDA同时批准的可长期服用的用于治疗肥胖的抗肥胖症类非处方药品，国内唯一合法的减肥成分，在欧美国家，可用于12岁以上青少年肥胖的治疗。
奥利司他自从1997年在新西兰上市，至今已有20年的历史，经过了近20年的市场和消费者口碑检验，全球超过100多个国家5300万人亲测有效，已成为健康减肥首选。
那么雅塑的主要成分奥利司他作用原理是什么呢？未服用奥利司他时，油脂在胃肠道由脂肪酶分解经血液循环运输至身体各器官供能量消耗等。
能量过剩时就会造成脂肪堆积，除了身材走样不那么好看以外还会伴有其他疾病的发生，如高血压、高血脂、2型糖尿病等等。
奥利司他是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过抑制脂肪酶的活性来直接阻断人体对食物中脂肪的吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到健康减脂抗肥胖的目的。
奥利司他作用时有效成分不进入血液循环，不作用于中枢神经，副作用较少，不会出现头晕、心慌、失眠、口干等情况，是安全健康的减脂抗肥胖。
雅塑的主要成分是奥利司他，所以在服用雅塑奥利司他后后排油减脂效果显著，通常24小时可见明显排油，1-3个月，腰围减小及体脂率降低，6个月之后，改善脂肪肝，同时可以降低肥胖相关慢性病的患病风险。
雅塑奥利司他致力于高品质的健康抗肥胖产品，采用了领先技术全合成工艺，原料药纯度可达99.9%以上，质量有保障，药效更强；常温（25℃）时可以保存36个月，相比于其他奥利司他类药物更易于保存，保存时间更长；雅塑全合成中还包括微丸技术，可以使产品分布均匀易吸收。
奥利司他胶囊的功效与作用
奥利司他胶囊的功效与作用
奥利司他胶囊是一种用于治疗或预防一些胃肠道问题的药物。
它的主要成分是奥美拉唑（Omeprazole）。
奥利司他胶囊的主要功效与作用可以总结如下：
1. 降低胃酸分泌：奥利司他胶囊能抑制胃黏膜上的负责胃酸分泌的质子泵酶的活性，从而减少胃酸的产生。
这对于治疗一些胃肠道问题非常重要，如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病等。
2. 改善胃酸相关疾病症状：奥利司他胶囊可以有效缓解由胃酸过多引起的胃灼热、胸部疼痛、嗳气、反酸等症状，让患者感到舒适。
3. 促进胃溃疡的愈合：胃溃疡是胃黏膜受损而形成的溃疡。
奥利司他胶囊可以减少胃酸的分泌，从而减轻胃溃疡的症状，并促进溃疡的愈合。
4. 预防胃食管反流病的复发：胃食管反流病是胃酸和消化液倒流到食管引起的一系列症状，如胃灼热、咳嗽、咽喉痛等。
奥利司他胶囊可以减少胃酸的分泌，从而减轻胃食管反流的症状，并预防病情的复发。
5. 保护胃黏膜：奥利司他胶囊可以对胃黏膜起到保护作用，减少外界刺激因素对胃黏膜的伤害。
总的来说，奥利司他胶囊是一种用于治疗或预防胃肠道问题的药物，通过降低胃酸分泌、改善症状和促进溃疡愈合等作用来帮助患者恢复健康。
但是，使用药物时应遵循医生的指导，并注意可能的副作用和禁忌症。
奥利司他全合成
奥利司他的全合成摘要介绍了减肥药物奥司利他的12种不同的全合成方法.关键词奥利司他;全合成;减肥药物;不对称合成Total Synthesis of OrlistatAbstract Introduction of twelve different methods in total synthesis of orlistat.Key words Orlistat;total synthesis;anti-obesity drug;Mitsunobu reaction;asymmetric synthesis奥利司他[1]是由瑞士霍夫曼罗氏公司(Hoffmann-La Roche Inc)研制生产的一类新药，于1999年4月23日由FDA批准作为处方药上市用于肥胖治疗。
本品是链霉菌属toxytricini的天然产物lipstain的化学合成衍生物。
别名伊宁曼、雅塑、舒尔佳、赛乐西、赛尼可、赛乐西、奥列司他、xenical、tetrahydrolipstatin，产品名称为伊宁曼或伊宁曼奥利司他片。
2011年3月正式在国内上市，非处方药，是国内唯一通过临床验证过的同类药物，有中国版的Alli之称。
奥利司他是目前全球唯一的OTC减肥药，全球超过40000000人服用并成功减重，是目前最畅销的减肥产品。
奥利司他是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它可抑制胃肠道消化脂肪所需的酵素，包括胰酯及胃酯，而减少胃肠道酯对脂肪的吸收，以辅助减肥通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。
它是安全减肥药，有效成分不进入血液循环，不作用于中枢神经，副作用较少，不会出现头晕、心慌、失眠、口干等情况,但仍需配合运动及饮食，方有减肥之功效。
目前中国市场上存在的奥利司他分为奥利司他片及奥利司他胶囊。
伊宁曼奥利司他片是浙江海正药业汇集博士学位者50多人，硕士学者位200多人，外籍专家20多人的团队历时6年研究仿制的产品。
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奥利司他的全合成摘要介绍了减肥药物奥司利他的12种不同的全合成方法.关键词奥利司他;全合成;减肥药物;不对称合成Total Synthesis of OrlistatAbstract Introduction of twelve different methods in total synthesis of orlistat.Key words Orlistat;total synthesis;anti-obesity drug;Mitsunobu reaction;asymmetric synthesis奥利司他[1]是由瑞士霍夫曼罗氏公司(Hoffmann-La Roche Inc)研制生产的一类新药，于1999年4月23日由FDA批准作为处方药上市用于肥胖治疗。
本品是链霉菌属toxytricini的天然产物lipstain的化学合成衍生物。
别名伊宁曼、雅塑、舒尔佳、赛乐西、赛尼可、赛乐西、奥列司他、xenical、tetrahydrolipstatin，产品名称为伊宁曼或伊宁曼奥利司他片。
2011年3月正式在国内上市，非处方药，是国内唯一通过临床验证过的同类药物，有中国版的Alli之称。
奥利司他是目前全球唯一的OTC减肥药，全球超过40000000人服用并成功减重，是目前最畅销的减肥产品。
奥利司他是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它可抑制胃肠道消化脂肪所需的酵素，包括胰酯及胃酯，而减少胃肠道酯对脂肪的吸收，以辅助减肥通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。
它是安全减肥药，有效成分不进入血液循环，不作用于中枢神经，副作用较少，不会出现头晕、心慌、失眠、口干等情况,但仍需配合运动及饮食，方有减肥之功效。
目前中国市场上存在的奥利司他分为奥利司他片及奥利司他胶囊。
伊宁曼奥利司他片是浙江海正药业汇集博士学位者50多人，硕士学者位200多人，外籍专家20多人的团队历时6年研究仿制的产品。
奥利司他胶囊为重庆植恩药业生产。
一．奥利司他的基本信息奥利司他(Orlistat)，商品名称为伊宁曼或伊宁曼奥利司他片,分子式C29H53NO5，分子量495.7。
化学别名为：(3s,4s)-3-己基-4-[(2s)-2-羟基十三烷基]-2-氧杂环丁酮N-甲酰基-L-亮氨酸酯。
白色结晶性粉末，几乎不溶于水，易溶于氯仿，极易溶于甲醇和乙醇。
其分子是含四个手性中心的非对应异构体，在波长529nm 处，其乙醇溶液具负旋光性[1]。
化学结构式如下：H2)5CH 3二．奥司利他的全合成2.1 徐勤耀等[2]人以月桂醛和1,3-二(三甲基硅氧基)-1-甲氧基-1,3-丁二烯(Chan ’s Diene)在(s)-(-)-1,1’联-2-萘酚以及催化剂作用下发生向山羟醛不对称反应(Mukaiyama-aldol)反应得到手性羟基十六酮酸酯，用甲氧基苄基(PMB)保护羟基，再进行Noyori 催化氢化，经过β-羟基酸酯不对称烷基化(Frater-Seebach)反应，酯的水解得酸，然后通过对甲苯磺酰氯环化，对甲氧基苄基在钯碳作用下脱除，最后与L-亮氨酸通过Mitsunobu 反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他。
C 11H 23CHO +OTMS TMSO4C 11H PMBOC(=NH)CCl 3PPTSC 11H(S)-BINAP-RuCl 2,H 2,MeOHC 11H613C 11H613KOHC 11HC 11H2)5CH 3Pd/C,H 2,EtOHC 11H 2)5CH 32)5CH 32.2 Barbier, P.等[2-3]以月桂醛为原料，首先亲核加成，烯丙位碳负离子进攻月桂醛，手性试剂作用下构建了手性化合物，三乙胺作用下脱氯化氢，后成环反应，过氧化氢成环，开环得手性羟基，羟基保护，开环，羰基α位引入手性基团，分子内成环，Mitsunobu 反应和催化加氢反应，最后发生亲核反应得到奥利司他。
OC 11H 23H 2CBrCH 2HOC 11H 23H 2C OClTEA,DMAPH 2C OOCH 2C 11H 23Grubbs catalystOOC 11H 232211H 23411H 23Tbdms-Cl11H 23tbdmsTEA C 11H 23OHOtbms OCH 3OC 11H 23OOtbms OCH 3O phtC 11H 23O OHOCH 3O thp C 11H O 3thp 6136132C 11H C 11H 6H 136H 13OHOPhDCC, DMAP6H 1326H 13H 2)5CH 32.3 以3-羟基-6-庚烯酸乙酯为起始原料，在烯烃氧化和Wittig 反应延长碳链后, 还原酯基得到醛中间体,与辛酸进行Aldol 缩合构建了消旋的奥利司他分子的碳链骨架。
柱层析得到反式构型的β-羟基羧酸中间体,在苯磺酰氯和吡啶的条件下环合,脱去THP 保护基后得到反式β内酯环。
最后Mitsunobu 反应接上氨基酸侧链和催化加氢得到消旋的目标分子奥利司他[2-5]。
2Et①②③CH 3(CH 2)7PPh 3Br,BuLi,r.t DIBHLC 7H 15CO 2H,-50℃,LDA2H2)5CH 322)5CH 3PPTS, 50℃,charomatography2)5CH 3N-formylleucine, PPh 3, DEAD2H2)5CH 32.4 以β-酮酯为起始原料，同样以Aldol 反应构建了碳链骨架。
在β内酯环形成之后，柱层析分离得到两组消旋的反式β内酯环中间体。
在Mitsunobu 反应后得到4个非对映异构体产物，其中的一个产物与目标分子完全一致。
在将消旋的反式内酯环中间体转化成六元环化合物后，核磁共振分析得以确定相对构型，再结合目标分子中的构型的手性源进行分析，可以确认所需的奥利司他分子构型[3-5]。
O(CH 2)5CH 3COOMe ①③NaBH 4,THF,MeOHH 3C(H 2C)10OHOTHP CO 2Me (CH 2)5CH 3①②C 6H 6SO 2Cl,Py,0~5℃H 3C(H 2C)10THPOOO(CH 2)5CH 3H 3C(H 2C)2)5CH 3H 2)5CH 32.5 以苄基保护的R-β-羟基醛为原料，以消旋的Aldol 反应缩合形成主碳链的骨架。
消旋的中间体环合得六元环的β-羟基-δ-内酯后，氧化得到β-酮基-δ-内酯。
氯仿溶液中，化合物主要以烯醇式存在。
在催化加氢的条件下，得到单一构型的β-羟基-δ-内酯，之后开环，成环内酯，最后脱苄基，Mitsunobu 反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[4,6]。
H 3C(H 2C)①②LDA,octanoic acid 10% Pd/C,H 2H 3C(H 2C)253①②Jone's oxidation2)5CH 3H 3C(H 2C)2)5CH 3H 3C(H 2C)22)5CH 3H 3C(H 2C)①②③1mol ·L -1 KOH BnBr,THF,HMPAH 3C(H 2C)2Bn 2)5CH 3①②10% Pd/C,H 2③C 6H 5SO 2ClH 3C(H 2C)2)5CH 3①②PPTSPPh 3,DEAD,N-formyl-leucineH2)5CH 32.6 首先进行酯化和氧化反应，缩合可以一步得到反式的β-内酯环中间体，非对映异构体的比率为4∶1。
柱层析得到所需中间体后，Mitsunobu 反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[5,7]。
H 3C(H 2C)10OOH O①PPTS, 2-methoxy-propene H 3C(H 2C)10H OO OCH 3(CH 2)5OLiBtH 3C(H 2C)2)5CH 3H 3C(H 2C)2)5CH 3+N-formylleucine, PPh 3,DEADH 2)5CH 32.7以(-)-N-甲基麻黄碱为手性辅助试剂，在TiCl4的催化下，手性烯醇硅醚与苄基保护的R-β-羟基醛缩合，以较高的立体选择性得到目标分子中的手性中心(dr＝3:1)。
再水解脱去手性辅助试剂、成环、脱去苄基以及Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[3,5]。
N(CH2)5CH3+H3C(H2C)4H3C(H2C)252mol·L-1 KOHH3C(H2C)253C6H5SO2Cl,Py,0℃H3C(H2C)2)5CH3②2PPh3,DEAD,N-formylleucineH2)5CH32.8以(R)-α-苯甲酰氧基酮和苄基保护的R-β-羟基醛为原料，在硼试剂的参与下，高立体选择性地得到反式Aldol缩合物。
再将Aldol产物中的手性辅基部分转化成二醇，并氧化断链后，成环、脱去苄基以及Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[5,8-10]。
H3C(H2C)10OBzOCH3c-HexBCl,Me2NEt-78℃,H2O2,NaOH,MeOHH3C(H2C)LiAlH4,-78~20℃H3C(H2C)2324H3C(H2C)613C6H5SO2Cl,Py,0~4℃H3C(H2C)2)5CH310％ Pd/C,H23H2)5CH32.9以月桂醛为原料得到的(R)-β-烷硅氧基十四醛，在CH2Cl2/H2O的两相体系中及相转移催化剂(n-Bu4N＋I－)的存在下，与(2E)-壬烯基三氟化硼钾盐反应，得到1,2-anti-2,4-anti加成物和1,2-anti-2,4-syn加成物，比例为3:1。
苄基保护的R-β-羟基醛在催化下得到反式加成物和顺式加成物，臭氧氧化化合物中的双键得酸中间体，在PhSO 2Cl 和Pyridine 的条件下环化成反式和顺式β内酯。
顺式可在动力学条件下50%转化成反式。
成环、脱去苄基以及Mitsunobu 反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[5,11]。
C 11H③①①(2E)-n-C H =CHCH BF -K +, n-BuN +I-222C 11H 613①②224t-BuOH,CH 3CH=C(CH 3)2C 11H 61323N-formylleucine,PPh 3,DEADH 2)5CH 32.10 以(E,E)-2,4-十六二烯酸甲酯为原料，与羧酸反应成酯后，Shar-pless 不对称二羟基化反应得到二醇。
二醇中间体在SOCl 2的作用下得到环亚硫酸酯，烷基化反应立体选择性得到中间体。
锌粉/醋酸脱酯后，在CH 2Cl 2/NaHCO 3水溶液的两相体系中，反式内酯产物和顺式内酯产物的比例为1∶2。