肿瘤免疫抗体治疗进展ppt课件
合集下载
《肿瘤免疫治疗讲座》PPT课件
• 细胞治疗 ：肿瘤特异性 CTL
肿瘤诱导的A精P选Cppt课件
12
Complete regression of a large liver metastasis from kidney cancer in a patient treated with IL-2.
Regression is ongoing seven years later
精选ppt课件
14
精选ppt课件
15
精选ppt课件
16
转移性恶性黑色素瘤的免疫治疗
精选ppt课件
17
白细胞素介-2 (IL-2)
1. IL-2治疗作用? 2. 治疗方案如何? 3.IL-2相关毒性？
精选ppt课件
18
IL-2 600,000 or720,000 IU/kg 静滴15 分 钟， q8h ，共14 次 休息6 -9 天后，继续同样治疗
精选ppt课件
45
*BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538
CA209-003：研究背景
PD-1抗体：完全人源化 IgG4抗人体PD-1阻断抗体
对PD-1具有高亲和力；阻 断PD-L1(B7-H1)和/或PDL2(B7-DC)的结合
阻断PD-1/PD-L1的相互作 用使得抗肿瘤效果得以持 续
Gettinger S, et al. 2012 ESMO Abstract 1237PD.
精选ppt课件
46
Ribas et al. NEJM 2012; 366:2517-2519.
CA209-003 研究背景 – 抗-PD1抗体的I期临床研究
精选ppt课件
47
Topalian et al, NEJM 2012; 366;2443-2454.
肿瘤的免疫诊断及治疗ppt课件
肿瘤的免疫学治疗
肿瘤的免疫学治疗
1． 主动免疫治疗
给机体输入具有抗原性的瘤苗，刺激机体免疫系统产 生抗肿瘤免疫以达到治疗肿瘤、预防肿瘤转移和复发的目 的。
2
被动免疫治疗
给机体输入外源性的免疫效应物质，使其在宿主体内 发挥抗肿瘤作用。
3． 细胞因子治疗 4 肿瘤的基因治疗
一 主动免疫治疗
肿瘤的特异性主动免疫治疗(ASI)是指利用肿瘤细胞或肿瘤 抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫，增强机 体的抗瘤能力，阻止肿瘤的生长扩散和复发以治疗肿瘤的 方法。
能够杀伤NK不敏感肿瘤细胞 TIL（tumor infiltrating lymphocytes）
卵巢部位的原发或继发肿瘤。
用高浓度IL-2激活来自患者自体或正常供者的外周血单个核细胞，
从切除的瘤组织或癌性胸腹水中分离淋巴细胞，体外经IL-2诱导 激活扩增。TIL已应用于临床，主要治疗皮肤、肾、肺、头颈部、肝、
二 被动免疫治疗
2.过继免疫疗法
将自身或异体抗肿瘤效应细胞或其前体细胞在体外进行诱 导、激活和扩增，然后转输给肿瘤患者，提高患者抗肿瘤 免疫力，以达到治疗和预防复发的目的 常见的免疫效应细胞有LAK、TIL、CD3AK、CTL
LAK（lymphokine activated killer）
IFN-β
IL-2 TNF-α
缓解卵巢癌
缓解肾细胞癌和黑 色素瘤 减少恶性腹水
四 基因疗法
克隆某些可用于肿瘤治疗的目的基因，体外转染受体细胞， 然后回输体内 直接将目的基因体内注射，使目的基因在体内有效表达
增强体内抗肿瘤作用或改善肿瘤微环境以增强抗肿瘤免疫 力
目前常用的抗肿瘤目的基因
肿瘤免疫治疗临床应用及进展 ppt课件
ppt课件
30
治疗转移性肾癌（I/II期临床）
病人：转移性肾癌 15例
方法：肿瘤细胞溶解物冲击的DC 3.95×106 淋 巴结内注射
副作用：无明显的毒副作用
结果：7例进展，7例稳定，1例部分退缩 (14.4×106细胞 )
结论：肿瘤细胞溶解物冲击的DC，即使在有大
负荷肿瘤时也有效，在大剂量使用时更有效，
ppt课件9ຫໍສະໝຸດ 动物试验：应用基因工程技术，将IL-12基因导入肿瘤细胞、 树突细胞、成纤维细胞等，制成肿瘤疫苗，使IL12在局部分泌，诱发机体的抗肿瘤免疫。
临床试验：
重组人(rHu)IL-12治疗慢性乙型肝炎，效应与剂
量相关，但较大剂量较易有不良反应，
IL-12能恢复由实体瘤转移患者PBMC获得的NK细 胞活性，
ppt课件
27
Dendritic cells
connect innate immunity and adaptive immunity
人DC至少有三条来自于不同前体细胞的发育途径：
1）CD34+细胞分化为DC
2）外周血单核细胞分化为DC
3）淋巴样DC前体细胞分化途径
ppt课件
28
临床应用—治疗恶性淋巴瘤
ppt课件
18
1)、提高机体抗肿瘤能力
将外源基因导入免疫细胞，其表达产物作用于免疫 细胞，促进免疫细胞生长、分化，从而提高机体的抗 肿瘤能力。
目前研究较多的是细胞因子基因的转导，如IL-2、 IL-4、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、IFN-γ以及GMCSF等。
实验显示，在各种细胞因子中，以GM－CSF基因修饰 的肿瘤细胞疫苗效果最好，这与其诱导DC成熟有关。
肿瘤免疫治疗ppt课件
1.肿瘤细胞疫苗
特点： 自体肿瘤细胞疫苗--有自体特异的肿瘤抗原和HLA
分子，比异体肿瘤细胞疫苗更安全。但存在肿瘤组织获 取难、制备过程复杂、机体免疫耐受以及肿瘤抗原被稀 释等问题。
异体肿瘤细胞疫苗--异体肿瘤细胞与患者自体肿瘤 细胞存在交叉抗原，故可部分替代自体肿瘤疫苗，解决 自体肿瘤细胞来源有限的问题。但大部分异体肿瘤细胞 疫苗与患者肿瘤的组织学类型及肿瘤相关抗原不符，因 而临床效果并不理想。
6
第一节 概述
二、肿瘤免疫治疗发展简史
William Coley， 用化脓性链球 菌和黏质沙雷 菌滤液治疗癌 症患者
George Köhler和 César Milstein 创立制备单克隆 抗体的杂交瘤技 术
Oldham提出生物反 应调节理论，并将 生物治疗列为肿瘤 治疗的第四种模式
1890s
肿瘤学概论
1
第四篇 肿瘤治疗
第十九章 肿瘤免疫治疗
2
目的和要求
掌握：免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用； 主动免疫治疗和被动免疫治疗；
熟悉：非特异性免疫调节剂治疗； 了解：肿瘤免疫治疗发展史。
3
主要内容
第一节 概述 第二节 肿瘤免疫治疗的分类 第三节 免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用
4
4.抗独特型抗体疫苗
特点： 抗独特型抗体疫苗起肿瘤抗原和免疫调节的双重作 用，可打破机体对肿瘤抗原免疫耐受的状态；同时因 其不含真正的肿瘤细胞，更安全可靠、特异性强。主 要用于某些不易获得的或难以分离纯化的肿瘤抗原。 独特型抗体多为鼠源性，反复应用易引起人抗鼠抗体 反应，而人源化独特型抗体可避免上述反应。 举例：BiovaxID®（Id-KLH/GM-CSF）是自体肿瘤来 源的免疫球蛋白独特型抗体疫苗，用于治疗滤泡性淋 巴瘤，目前已经完成了Ⅲ期临床试验。
特点： 自体肿瘤细胞疫苗--有自体特异的肿瘤抗原和HLA
分子，比异体肿瘤细胞疫苗更安全。但存在肿瘤组织获 取难、制备过程复杂、机体免疫耐受以及肿瘤抗原被稀 释等问题。
异体肿瘤细胞疫苗--异体肿瘤细胞与患者自体肿瘤 细胞存在交叉抗原，故可部分替代自体肿瘤疫苗，解决 自体肿瘤细胞来源有限的问题。但大部分异体肿瘤细胞 疫苗与患者肿瘤的组织学类型及肿瘤相关抗原不符，因 而临床效果并不理想。
6
第一节 概述
二、肿瘤免疫治疗发展简史
William Coley， 用化脓性链球 菌和黏质沙雷 菌滤液治疗癌 症患者
George Köhler和 César Milstein 创立制备单克隆 抗体的杂交瘤技 术
Oldham提出生物反 应调节理论，并将 生物治疗列为肿瘤 治疗的第四种模式
1890s
肿瘤学概论
1
第四篇 肿瘤治疗
第十九章 肿瘤免疫治疗
2
目的和要求
掌握：免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用； 主动免疫治疗和被动免疫治疗；
熟悉：非特异性免疫调节剂治疗； 了解：肿瘤免疫治疗发展史。
3
主要内容
第一节 概述 第二节 肿瘤免疫治疗的分类 第三节 免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用
4
4.抗独特型抗体疫苗
特点： 抗独特型抗体疫苗起肿瘤抗原和免疫调节的双重作 用，可打破机体对肿瘤抗原免疫耐受的状态；同时因 其不含真正的肿瘤细胞，更安全可靠、特异性强。主 要用于某些不易获得的或难以分离纯化的肿瘤抗原。 独特型抗体多为鼠源性，反复应用易引起人抗鼠抗体 反应，而人源化独特型抗体可避免上述反应。 举例：BiovaxID®（Id-KLH/GM-CSF）是自体肿瘤来 源的免疫球蛋白独特型抗体疫苗，用于治疗滤泡性淋 巴瘤，目前已经完成了Ⅲ期临床试验。
肿瘤免疫和免疫治疗ppt课件
（ Immunol. Commun., 1975, 4, 201–217）
1980年的实验研究首次
报道了抑制性T细胞对
抗肿瘤免疫功能的抑制
作用（ J Exp Med. 1980;151:69-80）
14
1990首次获得抑制性T 细胞克隆并明确提出体
内存在抑制性T细胞对
抗肿瘤免疫的抑制作用
（ J Immunol, 1990,145,2359-64）
正相 调控
免疫平 衡状态
负相 调控
11
肿瘤局部微环境内的抑制性细胞亚群
调节性T细胞（regulatory T cells, Treg） 髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derived
suppressor cells, MDSCs） 肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated
The process of M activation
rested M
signal
病原体
1
2
3
responsive M
stimulated M
LFA-1
activated M
细胞增生 趋化，rst signal: MAF/IFN-, MSF
second signal: LPS/IFN-, MSF,CK,
Gp100 、MART 癌胚抗原(CEA) 甲胎蛋白（AFP） CD10、CD20 前列腺特异抗原(PSA)
肿瘤 宫颈癌 EBV相关淋巴瘤、鼻咽癌
SV40诱导的啮齿类动物肿瘤
约50%人类肿瘤 约10%人类肿瘤 乳腺癌等 黑色素瘤
黑色素瘤等
黑色素瘤
结肠癌等多种肿瘤
肝癌
B淋巴瘤
前列腺癌
10
二、肿瘤免疫和免疫逃逸机制
1980年的实验研究首次
报道了抑制性T细胞对
抗肿瘤免疫功能的抑制
作用（ J Exp Med. 1980;151:69-80）
14
1990首次获得抑制性T 细胞克隆并明确提出体
内存在抑制性T细胞对
抗肿瘤免疫的抑制作用
（ J Immunol, 1990,145,2359-64）
正相 调控
免疫平 衡状态
负相 调控
11
肿瘤局部微环境内的抑制性细胞亚群
调节性T细胞（regulatory T cells, Treg） 髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derived
suppressor cells, MDSCs） 肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated
The process of M activation
rested M
signal
病原体
1
2
3
responsive M
stimulated M
LFA-1
activated M
细胞增生 趋化，rst signal: MAF/IFN-, MSF
second signal: LPS/IFN-, MSF,CK,
Gp100 、MART 癌胚抗原(CEA) 甲胎蛋白（AFP） CD10、CD20 前列腺特异抗原(PSA)
肿瘤 宫颈癌 EBV相关淋巴瘤、鼻咽癌
SV40诱导的啮齿类动物肿瘤
约50%人类肿瘤 约10%人类肿瘤 乳腺癌等 黑色素瘤
黑色素瘤等
黑色素瘤
结肠癌等多种肿瘤
肝癌
B淋巴瘤
前列腺癌
10
二、肿瘤免疫和免疫逃逸机制
PD1PDL1抗体与肿瘤免疫治疗PPT课件
2016年5月，罗氏的Tecentrip获FDA批准用于尿路上皮 癌（膀胱癌）的治疗，是第一个上市的PD-L1抑制剂。
Bavencio（avelumab）
2017年3月，辉瑞和德国默克生产的Bavencio 20mg/ml注 射液以优先审评的方式获FDA加速批准上市，成为首个获 批用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌 （Merkel Cell Carcinoma）患者。
Hallmarks of Cancer: The Next Generation
PD-1抗体药物的首秀 The First PD-1 Antibody Drug
1 第一款PD-1抗体药物-Keytruda (pembrolizumab)
2 美国前总统的“代言”
免疫检查点 Immune Checkpoint
1.肿瘤细胞疫苗 2.肿瘤多肽疫苗 3.核酸疫苗 4.DC疫苗
被动免疫治疗
1.单克隆抗体 2.过继性细胞治疗 （CAR-T疗法）
非特异性免疫调节
1.效应细胞刺激剂 （IFN-α、IL-2） 2.免疫负调控抑制剂
（1）CTLA-4单抗、 （2）PD-1单抗
肿瘤免疫治疗的现状 Status of Tumor Immunotherapy
关于“过热”的思考
重复研究过多
免疫疗法的理解跟不上临 床试验的发展速度
占据了太多的研发资源， 间接影响了其他领域的发
展。
临床试验患者短缺
昂贵药物的组合，将会加 重医疗负担
Thanks For your Listening. 感 谢 您 的 聆 听.
OUTLINE
1
肿瘤免疫治疗
Tumor immunotherapy
2
免疫检查点与 PD-1/PD-L1抗体
Bavencio（avelumab）
2017年3月，辉瑞和德国默克生产的Bavencio 20mg/ml注 射液以优先审评的方式获FDA加速批准上市，成为首个获 批用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌 （Merkel Cell Carcinoma）患者。
Hallmarks of Cancer: The Next Generation
PD-1抗体药物的首秀 The First PD-1 Antibody Drug
1 第一款PD-1抗体药物-Keytruda (pembrolizumab)
2 美国前总统的“代言”
免疫检查点 Immune Checkpoint
1.肿瘤细胞疫苗 2.肿瘤多肽疫苗 3.核酸疫苗 4.DC疫苗
被动免疫治疗
1.单克隆抗体 2.过继性细胞治疗 （CAR-T疗法）
非特异性免疫调节
1.效应细胞刺激剂 （IFN-α、IL-2） 2.免疫负调控抑制剂
（1）CTLA-4单抗、 （2）PD-1单抗
肿瘤免疫治疗的现状 Status of Tumor Immunotherapy
关于“过热”的思考
重复研究过多
免疫疗法的理解跟不上临 床试验的发展速度
占据了太多的研发资源， 间接影响了其他领域的发
展。
临床试验患者短缺
昂贵药物的组合，将会加 重医疗负担
Thanks For your Listening. 感 谢 您 的 聆 听.
OUTLINE
1
肿瘤免疫治疗
Tumor immunotherapy
2
免疫检查点与 PD-1/PD-L1抗体
肿瘤免疫疗法的新发展培训ppt课件
临床实践中的成功案例
CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中的成 功应用
CAR-T细胞疗法通过改造患者自身的T细胞，使其能 够特异性识别并攻击肿瘤细胞，已经在某些血液肿瘤 （如急性淋巴性白血病）的治疗中取得了显著成效。
PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌 中的疗效
PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断肿瘤细胞与T细胞之间的 相互作用，恢复T细胞的抗肿瘤活性，已经在非小细 胞肺癌等多种实体瘤中展现出良好的治疗效果。
市场现状与前景分析
市场规模
全球肿瘤免疫疗法市场规模逐年增长，预计未来几年将持续扩大 。
市场份额
当前，PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫疗法市场中占据主导地位， 未来其他新型免疫疗法药物有望获得更多市场份额。
市场前景
随着研发技术的不断进步和新型免疫疗法药物的陆续上市，肿瘤免 疫疗法市场前景广阔。源自产业机遇与挑战政策环境
各国政府对肿瘤免疫疗法的研发和应用给予高度关注，纷纷出台相关政策措施推动产业 发展。
发展趋势
随着基因测序、生物信息学等技术的不断进步，肿瘤免疫疗法将实现更加精准的治疗。 此外，人工智能、大数据等技术的应用也将为肿瘤免疫疗法的发展带来新的机遇。
建议与措施
为推动肿瘤免疫疗法的进一步发展，需要加强国际合作与交流，加大研发投入和人才培 养力度，同时加强监管和规范市场秩序。
通过基因工程技术改造T细胞，使其表达能够识别肿瘤细胞的嵌合抗原
受体（CAR），从而实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。
02
TCR-T细胞疗法
利用T细胞受体（TCR）的特异性识别能力，将能够识别肿瘤特异性抗
原的TCR基因转入T细胞，从而赋予T细胞对肿瘤的特异性杀伤能力。
03
NK细胞疗法
肿瘤免疫治疗 ppt课件
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
肿瘤抗原 Tumor Antigen
ppt课件
5
•1909年 Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。
•在本世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生肿瘤 消退现象。
•1943年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可使小鼠 免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。
A 化学和物理致癌剂诱导的肿瘤抗原 如：甲基胆蒽，紫外线等
B 病毒诱导的抗原 如：DNA病毒中人乳头状瘤病毒，EB病毒， 乙肝病毒等; RNA病毒中HTLV-1病毒等。
C 沉默基因被激活 D 突变原癌基因编码的蛋白
如：突变的ras（原癌基因）基因产物； P53 基因突变
ppt课件
10
(2) 肿瘤相关抗原（tumor associated antigen,TAA) A 癌胚抗原（CEA） B 甲胎蛋白（AFP）
ppt课件
12
（1）T细胞的抗肿瘤作用
A：
T细胞的抗肿瘤作用
CD8+识别特异性抗原，在CD4+的辅助作用下 直接杀伤肿瘤细胞。
ppt课件
13
CD8+TT cCeellls
granzyme
perfo rin
Tumor cell
Inactive procaspas e
Actived caspase
CTL 细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制
C 原癌基因编码的TAA
ppt课件
11
•机体抗肿瘤的免疫效应机制
• 1、细胞免疫的抗肿瘤作用 • （1）T细胞的抗肿瘤作用
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
肿瘤抗原 Tumor Antigen
ppt课件
5
•1909年 Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。
•在本世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生肿瘤 消退现象。
•1943年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可使小鼠 免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。
A 化学和物理致癌剂诱导的肿瘤抗原 如：甲基胆蒽，紫外线等
B 病毒诱导的抗原 如：DNA病毒中人乳头状瘤病毒，EB病毒， 乙肝病毒等; RNA病毒中HTLV-1病毒等。
C 沉默基因被激活 D 突变原癌基因编码的蛋白
如：突变的ras（原癌基因）基因产物； P53 基因突变
ppt课件
10
(2) 肿瘤相关抗原（tumor associated antigen,TAA) A 癌胚抗原（CEA） B 甲胎蛋白（AFP）
ppt课件
12
（1）T细胞的抗肿瘤作用
A：
T细胞的抗肿瘤作用
CD8+识别特异性抗原，在CD4+的辅助作用下 直接杀伤肿瘤细胞。
ppt课件
13
CD8+TT cCeellls
granzyme
perfo rin
Tumor cell
Inactive procaspas e
Actived caspase
CTL 细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制
C 原癌基因编码的TAA
ppt课件
11
•机体抗肿瘤的免疫效应机制
• 1、细胞免疫的抗肿瘤作用 • （1）T细胞的抗肿瘤作用
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Keytruda和化疗联合四个周 期，Keytruda剂量200mg，单药 维持或者同时也有培美曲塞 的维持治疗
联合治疗的有效率是55%， 稳定不进展的比例是33%， 所以总的疾病控制率是 88%;单药化疗的有效率是 29%，稳定不进展的比例 是41%，总的疾病控制率 是70%。
MAPK通路的激活与或 PTEN表达的缺失而引起的 PI3K通路的增强 WNT/β-catenin信号通路的 持续表达 肿瘤上PD-L1的高表达 IFNγ信号通路的缺失 缺少肿瘤抗原，从而导致T 细胞无法激活 抗原提呈机制存在缺陷 存在一系列特定innate anti-PD-1 resistance signature 基因的表达
肿瘤免疫抗体治疗进展
抑制免疫检查点在抗肿瘤免疫治疗中取最显著的治疗 效果
Agent
NSCLC Nivolumab1
N
RR N (%)
129
22 (17)
MK-34752,3
MPDL3280A4 BMS 9365595 MEDI-47366
33 129
53 49 6
7 (21) 25 (19)
12 (23) 5 (10) 3/6 (50)
PD-1抗体与化疗药物联用有效地提高抗肿瘤治疗效果
A组：鳞癌和腺癌混合的患者25人， 接受Keytruda联合卡铂AUC6+紫杉 醇治疗
B组是非鳞癌的患者25人，接受 Keytruda联合卡铂AUC6+紫杉醇+贝 伐单抗治疗;
C组是非鳞癌患者24人，接受 Keytruda联合卡铂AUC 5+培美曲塞、
三期临床试验
免疫检查点抑制治疗的挑战
导致原发性/继发性耐药
单药使用有效率低 耐药复发
针对大部分实体瘤，单药使用CTLA-4、PD-1或者PD-L1抗体的有效 率只有20%左右，如何提高有效率是全球科学家和患者都关
注的问题。
肿瘤获得原发性/继发性免疫耐药的外部因素
导致原发性/继发性耐药的肿瘤内在因素
三组患者联合四个周期之后，A组 开始Keytruda单药维持，B组 Keytruda联合贝伐维持，C组 Keytruda联合培美曲塞维持。 A组患者ORR是52%，PFS10个月;B组患者ORR 48%，PFS还未达到，高 于10个月;C组患者ORR是71%，PFS还是10个月。
获得FDA批准的免疫检查点抑制药物
抗肿瘤效果最显著的免疫检查点抑制药物：PD-1和PD-L1 抗体
FDA已经批准的PD-1抗体Keytruda用于PD-L1高表达（大于50%）的肺癌 患者的一线治疗，这是PD-1抗体药物第一次被批准用于肿瘤一线治疗。 目前全球有超过800个临床试验在探索PD-1和PD-L1抗体的抗肿瘤效果。
打破导致原发性/继发性耐药、提高免疫治疗效果的 联合用药策略
其他免疫检 查点抑制剂 （如CTLA-4 抗体）
化疗
PD-1/PD-L1 抗体联合
肿瘤代谢 抑制剂 靶向药 物
联合用药策略基于的原理与干预措施
1. 2. 3. 4.
消除免疫抑制 提高肿瘤的免疫原性 增强抗原递呈细胞的抗原递呈能力 增强T细胞/巨噬细胞的抗肿瘤能力
与PD-1/PD-L1抗体联合抗肿瘤的主要药物种类
基于以上四种干预措施所采用的联用药物种类
与PD-1/PD-L1抗体联合抗肿瘤的主要药物
一种免疫检查点抑制药物与另一种免疫检查点抑 制药物联用有效地提高抗肿瘤效果
免疫检查点抑制药物与共刺激分子联用有效地提高 抗肿瘤效果
PD-1抗体与化疗药物联用有效地提高的非鳞非小细 胞肺癌的治疗效果
罗氏的Tecentriq是第一个获批上市的PD-L1抗体 膀胱癌
PD-L1抗体Tecentriq针对膀胱癌的二期临床试验
PD-L1表达水平 客观缓解率（ORR） 中位生存期（OS/月） IC0 8% 6.5 IC1 10% 6.7 IC2/3 26% 11.4
基于一个非常好的二期临床数据，FDA在批准了罗氏的PD-L1抗体Tecentriq 用于铂类化疗失败或者进展的晚期膀胱癌。PD-L1阴性的(IC0)的患者的客观 缓解率是8%，中位生存期是6.5个月；而PD-L1中高表达的患者(IC2/3)分别 是26%和11.4。
罗氏的Tecentriq是第一个获批上市的PD-L1抗体
非小细胞癌症
二期临床试验 287名铂类耐药晚期非小肺癌 患者随机接受PD-L1抗体 Tecentriq或者多西他赛治疗。 最后的临床数据显示： Tecentriq治疗的中位生存期为 12.6个月，化疗的中位生存期 为9.7个月，副作用也更小。 研究人员一共招募1225名 晚期肺癌患者参，包括部 分EGFR和ALK突变之后靶 向药耐药的肺癌患者，随 机接受PD-L1抗体Tecentriq 或者多西他赛治疗。最后 的临床数据显示： Tecentriq治疗的中位生存 期为13.8个月，化疗的中 位生存期为9.6个月，副作
联合治疗的有效率是55%， 稳定不进展的比例是33%， 所以总的疾病控制率是 88%;单药化疗的有效率是 29%，稳定不进展的比例 是41%，总的疾病控制率 是70%。
MAPK通路的激活与或 PTEN表达的缺失而引起的 PI3K通路的增强 WNT/β-catenin信号通路的 持续表达 肿瘤上PD-L1的高表达 IFNγ信号通路的缺失 缺少肿瘤抗原，从而导致T 细胞无法激活 抗原提呈机制存在缺陷 存在一系列特定innate anti-PD-1 resistance signature 基因的表达
肿瘤免疫抗体治疗进展
抑制免疫检查点在抗肿瘤免疫治疗中取最显著的治疗 效果
Agent
NSCLC Nivolumab1
N
RR N (%)
129
22 (17)
MK-34752,3
MPDL3280A4 BMS 9365595 MEDI-47366
33 129
53 49 6
7 (21) 25 (19)
12 (23) 5 (10) 3/6 (50)
PD-1抗体与化疗药物联用有效地提高抗肿瘤治疗效果
A组：鳞癌和腺癌混合的患者25人， 接受Keytruda联合卡铂AUC6+紫杉 醇治疗
B组是非鳞癌的患者25人，接受 Keytruda联合卡铂AUC6+紫杉醇+贝 伐单抗治疗;
C组是非鳞癌患者24人，接受 Keytruda联合卡铂AUC 5+培美曲塞、
三期临床试验
免疫检查点抑制治疗的挑战
导致原发性/继发性耐药
单药使用有效率低 耐药复发
针对大部分实体瘤，单药使用CTLA-4、PD-1或者PD-L1抗体的有效 率只有20%左右，如何提高有效率是全球科学家和患者都关
注的问题。
肿瘤获得原发性/继发性免疫耐药的外部因素
导致原发性/继发性耐药的肿瘤内在因素
三组患者联合四个周期之后，A组 开始Keytruda单药维持，B组 Keytruda联合贝伐维持，C组 Keytruda联合培美曲塞维持。 A组患者ORR是52%，PFS10个月;B组患者ORR 48%，PFS还未达到，高 于10个月;C组患者ORR是71%，PFS还是10个月。
获得FDA批准的免疫检查点抑制药物
抗肿瘤效果最显著的免疫检查点抑制药物：PD-1和PD-L1 抗体
FDA已经批准的PD-1抗体Keytruda用于PD-L1高表达（大于50%）的肺癌 患者的一线治疗，这是PD-1抗体药物第一次被批准用于肿瘤一线治疗。 目前全球有超过800个临床试验在探索PD-1和PD-L1抗体的抗肿瘤效果。
打破导致原发性/继发性耐药、提高免疫治疗效果的 联合用药策略
其他免疫检 查点抑制剂 （如CTLA-4 抗体）
化疗
PD-1/PD-L1 抗体联合
肿瘤代谢 抑制剂 靶向药 物
联合用药策略基于的原理与干预措施
1. 2. 3. 4.
消除免疫抑制 提高肿瘤的免疫原性 增强抗原递呈细胞的抗原递呈能力 增强T细胞/巨噬细胞的抗肿瘤能力
与PD-1/PD-L1抗体联合抗肿瘤的主要药物种类
基于以上四种干预措施所采用的联用药物种类
与PD-1/PD-L1抗体联合抗肿瘤的主要药物
一种免疫检查点抑制药物与另一种免疫检查点抑 制药物联用有效地提高抗肿瘤效果
免疫检查点抑制药物与共刺激分子联用有效地提高 抗肿瘤效果
PD-1抗体与化疗药物联用有效地提高的非鳞非小细 胞肺癌的治疗效果
罗氏的Tecentriq是第一个获批上市的PD-L1抗体 膀胱癌
PD-L1抗体Tecentriq针对膀胱癌的二期临床试验
PD-L1表达水平 客观缓解率（ORR） 中位生存期（OS/月） IC0 8% 6.5 IC1 10% 6.7 IC2/3 26% 11.4
基于一个非常好的二期临床数据，FDA在批准了罗氏的PD-L1抗体Tecentriq 用于铂类化疗失败或者进展的晚期膀胱癌。PD-L1阴性的(IC0)的患者的客观 缓解率是8%，中位生存期是6.5个月；而PD-L1中高表达的患者(IC2/3)分别 是26%和11.4。
罗氏的Tecentriq是第一个获批上市的PD-L1抗体
非小细胞癌症
二期临床试验 287名铂类耐药晚期非小肺癌 患者随机接受PD-L1抗体 Tecentriq或者多西他赛治疗。 最后的临床数据显示： Tecentriq治疗的中位生存期为 12.6个月，化疗的中位生存期 为9.7个月，副作用也更小。 研究人员一共招募1225名 晚期肺癌患者参，包括部 分EGFR和ALK突变之后靶 向药耐药的肺癌患者，随 机接受PD-L1抗体Tecentriq 或者多西他赛治疗。最后 的临床数据显示： Tecentriq治疗的中位生存 期为13.8个月，化疗的中 位生存期为9.6个月，副作