随机对照试验和随机化方法
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临床试验设计中的随机化与对照组选择原则
目的
临床试验旨在为医疗决策提供科学依据，促进医学进步 ，提高患者治疗效果和生活质量。
临床试验的基本要素
01 研究对象
临床试验的研究对象是患者或健康志愿者。
02 干预措施
临床试验中会对研究对象施加某种干预措施，如 药物治疗、手术治疗或生活方式改变等。
03 随机化与对照组
为了评估设立对照组的方法，确保研究结果的 客观性和可靠性。
临床试验设计中的随
机化与对照组选择原
汇报人：
则
2023-12-24
目录
• 临床试验设计概述 • 随机化原则 • 对照组选择原则 • 随机化与对照组选择的实践应用 • 结论与展望
01
临床试验设计概述
临床试验的定义与目的
定义
临床试验是在人体上进行的试验性研究，目的是评估新 药、疗法或医疗技术的安全性和有效性。
对照组的选择方法
历史对照
选择之前研究的数据作为 对照，适用于已有相关研 究的情况。
外部对照
选择当前研究中未接受试 验药物治疗的一组受试者 作为对照，适用于多中心 临床试验。
安慰剂对照
选择接受安慰剂的一组受 试者作为对照，可以排除 心理作用对试验结果的影 响。
自身对照
选择同一受试者在不同时 间点的数据作为对照，适 用于慢性疾病的长期观察 。
03 保证随机化的可重复性
应确保随机化方案的可重复性，以便其他研究人 员在类似情况下能够应用相同的随机化方法。
03
对照组选择原则
对照组的定义与目的
对照组定义
在临床试验中，对照组是指接受常规 治疗或安慰剂的一组受试者，用于与 试验组进行比较，以评估试验药物的 疗效和安全性。
对照组目的
通过对照组，可以更好地了解试验药 物的疗效和作用机制，同时也可以为 后续临床实践提供参考依据。
临床试验旨在为医疗决策提供科学依据，促进医学进步 ，提高患者治疗效果和生活质量。
临床试验的基本要素
01 研究对象
临床试验的研究对象是患者或健康志愿者。
02 干预措施
临床试验中会对研究对象施加某种干预措施，如 药物治疗、手术治疗或生活方式改变等。
03 随机化与对照组
为了评估设立对照组的方法，确保研究结果的 客观性和可靠性。
临床试验设计中的随
机化与对照组选择原
汇报人：
则
2023-12-24
目录
• 临床试验设计概述 • 随机化原则 • 对照组选择原则 • 随机化与对照组选择的实践应用 • 结论与展望
01
临床试验设计概述
临床试验的定义与目的
定义
临床试验是在人体上进行的试验性研究，目的是评估新 药、疗法或医疗技术的安全性和有效性。
对照组的选择方法
历史对照
选择之前研究的数据作为 对照，适用于已有相关研 究的情况。
外部对照
选择当前研究中未接受试 验药物治疗的一组受试者 作为对照，适用于多中心 临床试验。
安慰剂对照
选择接受安慰剂的一组受 试者作为对照，可以排除 心理作用对试验结果的影 响。
自身对照
选择同一受试者在不同时 间点的数据作为对照，适 用于慢性疾病的长期观察 。
03 保证随机化的可重复性
应确保随机化方案的可重复性，以便其他研究人 员在类似情况下能够应用相同的随机化方法。
03
对照组选择原则
对照组的定义与目的
对照组定义
在临床试验中，对照组是指接受常规 治疗或安慰剂的一组受试者，用于与 试验组进行比较，以评估试验药物的 疗效和安全性。
对照组目的
通过对照组，可以更好地了解试验药 物的疗效和作用机制，同时也可以为 后续临床实践提供参考依据。
临床试验分组描述
随机化原则
Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农 业实验中。 随机化的目的：
– 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照 组具有可比性，避免主观安排带来的偏性；
– 随机化是统计分析的基础
总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入 样本中来，并有同等的机会进行分组。（这里 的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限 总体）
常用的随机化方法---区组随机化
以三种处理为例：
– 方法1）以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：
随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍弃
1 A B C 2 ACB 3 BAC 4 B C A 5 CAB 6 CBA
区组 对象编号 随机数字 组别
1
2
3
4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
随机数字
5972423631
除以 2 的余数 1 1 1 2 2 2 1 2 1 1
组别
甲甲甲乙乙乙甲乙甲甲
调整：1）甲组 6 人中选一人：另抄一随机数字 8/6 余 2， 则 2 号→乙
常用的随机化方法---简单随机化
– 方法2:排序 –将随机数字排序后分组，如下例： 欲将9个对象分 到3组中，将随机数字按大小排序,重复的和0去掉,第 1-3 位为甲组,4-6 为乙组,7-9为丙组
31 - 21-22-11-
CABBACBCAABC
常用的随机化方法---分层随机化
分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各 组中尽可能相等 分层因素选择：根据不同疾病 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合 太多且病人收集有一定困难 分中心随机也可看成是一种分层随机 分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病 人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层 的随机表安排。
2024版临床研究中的随机化与对照设计原则
如何确保研究合规性
严格遵守相关法规和指导原则
研究者必须认真学习和遵守国家相关法律法规和指导原则， 确保研究合规性。
建立完善的研究管理制度
研究机构应建立完善的研究管理制度，包括研究立项、伦 理审查、数据管理等环节，确保研究过程规范、有序。
加强研究者培训和教育
研究机构应加强对研究者的培训和教育，提高其法规意识 和伦理素养，确保研究合规性。
未来发展趋势预测
精准医学与个体化治疗
随着精准医学的发展，未来临床研究将更加注重个体化治疗策略的探索和验证，以实现最佳 的治疗效果。
多中心合作与大数据应用
多中心合作将成为未来临床研究的重要趋势，通过整合多个中心和大数据资源，提高研究的 代表性和外部效度。
创新性研究设计与方法
为应对复杂疾病和临床问题，未来临床研究将不断探索和创新研究设计和方法，如适应性设 计和N-of-1试验等。
效应量计算等。
伦理考虑与法规要求
05
伦理审查流程和要求
提交伦理审查申请
在开始临床研究之前，必须向相关伦理委员会提交研究方案、理委员会将对研究方案进行评估，包括研究目的、方法、受试者风险与受益比等方面， 确保研究符合伦理原则。
获得伦理批准
如果研究方案通过伦理委员会审查，将获得伦理批准，并可以在获得批准后开始进行临 床研究。
随机化与对照互补关系
随机化保证可比性
随机化分组确保了实验组和对照组在基线特征 上的可比性，为对照设计提供了基础。
对照凸显干预效果
通过设立对照组，可以凸显实验干预的效果，从而更 准确地评估干预措施的真实效应。
二者结合提高研究质量
随机化与对照设计的结合有助于提高研究的内 部效度和外部推广性，使研究结果更具说服力 和可信度。
临床研究中的质量评估方法
临床研究中的质量评估方法临床研究是医学领域中非常重要的一项工作，它旨在通过实践和观察来获得科学有效的医疗知识。
然而，由于研究设计、样本选择、数据收集与分析等环节的复杂性，研究结果的可信度成为一个不可忽视的问题。
因此，为了确保临床研究的可靠性和精确性，质量评估方法应运而生。
一、随机对照试验随机对照试验是临床研究中最为常见的研究设计之一，它能够排除干预因素对研究结果的影响，提高研究的内部有效性。
在实施随机对照试验时，需要运用随机化方法将被试对象随机分配至实验组和对照组。
通过对两组结果的比较，可以评估新治疗方法的疗效及安全性。
二、样本量计算样本量计算是临床研究中非常重要的一个环节，它能够保证研究结果的统计显著性和实用性。
样本量的大小与研究的目的、效应大小、预期误差以及统计方法等因素有关。
合理的样本量计算能够降低假阴性和假阳性的风险，提高研究结果的准确性。
三、验证研究工具的有效性与可靠性在临床研究中，常常需要开发和使用一些测量工具，包括问卷调查、观察评估表等等。
为了保证这些工具的有效性和可靠性，需要进行验证研究。
验证研究通常包括内容效度、结构效度、敏感度、特异度、重测信度等方面的评估，这些指标能够帮助研究者评估研究工具的科学性和可操作性。
四、统计分析方法的选择与应用统计分析在临床研究中起着至关重要的作用，它能够揭示数据间的内在关系和规律。
因此，正确选择和应用统计分析方法至关重要。
常见的统计分析方法包括描述性统计分析、假设检验、方差分析、回归分析、生存分析等等。
根据不同的研究设计和研究目的，灵活运用合适的统计方法，能够更好地评估研究结果的客观性和可靠性。
五、伦理审查与知情同意临床研究涉及到人体试验，因此必须进行伦理审查并征得被试者的知情同意。
伦理审查是研究过程中不可或缺的一环，它能够确保研究的合法性、道德性和安全性。
同时，研究者应该充分尊重被试者的知情权和自主权，详细向其说明研究目的、过程、风险与利益等信息，并征得其书面同意。
理解临床试验随机化
对照
对照药的选择
对照药物的选择分为阳性对照药(即有活性的药物)和阴性对 照药(即安慰剂)。新药为注册申请进行临床试验，阳性对照 药原则上应选同一药物家族中公认较好的品种。新药上市后 为了证实对某种疾病或某种病症具有优于其他药物的优势， 可选择特定的适应症和选择对这种适应症公认最有效的药物 (可以和试验药不同结构类型、不同家族但具有类似作用的药 物)作为对照。
具有能够最大程度地避免临床试验设计、实施中可能出现 的各种偏倚，平衡混杂因素（或叫非处理因素，或协变 量），提高统计学检验的有效性等诸多优点，被公认为是 评价干预措施的金标准。
一些术语
施加因素，或处理因素（treatment）：通常指由外界施加 于受试对象的因素，包括生物的、化学的、物理的或内外 环境的。
理解临床试验随机化
随机对照试验（RCT）
随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）是一种对 医疗卫生服务中的某种疗法或药物的效果进行检测的手段， 特别常用于医学，生物学，农学。
随机对照试验的基本方法是，将研究对象随机分组，对不 同组实施不同的干预，以对照效果的不同。
中央随机系统
中央随机系统
定义
中央随机化（Centralized randomization）是指在多中心临 床试验中，为了实现盲法，排除人为或者其他未知因素对 研究结果产生偏差影响而采用的一种由计算机系统中央控 制动态区组随机方法来实现的一种科研设计方法。
中央随机化系统是指在多中心临床试验中，各协作医院的 随机化分配和药物配给集中由一个独立的机构或组织来安 排和实施，各个协作医院通过交互式语音应答系统进行联 系和操作，这种基于电话或者计算机网络的随机化系统被 称为中央随机化系统。
随机对照试验和随机化方法49页PPT
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
随机对照试验和随机化方法
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。—德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
45、自己的饭量自己知道。——苏联
随机对照试验和随机化方法
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。—德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
高等院校医药类课件 随机对照试验和随机化方法
➢ 试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表） ➢ 随机安排表应可以重现 ➢ 必须严格遵照随机安排表
10
常用的随机化方法---简单随机化
▪ 抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向
➢ 方法1 ➢ 欲分为几组，就除以几，根据余数分组：
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中
对象编号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
▪ 随机区组和分层随机考虑的因素不能很多
19
动态随机化(Dynamic randomization)
▪ 方法：
➢ 偏性掷币法和瓮法
目标仅是保证各组例数相接近 调整随机抽样概率
➢ 最小法
目标是减少对结果有较大影响的预后因素在组间分 布的差别，以减少这种差别对治疗作用的观察
试验研究者在试验前先确定希望哪些重要的预后因
等 ➢ 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组
差异不符合概率论和统计学原理，使统计学 7 检验结果无效
▪ 英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项 具有随机化对照组的临床试验---链霉素治疗肺结核
▪ 支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选 择真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治 疗方法
▪ 其他有效药物对照：试验组用新药（疗法），对 照组给原有的有效药物或疗法
▪ 自身对照：前后：时间问题； ▪ 其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病人
来源和试验条件）
5
随机化原则
▪ Fisher在1935年首先提出随机化概念并应 用在农业实验中。
▪ 随机化的目的：
➢ 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和 对照组具有可比性，避免主观安排带来的偏性；
素在各组基线水平尽可能一致，每例新病人分组时
10
常用的随机化方法---简单随机化
▪ 抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向
➢ 方法1 ➢ 欲分为几组，就除以几，根据余数分组：
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中
对象编号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
▪ 随机区组和分层随机考虑的因素不能很多
19
动态随机化(Dynamic randomization)
▪ 方法：
➢ 偏性掷币法和瓮法
目标仅是保证各组例数相接近 调整随机抽样概率
➢ 最小法
目标是减少对结果有较大影响的预后因素在组间分 布的差别，以减少这种差别对治疗作用的观察
试验研究者在试验前先确定希望哪些重要的预后因
等 ➢ 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组
差异不符合概率论和统计学原理，使统计学 7 检验结果无效
▪ 英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项 具有随机化对照组的临床试验---链霉素治疗肺结核
▪ 支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选 择真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治 疗方法
▪ 其他有效药物对照：试验组用新药（疗法），对 照组给原有的有效药物或疗法
▪ 自身对照：前后：时间问题； ▪ 其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病人
来源和试验条件）
5
随机化原则
▪ Fisher在1935年首先提出随机化概念并应 用在农业实验中。
▪ 随机化的目的：
➢ 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和 对照组具有可比性，避免主观安排带来的偏性；
素在各组基线水平尽可能一致，每例新病人分组时
随机对照试验和随机化方法
公共卫生项目效果评估
社区随机化试验
将社区或地区作为随机化的单位，随机选择部分社区实施干预措施，其余社区作为对照。通过比较干 预社区和对照社区的健康指标变化来评估项目效果。
个体随机化试验
在公共卫生项目中，也可以采用个体随机化的方法。例如，在评估某种预防措施的效果时，可以随机 选择部分个体接受干预，其余个体作为对照。然后比较两组人群的发病率、死亡率等指标来评估效果 。
信息偏倚来源识别与避免措施
信息偏倚来源
信息偏倚主要来源于数据收集和处理过程中，可能由于测量 工具的不准确、评估者的主观意识或数据处理方法的不当等 因素导致研究结果产生偏差。
避免措施
为减少信息偏倚，应使用经过验证的测量工具，确保数据收 集的准确性和可靠性；对评估者进行统一培训，减少主观意 识对数据收集的影响；采用合适的数据处理方法，避免数据 处理过程中的误差。
加强实施过程管理
在试验设计阶段应充分考虑各 种因素，制定完善的试验方案 ，包括明确的研究目的、合理 的样本量计算、严格的纳入和 排除标准等。
在试验实施过程中应严格遵守 试验方案，确保随机化分组和 盲法实施等关键环节的准确性 和可靠性。同时加强数据管理 和质量控制，确保数据的完整 性和准确性。
强化结果解读和报 告规范
分层随机抽样
定义
分层随机抽样是将总体按照某种特征分成若干层，然后从每一层中 随机抽取一定数量的样本。
优点
能够充分考虑总体内部的结构差异，使得样本更具代表性；同时， 通过对各层进行独立抽样，可以减少样本间的相关性，提高估计精 度。
缺点
需要对总体进行分层，这可能会增加抽样的复杂性和成本；同时，如 果分层不当，可能导致样本的分布与总体分布存在较大差异。
诚实守信
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– 试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表） – 随机安排表应可以重现 – 必须严格遵照随机安排表
常用的随机化方法---简单随机化
• 抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向 – 方法1 – 欲分为几组，就除以几，根据余数分组：
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中
对象编号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
等 – 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组
差异不符合概率论和统计学原理，使统计学 检验结果无效
随机对照试验
• 英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具 有随机化对照组的临床试验---链霉素治疗肺结核
• 支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选择 真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方 法
– 感冒、哮喘等
100名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况
服用感冒药A
1周后观察：体温 下降和鼻塞流涕 缓解状况
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
常用的对照
• 空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不 给任何药物或处理，易导致心理差异
• 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组 给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ）
对比组的例数分配
• 试验组和对照组的最佳分配比例1:1
• 不等组的缺陷：统计效率较差，即把握度 较小。
• 把握度
：如果两种疗法确有不同，
对两样本1进行 检验时得到差别有统计学意
义的概率。
常用的随机化方法---区组随机化
•以三种处理为例：
– 方法1）以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：
随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍弃
1 A B C 2 ACB 3 BAC 4 B C A 5 CAB 6 CBA
区组 对象编号 随机数字 组别
1
2
3
4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
随机对照试验和随机化方法
试验设计原则
• 实验设计三原则
– 随机：保证受试者情况在各组间的均衡性 – 对照：去除随机变异和其他非研究因素的影响，
凸显研究药物的效果 – 重复：充足的样本量，保证能检出的确存在的
差异
• 临床试验要求相同
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别
• 是比较的基础,说明假设是否正确：
随机数字
5972423631
除以 2 的余数 1 1 1 2 2 2 1 2 1 1
组别
甲甲甲乙乙乙甲乙甲甲
调整：1）甲组 6 人中选一人：另抄一随机数字 8/6 余 2， 则 2 号→乙
常用的随机化方法---简单随机化
– 方法2:排序 –将随机数字排序后分组，如下例： 欲将9个对象分 到3组中，将随机数字按大小排序,重复的和0去掉,第 1-3 位为甲组,4-6 为乙组,7-9为丙组
设计： 服用药物A
200名感 随 冒患者 机
分析：
不服用药物A
服药组100人
治疗前症状差别无 统计学意义
不服药组100人 结论：
1W后体温下降，症状缓解
1W后体温下降，症状缓解 1体温降至正常
随机化准备
• 病人的代表性：明确诊断 • 进入和排除标准： • 征得医师和病人同意随机化 • 在临床试验中的一些要求：
• 其他有效药物对照：试验组用新药（疗法）， 对照组给原有的有效药物或疗法
• 自身对照：前后：时间问题； • 其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病
人来源和试验条件）
随机化原则
• Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在 农业实验中。
• 随机化的目的：
– 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照 组具有可比性，避免主观安排带来的偏性；
– 有人研究假药镇痛的效果达60%-70%
• 控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚： 个体差异和影响因素不同
– 白细胞计数在一天中的波动 – 5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床试验：
有效率8%-85%——病例选择：病情发展程度、 好转标准
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别
• 疾病的自愈倾向
31 - 21-22-11-
CABBACBCAABC
常用的随机化方法---分层随机化
• 分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各 组中尽可能相等
• 分层因素选择：根据不同疾病 • 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合
太多且病人收集有一定困难 • 分中心随机也可看成是一种分层随机 • 分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病
人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层 的随机表安排。
常用的随机化方法---分层随机化
例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层 随机化
月龄 性别
0-3
4-6
7-9
10-12
男女男女 男女 男女
ABAA BB AB
AAAB AB AB
BABB BA AA
………… …… ……
BBBA AA BB
– 随机化是统计分析的基础
• 总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入 样本中来，并有同等的机会进行分组。（这里 的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限 总体）
随机化原则
• 随机≠随便
– 病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 – 医生的选择性：对病人分组 – 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别
对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9
随机数字 1 5 2 9 8 4 3 7 6
组别
甲乙甲丙丙乙甲丙乙
常用的随机化方法---区组随机化
• 同一区组（block）中各组病人数相等 • 区组大小（长度）是处理数的倍数 • 区组大小可变：过小---容易预测；过大---
中期分析时造成区组断裂 • 中心 间病例调整时，应以区组为单位调整
5
2
4
3
CABACBBCABAC
常用的随机化方法---区组随机化
– 方法2） –除数法：按余数分组
区组 对象编号 随机数字 除数 余数 组别
1
2
3
4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
78 43 76 71 61 20 44 90 32 64 97 67
32 - 32-32-32-
• 1954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试验: 评价Salk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎的效果--尽管有阻力,仍有1/4的人得到了随机化
• 1960年,反应停事件促使药物修正法案的诞生,将FDA 转变为药物的最终仲裁者,它为临床试验制定了一套制 度.使之成为确定药物疗效的标准方法
感冒的例子
常用的随机化方法---简单随机化
• 抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向 – 方法1 – 欲分为几组，就除以几，根据余数分组：
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中
对象编号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
等 – 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组
差异不符合概率论和统计学原理，使统计学 检验结果无效
随机对照试验
• 英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具 有随机化对照组的临床试验---链霉素治疗肺结核
• 支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选择 真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方 法
– 感冒、哮喘等
100名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况
服用感冒药A
1周后观察：体温 下降和鼻塞流涕 缓解状况
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
常用的对照
• 空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不 给任何药物或处理，易导致心理差异
• 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组 给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ）
对比组的例数分配
• 试验组和对照组的最佳分配比例1:1
• 不等组的缺陷：统计效率较差，即把握度 较小。
• 把握度
：如果两种疗法确有不同，
对两样本1进行 检验时得到差别有统计学意
义的概率。
常用的随机化方法---区组随机化
•以三种处理为例：
– 方法1）以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：
随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍弃
1 A B C 2 ACB 3 BAC 4 B C A 5 CAB 6 CBA
区组 对象编号 随机数字 组别
1
2
3
4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
随机对照试验和随机化方法
试验设计原则
• 实验设计三原则
– 随机：保证受试者情况在各组间的均衡性 – 对照：去除随机变异和其他非研究因素的影响，
凸显研究药物的效果 – 重复：充足的样本量，保证能检出的确存在的
差异
• 临床试验要求相同
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别
• 是比较的基础,说明假设是否正确：
随机数字
5972423631
除以 2 的余数 1 1 1 2 2 2 1 2 1 1
组别
甲甲甲乙乙乙甲乙甲甲
调整：1）甲组 6 人中选一人：另抄一随机数字 8/6 余 2， 则 2 号→乙
常用的随机化方法---简单随机化
– 方法2:排序 –将随机数字排序后分组，如下例： 欲将9个对象分 到3组中，将随机数字按大小排序,重复的和0去掉,第 1-3 位为甲组,4-6 为乙组,7-9为丙组
设计： 服用药物A
200名感 随 冒患者 机
分析：
不服用药物A
服药组100人
治疗前症状差别无 统计学意义
不服药组100人 结论：
1W后体温下降，症状缓解
1W后体温下降，症状缓解 1体温降至正常
随机化准备
• 病人的代表性：明确诊断 • 进入和排除标准： • 征得医师和病人同意随机化 • 在临床试验中的一些要求：
• 其他有效药物对照：试验组用新药（疗法）， 对照组给原有的有效药物或疗法
• 自身对照：前后：时间问题； • 其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病
人来源和试验条件）
随机化原则
• Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在 农业实验中。
• 随机化的目的：
– 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照 组具有可比性，避免主观安排带来的偏性；
– 有人研究假药镇痛的效果达60%-70%
• 控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚： 个体差异和影响因素不同
– 白细胞计数在一天中的波动 – 5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床试验：
有效率8%-85%——病例选择：病情发展程度、 好转标准
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别
• 疾病的自愈倾向
31 - 21-22-11-
CABBACBCAABC
常用的随机化方法---分层随机化
• 分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各 组中尽可能相等
• 分层因素选择：根据不同疾病 • 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合
太多且病人收集有一定困难 • 分中心随机也可看成是一种分层随机 • 分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病
人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层 的随机表安排。
常用的随机化方法---分层随机化
例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层 随机化
月龄 性别
0-3
4-6
7-9
10-12
男女男女 男女 男女
ABAA BB AB
AAAB AB AB
BABB BA AA
………… …… ……
BBBA AA BB
– 随机化是统计分析的基础
• 总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入 样本中来，并有同等的机会进行分组。（这里 的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限 总体）
随机化原则
• 随机≠随便
– 病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 – 医生的选择性：对病人分组 – 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别
对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9
随机数字 1 5 2 9 8 4 3 7 6
组别
甲乙甲丙丙乙甲丙乙
常用的随机化方法---区组随机化
• 同一区组（block）中各组病人数相等 • 区组大小（长度）是处理数的倍数 • 区组大小可变：过小---容易预测；过大---
中期分析时造成区组断裂 • 中心 间病例调整时，应以区组为单位调整
5
2
4
3
CABACBBCABAC
常用的随机化方法---区组随机化
– 方法2） –除数法：按余数分组
区组 对象编号 随机数字 除数 余数 组别
1
2
3
4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
78 43 76 71 61 20 44 90 32 64 97 67
32 - 32-32-32-
• 1954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试验: 评价Salk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎的效果--尽管有阻力,仍有1/4的人得到了随机化
• 1960年,反应停事件促使药物修正法案的诞生,将FDA 转变为药物的最终仲裁者,它为临床试验制定了一套制 度.使之成为确定药物疗效的标准方法
感冒的例子