分子对接的原理方法及应用优秀课件
分子对接的原理方法及应用
分子对接的原理方法及应用分子对接是一种计算机辅助药物设计的方法，旨在研究分子之间的相互作用，并预测化合物与靶点的结合能力。
本文将介绍分子对接的原理、方法和应用。
一、原理分子对接依赖于分子间的相互作用力，主要包括静电相互作用、疏水效应、范德华力、氢键等。
靶点通常是蛋白质，在药物设计中通常是疾病相关的蛋白质。
药物分子通过与靶点之间的相互作用，改变蛋白质的构象，从而调控其生物活性。
二、方法1.受体基因构建与表达：受体基因通过克隆技术构建并表达到适当的宿主细胞中，通常是大肠杆菌等。
2.配体库构建：配体库包括已知药物、天然产物等化合物。
配体库可通过多种方法构建，包括化学合成、天然产物提取等。
3.分子对接算法：常用的分子对接算法包括基于力场的对接、基于构象的对接和基于机器学习方法的对接。
其中，基于力场的对接方法基于分子力学力场和基本的物理原理进行模拟；基于构象的对接方法通过配体与受体结合的最佳构象；基于机器学习方法则通过对已知的配体-受体结合数据进行学习，同时预测新的配体-受体结合能力。
4.结果评估和优化：对于预测的配体-受体结合结果，可以通过计算结合自由能、氢键数目等来评估其可靠性。
同时，还可以通过化学修饰和结构优化等方法对候选物进行进一步优化。
三、应用1.药物研发：分子对接是药物设计的重要工具，通过预测化合物与靶点的结合能力，可以筛选出潜在的药物候选物。
其可以大幅度减少实验筛选的成本和时间。
2.靶标识别：分子对接可用于预测已知药物的作用靶点，为药物的多靶点设计提供参考。
3.蛋白质结构预测：利用分子对接方法，可以预测蛋白质的结构，尤其是在蛋白质晶体结构难以获取时，对药物设计和基因工程有重要意义。
4.农药和杀虫剂设计：分子对接可用于预测农药和杀虫剂与害虫体内受体结合的效果，从而设计出更高效的农药和杀虫剂。
5.仿生催化剂设计：分子对接可用于预测催化反应过程中底物与催化剂之间的相互作用，从而设计出更高效的仿生催化剂。
简述分子对接的原理和应用
简述分子对接的原理和应用1. 概述分子对接是一种计算化学方法，用于模拟和预测分子之间的相互作用以及它们在生物体内的相互作用。
分子对接在药物设计、蛋白质研究等领域中有广泛的应用。
2. 分子对接的原理分子对接的原理基于分子之间的相互吸引力和排斥力。
分子对接通过将配体（小分子）与靶标位点（蛋白质）进行模拟，预测它们之间的最佳结合模式。
3. 分子对接的步骤分子对接通常包括以下步骤：(1) 数据准备在分子对接之前，需要准备配体和靶标的三维结构信息，通常是通过实验测定或计算方法得到的。
(2) 靶标位点的预测如果靶标的结构未知，可以通过蛋白质比对、结构预测等方法获取其三维结构。
(3) 配体库的筛选根据疾病相关的生物通路和目标蛋白的特异性，从配体库中选出潜在的配体候选物。
(4) 对接模拟通过使用分子对接软件，将配体与靶标进行模拟，预测它们之间的最佳结合模式。
这通常涉及到搜索和评分两个主要的步骤。
(5) 结果分析根据对接模拟的结果，评估配体与靶标之间的相互作用力，并从中选择具有潜在生物活性的化合物。
4. 分子对接的应用分子对接在药物设计、蛋白质研究等领域中具有广泛的应用。
(1) 药物设计分子对接可以帮助药物设计师预测和优化化合物与靶标的结合模式，从而提高药物的活性和选择性，并减少不必要的实验。
这有助于加速药物研发的过程。
(2) 蛋白质研究分子对接可以用于研究蛋白质和其他生物大分子之间的相互作用，从而揭示其功能和机制。
这对于理解生物过程以及疾病的发生和发展非常重要。
(3) 农药设计分子对接可以应用于农药设计，通过预测农药与害虫靶标之间的结合模式，设计新的、高效的农药，以提高农作物的产量和质量。
(4) 材料科学分子对接还可以用于材料科学领域，通过预测分子在材料表面的结合模式，优化材料的性能，如吸附性、催化活性等。
5. 结论分子对接作为一种重要的计算化学方法，在药物设计、蛋白质研究等领域中有广泛的应用。
它通过模拟分子之间的相互作用，帮助研究者预测和优化化合物与靶标之间的结合模式，并加速药物研发和生物研究的过程。
分子对接的原理及应用
分子对接的原理及应用1. 原理分子对接是一种计算方法，用于研究分子之间的相互作用。
它可以预测两个分子结合的方式和结合能，从而为药物设计和生物化学研究提供重要信息。
分子对接的原理基于两个基本假设： 1. 分子之间的相互作用主要由非共价相互作用决定，包括范德华力、静电力和氢键等； 2. 分子可以在三维空间中灵活地运动，通过优化分子的构象来优化其相互作用能。
基于以上假设，分子对接通过以下步骤来模拟、预测两个分子的结合方式和结合能： 1. 确定基于分子结构的候选配体和靶标蛋白； 2. 预处理分子结构，包括对其进行能量最小化和构象搜索等； 3. 定义搜索空间，即确定配体在靶标蛋白中的结合位置和方向； 4. 利用评分函数对配体和靶标蛋白的相互作用进行评价； 5. 通过搜索算法搜索最佳的结合模式，即找到能够最大化相互作用能的配体结合方式；6. 评估和筛选结合模式，选择能够最有可能实际发生结合的结构。
2. 应用2.1 药物设计分子对接在药物设计中发挥重要作用。
通过预测药物候选分子与靶标蛋白的结合方式和结合能，可以筛选出具有较好活性和选择性的药物分子。
分子对接还可以辅助药物优化，即在已有的药物分子基础上进行结构修饰，以改善其结合能和药物性质。
2.2 酶底物和酶抑制剂研究分子对接在酶底物和酶抑制剂研究中也具有广泛应用。
通过预测底物与酶的结合方式，可以揭示底物转化的机制和参数。
同时，分子对接还可以帮助研究开发酶抑制剂，通过模拟药物小分子与酶的相互作用，设计出具有较高抑制活性和选择性的分子。
2.3 蛋白质-蛋白质相互作用研究除了药物设计和酶底物研究，分子对接还被广泛应用于研究蛋白质-蛋白质相互作用。
蛋白质-蛋白质相互作用是生物学中的重要研究课题，分子对接可以帮助预测蛋白质复合物的结构和稳定性，从而揭示其功能和调控机制。
2.4 杂质分子和代谢物筛选分子对接还可以用于杂质分子和代谢物的筛选。
在药物研发中，杂质和代谢物的筛选对于药物的合成和生物利用度评估至关重要。
分子对接 精品讲义
C、结合能计算
不同的对接方法采用不同的近似 Dock对接方法采用分子力学方法，并基于Amber力
场参数。力场中的非键作用只包含静电作用和范德华作 用，氢键作为静电作用处理。
E
2、分子对接算法
（1）配体与受体之间的相互作用近似
2、分子对接算法
A、匹配原则
预处理阶段：根据配体结构和受体结构，构建几何Hashing表
1
1
1
配体
2、分子对接算法
A、匹配原则
预处理阶段：根据配体结构和受体结构，构建几何Hashing表
2、分子对接算法
A、匹配原则
识别阶段： 表示配体特征的Hashing信息与表示受体特征的 Hashing信息相匹配
配体分子可以看成由多个刚性 片段组成。刚性片段中的原子主要 由不能旋转的键连接；相邻的刚性 片段由可以旋转的键连接。
2、分子对接算法
B、构象搜索策略
（2）模拟退火算法（Simulated annealing）
“模拟退火”算法是源于对热力学中退火过程的模拟 在某一给定初温下，通过缓慢下降温度参数，使算法 能够在多项式时间内给出一个近似最优解
2、分子对接算法
A、区配原则
Step 2:先把配体中第一个球集i与 活性位点球集k的匹配
Step 3:搜索第二个匹配点，将第 二个球集j与球集i的距离和受体 球集k与其它受体球集L的距离满 足 | Dij – Dkl | < ε ,其ε是1-2Å；
Step 4:同样的方法寻找第三个匹 配点，一直进行到找不到更多匹 配点为止。
α-Adrenoreceptor
β-Adrenoreceptor
1、分子对接简介（定义、原理、分类）
锁钥模型的本质---互补性 （Complementarity）
分子对接全
蛋白质二级结构的主要形式
• -螺旋 ( -helix ) • -折叠 ( -pleated sheet ) • -转角 ( -turn ) • 无规卷曲 ( random coil )
-螺旋
-折叠
-转角和无规卷曲
-转角
无规卷曲是用来阐述没有确定规律性的那部 分肽链结构。
❖ 定量指标，需要结合分子动力学进一步评价
AutoGrid 格点中相关能量的计算
AutoDock 构象搜索及评价
❖ 免费软件/
AutoDock分子对接的流程：
1.围绕受体活性位点的氨基酸残基形成一个盒 子（box）,并划分成格点; 2.用配体不同类型的原子作为探针(probe)进 行扫描,计算格点能量; 3.对配体在box范围内进行构象搜索; 4.根据配体的不同构象、方向、位置及能量进 行评分，最后对结果进行排序。
蛋白质分子中各亚基的空间排布及亚基接 触部位的布局和相互作用，称为蛋白质的四级 结构。
亚基之间的结合力主要是疏水作用，其次 是氢键和 结 构
从一级结构到四级结构
血红蛋白
二、酶及其抑制剂
酶是由活细胞产生的对其特异的底物 起高效催化作用的蛋白质。
酶的分子组成
❖ 单纯酶(simple enzyme)：仅由氨基酸残基构成 ❖ 结合酶(conjugated enzyme)
苏氨酸 threonine Thr T 5.60
3. 酸性氨基酸 4. 碱性氨基酸
天冬氨酸 aspartic acid Asp D 2.97 谷氨酸 glutamic acid Glu E 3.22
赖氨酸
lysine
Lys K 9.74
精氨酸 arginine Arg R 10.76
分子对接的原理,方法及应用
三个氢键受体的作用表面
Pose clustering 算法中的作用点
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（二）柔性对接的方法 （1）构象的系综方法
Flexibase用来储存小分子库中每个分子的一系列 不同构象，用距离几何和能量最小化的方法产生构象， 每个分子根据rmsd的差异选择25个系列构象。每个 构象采用FLOG刚性对接的方法进行对接。
性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作 用的最佳构象，计算其相互作用及结合能 在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中 找出与靶标分子结合的最佳分子
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4 分子对接的分类
1、刚性对接：对接过程中，研究体系的构象不发生变化。 适合考察比较大的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质 与核酸间的对接。
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受体的活性位点
配体
有效匹配的距离图集
受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等， 相应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形 为这个图集的一个最大团(clique)
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（2）基于几何哈希技术“geometric hashing”的方 法
第一部分中，几何哈希表从被对接的一个配体或一 系列配体中构建 。哈希矩阵含有配体名字和能调整 配体在空间方向的参考框架。
9.涂瑶生，孙冬梅，陈玉兴，等．中药新药筛选新技术及实践．世界科
学技术一中医药现代化，2014，16(8)：1696—1702．
10.白晓光，许乐幸，李神亮，等．基于靶蛋白结构的CDK2小分子抑制
剂研究进展．中国新药杂志，2011，20(17)：1667—1672． .................
——涉及到底物分子和受体分子间结合能力的预测， 牵涉到结合自由能的计算。
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5 代表性对接软件
分子对接-PPT精品
（3） 遗传算法和进化规划
遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ：
第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型的所有 自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困难的一步。第 二步，确定一个一个类似如打分函数的目标函数。
著名的GOLD软件包括了这种算法
（4）基于分子模拟的方法
模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法
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（2） 基于经验的打分函数
基于经验的打分函数用多元回归的方法拟合各种物 理参数对结合自由能的贡献，如FlexX程序中采用下列函 数，所采用的方程包括，配体旋转键的个数、氢键、离 子键，疏水和芳香环的堆积作用，以及亲水作用。这 种方法能快速直接地估算结合自由能，
受体的活性位点
配体
有效匹配的距离图集
受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等，相 应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形为 这个图集的一个最大团(clique)
Dock对接程序中刚性对接的算法就是基于这种思想 Dock利用球集来表示受体活性位点和配体的形状
一系列的球集填充在受体活性位点的表面，这些球集代表 能被配体占据的体积。配体可以用球集表示或者用自己的原子 表示，在Dock程序中，四个有效匹配的对应点被考虑，先考虑配 体中第一个球集与活性位点的球集的匹配，第二个点则满足∆d ≤ ε，其中∆d为第二个匹配点中配体和受体的球心与第一个点 球心的距离，第三个点又必需满足与前两个球心的距离限制， 以上过程一直进行到找不到更多匹配点为止。
分子对接的基本方法
（一） 刚性的分子对接方法
这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中，小 分子和蛋白质两种都保持刚性。
分子对接的原理方法及应用
分子对接的原理方法及应用分子对接是一种计算药物设计方法，用于预测和评估分子（通常是药物）与蛋白质的相互作用。
通过了解分子之间的相互作用和结合模式，可以提供药物设计的指导，从而提高药物发现和优化的效率。
本文将详细介绍分子对接的原理、方法和应用。
一、分子对接的原理分子对接的原理是基于分子之间的相互作用力，主要涉及键的形成与破裂、范德华力、静电相互作用和氢键等。
1. 键的形成与破裂：分子对接中的关键问题是理解药物与蛋白质之间的键的形成与破裂过程。
药物分子通过与蛋白质上的活性位点相互作用，形成稳定的配位键。
而非特异性的键则可以通过“握手”模型来解释。
2. 范德华力：范德华力是分子之间最常见的相互作用力之一。
药物分子与蛋白质之间的范德华力通过识别和匹配亲和力较高的非极性残基来发挥作用。
范德华力的大小与分子间的距离、体积和极性有关。
3. 静电相互作用：药物分子与蛋白质之间的静电相互作用是通过负电荷和正电荷之间的吸引力来实现的。
静电相互作用通常发生在含有电荷的氨基酸残基（如赖氨酸、组氨酸等）和带电的药物分子之间。
4. 氢键：氢键是分子对接中最重要的相互作用力之一。
氢键经常发生在药物分子和蛋白质上的氧、氮、硫等原子之间。
氢键的长度、角度和方向决定了分子之间的相对位置和结合方式。
二、分子对接的方法1. 穷尽搜索方法：穷尽搜索方法是最早的分子对接方法之一，它通过将药物分子的构象空间进行穷尽搜索，以找到与蛋白质最佳匹配的位点。
这种方法计算复杂度较高，通常通过启发式算法来减少搜索空间。
2. 蒙特卡洛方法：蒙特卡洛方法采用统计物理学的思想，通过产生一系列的随机构象来模拟药物分子与蛋白质的相互作用。
根据相互作用的能量，可以预测分子之间的最佳配位方式。
3. 分子动力学模拟：分子动力学模拟是一种基于牛顿力学的计算方法，通过对分子的运动进行迭代计算，可以模拟分子的结构、构象和动力学性质。
分子动力学模拟可以用于模拟药物分子与蛋白质之间的相互作用过程。
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5 代表性对接软件
名称 Flex X (Sybyl) LigandFit(Cerius2) Glide (薛定谔软件)
分子动力学的方法 Monte Carlo模拟，一种统计力学的方法，这种算法 中最重要的两部分是自由度的描述和能量的评价，合 适的自由度描述可以避免较高能量的构象，用键角、 扭曲角等内座标来描述配体的柔性比用笛卡儿空间的 三维座标描述要强，同样，能量的评价也是最耗时， 这一步时间必须足够的长。
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分子对接的主要问题
3、柔性对接：对接 过程中，研究体系的 构象是基本上可以自 由变化的。一般用于 精确考虑分子间的识 别情况，由于计算过 程中体系的构象可以 变化，所以计算破费 最大。
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分子对接的基本方法
（一） 刚性的分子对接方法
这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中，小 分子和蛋白质两种都保持刚性。
（1）基于最大团搜索的方法 （Clique-Search Based Approaches）
如何找到最佳的结合位置
遗传算法 模拟退火
——牵涉到优化的问题，底物分子和受体分子都是可以 自由转动和平动的，同时两个分子自身的构象也存在变 化，因此它们之间可能的结合方式是非常复杂的，常用 的有遗传算法、模拟退火以及禁忌搜索等。
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分子对接的主要问题
如何评价对接分子之间的结合强度
非键作用能 基于分子表面的溶剂化计算 半经验的自由能计算
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（二）柔性对接的方法 （1）构象的系综方法
Flexibase用来储存小分子库中每个分子的一系列 不同构象，用距离几何和能量最小化的方法产生构象， 每个分子根据rmsd的差异选择25个系列构象。每个 构象采用FLOG刚性对接的方法进行对接。
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（2）片段的方法
片断的方法是处理小分子柔性的最通用的方法，配 体分割成一些小的片断，这些片断可以认为是刚性构象 或一个小的构象系综。一般，有两种方法来处理: 第一种方法是把一个片段放入受体的作用位点，然后加 上余下的片段，这种方法称为连续构建 “incremental construction”. 第二种方法把所有或一部分片段独立地放入受体的作用 位点，再重新连接至到构成一个完整的配体分子，这种 策略称为“放置&加” “place & join”
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（3） 遗传算法和进化规划
遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ： 第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型 的所有自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困 难的一步。第二步，确定一个一个类似如打分函数的 目标函数。 著名的GOLD软件包括了这种算法
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（4）基于分子模拟的方法
模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法
对接两个刚性分子可以理解为分子在空间的匹配 问题，这种匹配可以是一种形状上的互补或相互作用。 如氢键受体与氢键给体的互补。搜索在三维空间中有 效的条件下的最大匹配
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受体的活性位点
配体
Hale Waihona Puke 有效匹配的距离图集受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等， 相应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形 为这个图集的一个最大团(clique)
配体
受体
复合物
受体－配体的锁和钥匙模型
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分子对接思想来源于“锁和钥匙”，但又比 “锁和钥匙”复杂得多，表现在以下方面：
1） 药物分子和靶酶分子 是柔性的，这样就要求在对 接过程中要相互适应以达到 最佳匹配 2） 分子对接不仅要满足 空间形状匹配，还要满足能 量匹配，底物分子与靶酶分 子能否结合以及结合的强度 最终取决于形成此复合物进 程的结合自由能。
分子对接的原理方法及应用优 秀课件
1 分子对接的概念
分子对接是通过研究配体小分子和受体
生物大分子的相互作用，预测其亲和力，实 现基于结构的药物设计的一种重要方法。 整体上考虑配体与受体的结合效果，较好的 避免局部作用、整体结合欠佳的情况。
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2 分子对接的原理
• 配体与受体结合时，彼此存 在静电相互作用、氢键相互 作用、范德华力相互作用和 疏水作用力。
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(3）基于pose clustering的方法
这种方法与几何哈希的方法相类似，也是一种 基于模式识别的方法。
在LUDI模型中，如图所示，对每一个作用基团，定 义作用中心和作用表面。受体的作用表面近似地用离 散的点表示，和对应的配体的中心目标点相匹配。
三个氢键受体的作用表面
Pose clustering 算法中的作用点
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4 分子对接的分类
1、刚性对接：对接过程中，研究体系的构象不发生变化。 适合考察比较大的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质 与核酸间的对接。
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分子对接的分类
2、半柔性对接：对接 过程中，研究体系尤其 是配体的构象允许在一 定的范围内变化。适合 处理大分子和小分子间 对接。
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分子对接的分类
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3 分子对接的一般过程
建立大量化合物的三维结构数据库 将库中的分子逐一与靶分子进行“对接” 通过不断优化小分子化合物的位置以及分子内部柔
性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作 用的最佳构象，计算其相互作用及结合能 在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中 找出与靶标分子结合的最佳分子
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（2）基于几何哈希技术“geometric hashing”的方 法
第一部分中，几何哈希表从被对接的一个配体或一 系列配体中构建 。哈希矩阵含有配体名字和能调整 配体在空间方向的参考框架。
第二部分即识别阶段，蛋白质的特征用来识别哈希 矩阵，每一次匹配表示蛋白质的特征与哈希矩阵中 已定义好方位的配体相匹配，具有大量匹配信息的 哈希矩阵代表着具有几个吻合特征的配体和方位
• 配体与受体结合必须满足互 相匹配原则，即配体与受体 几何形状互补匹配、静电相 互作用互补匹配、氢键相互 作用互补匹配、疏水相互作 用互补匹配。
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理论基础：
“锁和钥匙模型” “诱导契合模型”
重要原则：
互补性： 决定识别过程的选择性 预组织性： 决定识别过程的结合能力
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分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的 “锁和钥匙模型”，即受体与配体的相互识别首 要条件是空间结构的匹配 。