紫杉醇生产工艺
紫杉醇的配制方法
紫杉醇的配制方法
紫杉醇（Paclitaxel）是一种广泛应用于癌症治疗的化学药物，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌等多种癌症。
紫杉醇的配制需要在合适的环境下、按照相关规范和标准进行，通常是由专业的药物制剂厂家完成。
以下是一般紫杉醇注射剂的简化制备方法，但请注意，这只是供了解，任何药物的制备都需要在受过专业训练的人员的监督下进行。
紫杉醇注射剂的简化制备方法：
材料：
紫杉醇（Paclitaxel）粉末
赋形剂（例如：无水乙醇、聚醚或其他合适的赋形剂）
溶剂（例如：聚氧乙烯甘油脂肪酸酯）
调节pH的溶液（例如：氢氧化钠或盐酸）
步骤：
将一定量的紫杉醇粉末称取到一个容器中。
添加适量的赋形剂，确保形成均匀的混合物。
赋形剂的选择和比例需要根据具体制剂的配方而定。
加入溶剂，使紫杉醇和赋形剂充分溶解。
这一步通常需要搅拌和混合。
调节pH值，以确保最终制剂的稳定性和适用性。
调节pH的过程需要小心进行，以避免影响药物的活性。
进行最终的过滤和灭菌步骤，以确保制剂的纯净度和无菌性。
将制备好的溶液灌装到注射剂瓶中，并密封保存。
请注意，上述步骤是一般性的制备方法，并不能完全取代专业药物制剂厂家的操作。
紫杉醇作为一种抗癌药物，其制备和使用都需要严格遵循法规和标准，以确保患者的安全和治疗效果。
任何涉及药物制备的操作都应由受过专业培训的人员进行，遵循相关法规和制药标准。
用酶合成紫杉醇半合成工艺流程
用酶合成紫杉醇半合成工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
文档下载后可定制随意修改，请根据实际需要进行相应的调整和使用，谢谢!并且，本店铺为大家提供各种各样类型的实用资料，如教育随笔、日记赏析、句子摘抄、古诗大全、经典美文、话题作文、工作总结、词语解析、文案摘录、其他资料等等，如想了解不同资料格式和写法，敬请关注!Download tips: This document is carefully compiled by theeditor. I hope that after you download them,they can help yousolve practical problems. The document can be customized andmodified after downloading,please adjust and use it according toactual needs, thank you!In addition, our shop provides you with various types ofpractical materials,such as educational essays, diaryappreciation,sentence excerpts,ancient poems,classic articles,topic composition,work summary,word parsing,copy excerpts,other materials and so on,want to know different data formats andwriting methods,please pay attention!紫杉醇是一种重要的抗癌药物，其半合成工艺流程主要包括以下几个步骤：1. 原料准备首先，需要准备紫杉醇的前体物质，如10-去乙酰基巴卡丁III和10-去乙酰基紫杉醇。
紫杉醇合成
紫杉醇合成1. 紫杉醇简介紫杉醇（Paclitaxel）是一种天然产物，属于植物次生代谢产物，主要存在于紫杉树（Taxus spp.）的树皮和树枝中。
紫杉醇是一种重要的抗肿瘤药物，具有广谱的抗肿瘤活性，特别是对于卵巢、乳腺、肺、胃、食道等多种癌症具有显著的治疗效果。
紫杉醇的合成方法主要有天然提取和化学合成两种途径。
天然提取法由于紫杉树资源有限且提取过程复杂，无法满足大规模生产的需求，因此化学合成成为了紫杉醇的主要合成途径。
2. 紫杉醇的化学结构紫杉醇的化学结构非常复杂，由多个环和侧链组成。
它的主要结构特点包括： - 三环结构：紫杉醇的核心结构是一个由四个环组成的结构单元，包括苯并环、环氧环和环戊二烯环。
- 侧链结构：紫杉醇的侧链结构包括酮基、酯基、醇基等。
紫杉醇的复杂化学结构使得其合成过程具有一定的难度和挑战性。
3. 紫杉醇的合成途径紫杉醇的化学合成途径主要包括两个关键步骤：侧链引入和核心结构的构建。
3.1 侧链引入紫杉醇的侧链引入是合成过程中的第一个关键步骤。
侧链的引入可以通过多种方法实现，常用的方法包括： - 酯化反应：通过酯化反应将酸与醇缩合，引入侧链酯基。
- 氧化反应：通过氧化反应将醇基氧化为酮基，引入侧链酮基。
- 烷基化反应：通过烷基化反应引入烷基侧链。
侧链引入的选择和反应条件的优化对于合成紫杉醇具有重要的影响。
3.2 核心结构的构建紫杉醇的核心结构的构建是合成过程中的第二个关键步骤。
核心结构的构建包括环氧环的引入和环戊二烯环的形成。
环氧环的引入可以通过环氧化反应实现，常用的方法包括： - 氧化剂：常用的氧化剂包括过氧化氢、过硫酸铵等。
- 催化剂：常用的催化剂包括钛酸酯、钼酸酯等。
环戊二烯环的形成可以通过环戊二烯合成反应实现，常用的方法包括： - 环戊二烯合成：常用的环戊二烯合成方法包括戈尔德反应、烯烃环化等。
核心结构的构建需要考虑反应条件的选择和优化，以及中间产物的保护和控制。
紫杉醇的生产工艺
紫杉醇的生产工艺第七章7.4 紫杉醇的生产工艺7.4.1 概述紫杉醇（Paclitaxel，Taxol?，图1），最早是由美国化学家Wani 和Wall于1971年从太平洋红豆杉的树皮中提取到的一种具有抗肿瘤活性的物质。
它具有独特的抗癌机制，其作用位点为有丝分裂和细胞周期中至关重要的微管蛋白。
紫杉醇能促进微管蛋白聚合而形成稳定的微管，并抑制微管的解聚，从而抑制了细胞的有丝分裂，最终导致癌细胞的死亡。
紫杉醇1992年12月被美国FDA批准用于治疗晚期卵巢癌。
1994年，批准用于治疗转移性乳腺癌，1997年FDA批准使用紫杉醇治疗爱滋病关联的Kaposi's恶性肿瘤；1998年和1999年，FDA 又分别批准半合成紫杉醇与顺铂联合使用作为治疗晚期卵巢癌和非小细胞肺癌的一线用药。
紫杉醇是近几年国际公认的疗效确切的重要的抗肿瘤药物之一。
-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13-α,13β,7α,4α,2β,20-环氧-1β紫杉醇具有复杂的化学结构，整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成。
分子中有11个手性中心和多个取代基团。
分子式C47H51NO14，分子量853.92，元素百分比C：66.41，H：6.02，N：1.64，O：26.23。
化学名：5 [(2′R,3′S) -N-苯甲酰基-3′-苯基异丝氨酸酯]紫杉醇的来源最初以天然提取为主，主要是从由红豆杉属植物的树皮中分离得到。
红豆杉植物是生长极为缓慢的乔木或灌木，其树皮中紫杉醇的含量平均为万分之一点五，从中提取紫杉醇的收率大约为万分之一，这样制取1 kg紫杉醇就需树皮10吨，这种生产紫杉醇的方法严重破坏资源和环境。
目前，包括我国在内的许多国家都已经禁止或严格限制用这种方法来生产紫杉醇。
为解决紫杉醇的大量供应问题，人们曾探索通过组织和细胞培养、化学合成等方法制取紫杉醇。
其中，化学合成是人们首先想到的解决紫杉醇药源问题的一条途径。
紫杉醇生产工艺
2) RuCl3, NaIO4, CH2N2
NaN3 or TMSN3 ZnCl2
N3
O
Ph
OCH3
OH
HO H
Ph
CO2CH3
PhCONH O
Ph
OCH3
OH
COOMe
OH O
N3 O
PhCONH O
Ph
Ph
OMe Ph
OMe Ph
OMe
OH
OH
OH
双键不对称氧化法合成手性紫杉醇侧链旳路线
第六章
• 巴卡亭III与三乙基氯硅烷旳摩尔比为 1:40
紫杉醇生产工艺
工艺质控
母环原料保护旳质量控制
• 巴卡亭III旳保护：选择性保护母环7-OH、10-OH， 使侧链与13-OH反应，合成过程关键环节。
• 三乙基氯硅烷为保护剂，得到单一旳反应产物。 • 投料配比及反应时间有很大旳影响：巴卡亭III与
三乙基氯硅烷为1:20，24 h以内无产物。投料比 为1:30，24 h，得到产物，但仍有大部分巴卡亭 III未反应。投料配比为1:40，反应时间60 h，巴 卡亭III完全转化为产物7-三乙基硅巴卡亭III。
概述
紫杉醇生产工艺
概述
3)化学全合成
（1）Holton路线-线性合成途径
该路线旳策略是A→AB→ABC。
（2）Nicoloau路线-会聚式
A环和C环→ 八元B环，得到ABC三环化合物。
（3）Danishefsky路线-会聚式
D环→ 与A和C、D环片段连接，合成八元B环。
18
RO
11
O
12
10
反应环节多达20—25步
生产工艺
2) 手性侧链
紫杉醇发酵生产工艺
微生物发酵生产紫杉醇产品介绍及社会价值：紫杉醇是一种二萜类衍生物，是当前公认的广谱、活性强的抗癌药物之一⋯。
紫杉醇最早是wanj等于1971年从短枝红豆杉(7Ikusbreviifolia)树皮中分离得到的。
随后，schiff等证实紫杉醇具有独特的抗癌机制。
随着紫杉醇的临床应用，对其研究也逐渐深入，其主要抗癌机制为抑制肿瘤细胞的微管(Microtllbules)合成，以阻断细胞分裂，致使肿瘤体积逐渐缩小；紫杉醇还可诱导细胞凋亡，另外还有类似脂多糖(IPS)的作用，可调节机体的免疫功能。
目前国际市场上的紫杉醇仍依靠从红豆杉树皮提取及半合成，迄今为止尚未见有第三种形式形成大规模工业化生产的报道。
紫杉醇的工业生产受到了原料和技术两方面的制约，短期内难以突破。
为了解决红豆杉资源短缺与紫杉醇需求量的日益增加的矛盾，人们对生产紫杉醇进行了多方面的研究，包括化学全合成、红豆杉细胞培养及微生物发酵。
微生物发酵法生产紫杉醇因具有明显优势，其研究和开发越来越受到国内外研究学者的广泛关注。
这里提出一种运用基因工程，代谢工程，发酵工程结合的方法生产紫杉醇，该法首先将杉醇纯合成基因克隆至大肠杆菌，让其高产紫杉二烯，再把它流加至高产紫杉醇酵母的发酵罐中，运用代谢工程手段生产紫杉醇。
创新点：运用克隆方法，将合成紫杉二烯的代谢过程酶的结构基因，以及调控系列克隆至大肠杆菌，让其表达，此过程刚被Parayil Kumaran Ajikumar及其同事实现，而运用代谢工程手段让高产紫杉醇酵母利用紫杉二烯这个前体高产紫杉醇，这是没尝试但可行的。
国内外研究：1、分离菌种：最早stierle和strobel等在短叶红豆杉的枝条上分离到一种内生真菌，能够产生紫杉醇，定名为安德列亚霉。
此后，各国学者纷纷开展产紫杉醇内生真菌的分离工作，陆续从西藏红豆杉、云南红豆杉、东北红豆杉、欧洲红豆杉、中国红豆杉中分离到产紫杉醇的内生真菌，其宿主植物几乎涉及红豆杉属的各个种。
第十一章-紫杉醇生产工艺 第二节 紫杉醇侧链工艺路线的设计与评价
11
1. β-内酰胺型侧链 2）以亚胺和羟基被保护的甘醇酸酯为原料
12
1. β-内酰胺型侧链 3）将(S)-吖叮啶-2,3-二酮还原
13
2. 噁唑烷酸型侧链
以光学纯直链型 苯异丝氨酸酯为
原料
14
3. 噁唑啉酸型侧链
以光学纯直链型 苯异丝氨酸酯为
的过程中需要使用比较昂贵的试剂或催化剂， 且反应条件通常比较苛刻，因此限制了这些方 法在工业化生产中的应用。
8
二、环状型侧链
β-内酰胺型
噁唑烷酸型
噁唑啉酸型
9
1. β-内酰胺型侧链 1）外消旋化合物参与连接母环：产物具有一
定非对映选择性，但会浪费一部分母环。
2）单一异构体参与连接母环：需解决光学纯 原料的制备。
原料
15
Jacobsen不对 称环氧化反应
4
一、直链型侧链 1. 双键不对称氧化法 2）双键不对称氨基羟基化法
Sharpless不对 称氨基羟基化
反应
5
一、直链型侧链 1. 双键不对称氧化法 3）双键不对称双羟基化法
Sharpless不对称 双羟基化反应
6
一、直链型侧链 2. 不对称羟醛反应法
7
一、直链型侧链 总体来说，采用不对称法合成直链型侧链
第十一章 紫杉醇生产工艺
第一节 概述 第二节 紫杉醇侧链工艺路线的设计 与评价 第三节 紫杉醇半合成生产工艺原理 及其过程
1
第二节 紫杉醇侧链工艺路线的设计与评价
13位碳 原子
紫杉醇 侧链
2
一、直链型侧链 1. 双键不对称氧化法 1）双键不对称环氧化法 Sharpless不对
紫杉醇的发酵法生产工艺流程
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在采用发酵法生产紫杉醇之前，需要做好充分的准备。
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6.1 概述 6.2 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
1
6.1 概 述
（一）紫杉醇简介 （二）紫杉醇的生产工艺路线
2
紫杉醇
简介
O
O O OH
苯 基 异 丝 氨 酸
10
*
7*
B *C
O NH O
A
*
* 13 1 * *
H
4 *
*
5
O
* 2' *
O
OH O O
HO
OO
11个手性中心 紫杉醇 Taxol 三环二萜核
20（Leabharlann ）基础四元环的制备[2+2]型环加成反应：乙酰氧基乙酰氯在三乙 胺作用下脱HCl生成烯酮，烯酮与亚胺反应得 单一顺式异构体。
21
（3）基础四元环的制备
产物的立体构型取决于亚胺上取代基的类型。 取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时，环加成 产物为顺式。
22
（4）氧化四元环的制备
cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮
乙氧乙氧基
28
（6）硅化四元环的制备
保护剂乙烯基乙醚与羟基的亲电加成机理
H
OC2H5 + H+
CC
H
H
H + OC2H5 HCC
HH
Ph NH
+
H HO
O
H C C OC2H5
HH
Ph NH
-H
HO
O
H C C OC2H5
HH
➢ 需保持反应体系的单一性，防止其他具有较强
3
紫杉醇
简介
HO O OH
O
O NH O
* 2' *
* 13
O
HO
10
*
7*
*
* 1* *
H
4 *
*
5
O
OH O O
OO
多烯紫杉醇
4
紫杉醇
➢ 是随机筛选药物成功的范例。 ➢ 作用机制
与 β 微 管 蛋 白 N 端 第 31 位 氨基酸和217－231位结合， 促进微管蛋白的聚合并抑制 微管解聚，将细胞周期阻断 于G2/M期，抑制细胞有丝分 裂，导致癌细胞死亡。
条件：饱和碳酸氢钠-甲醇溶液为溶剂，室温下反应。 不能用强碱，因其与内酰胺环发生亲核反应。
26
（6）硅化四元环的制备
cis-3-(三乙基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮
投料比水解四元环∶三乙基氯硅烷为180g∶250ml； 条件：室温下反应 8～12h，收率达85%。
27
（6）硅化四元环的制备
保护剂：三乙基氯硅烷或乙烯基乙醚
紫杉醇，总收率为53%。
2
C6H5 3
1 OH
➢ 侧链前体物
OH
11
半合成紫杉醇侧链的类型
➢ 侧链前体物
噁唑烷羧酸 噁唑啉羧酸 噁嗪酮 β-内酰胺
12
6.2 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
（一）紫杉醇的半合成工艺流程 （二）β-内酰胺型侧链前体的制备与质
量控制 （三）母环原料的保护与质量控制 （四）紫杉醇的制备与质量控制
简介
5
紫杉醇
简介
➢ 临床应用
1) 晚期乳腺癌有效率为60%，优于其它单种 药的治疗效果（25%-30%）；
2) 晚期非小细胞肺癌有效率达31%； 3) 对晚期卵巢癌有效率达30%； 4) 好转率：胰腺癌为29%、头颈癌44%、胃癌
24%。
6
紫杉醇
工艺路线
1）天然提取： 从红豆杉的树皮中分离提取。 2）生物合成： 组织和细胞培养、真菌发酵培养。 3）化学全合成： 4）化学半合成：
( )6
投料比基础四元环∶硝酸铈铵为1∶5（质量比）； 条件：乙腈-水为溶剂，收率达90%。
23
（4）氧化四元环的制备
分离纯化方法对氧化四元环收率的影响： 1）用5%的碳酸钠溶液反复洗萃取液，再用饱和碳
酸氢钠洗两次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸 钠干燥后，用乙酸乙酯重结晶。 特点：Na2CO3用量较大，产品损失严重，萃取液 变黑，影响收率。
24
（4）氧化四元环的制备
分离纯化方法对氧化四元环收率的影响： 2）萃取液用水、饱和亚硫酸氢钠、饱和碳酸氢钠
分别洗涤三次，旋转蒸发掉溶剂，得白色固体， 用乙酸乙酯-正己烷重结晶。 特点：洗涤次数少，简化操作，提高收率，产品 晶型和纯度都较理想。
25
（5）水解四元环的制备
cis-3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮
18
（2）N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺） 的制备
苯甲醛和对氨基苯甲醚在甲醇中混合、搅拌， 室温下反应4h，收率大于90%。
19
（3）基础四元环的制备
cis-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮
投料比亚胺∶乙酰氧基乙酰氯∶三乙胺为1∶2∶3； 条件：低温（＜-20℃），反应8～10h，收率达60%。
7
紫杉醇
工艺路线
2）生物合成： 美国Phyton公司克服细胞培养过程的各种技术障 碍，突破细胞培养生产紫杉醇技术，生产过程得 到FDA认证； 2002 年 7 月 10 日 --Phyton, Inc. 与 Bristol-Myers Squibb 签 署 长 期 合作协议用细胞培养生产紫杉醇；
2004 年 6 月 28 日 Bristol-Myers Squibb 获总统绿色化学挑战奖。
O
O O OH
10
*
7*
O NH O
A
* 13
1*
B*
* *
C
H
4 *
*
5
O
* 2' *
O
OH O O
HO
OO
10
半合成紫杉醇侧链的类型
➢ 非手性侧链 反式肉桂酸与保护后的母环进行立体控制的化 学反应，产生手性侧链的结构。
➢ 手性侧链
2R,3S-苯基异丝氨酸衍生物与保
护后的母环反应，去掉保护基得 C6H5CONH O
8
紫杉醇
工艺路线
3）化学全合成：
➢ Holton路线—线性合成路线
A
AB
ABC
➢ Nicoloau路线—会聚式
A环和C环
八元B环，得ABC三环化合物。
➢ Danishefsky路线—会聚式
D环
将A环和C、D环连接
八元B环
9
紫杉醇
工艺路线
4）化学半合成： 母核：巴卡亭III和10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB) 侧链：苯基异丝氨酸
（一）紫杉醇的半合成工艺流程 （二）β-内酰胺型侧链前体的制备与质
量控制 （三）母环原料的保护与质量控制 （四）紫杉醇的制备与质量控制
17
β-内酰胺型侧链前体的制备与质量控制 （1）乙酰氧基乙酰氯的制备
投料比羟基乙酸∶乙酰氯∶二氯亚砜 = 1∶3∶3； 温度控制：第一步是60℃，第二步是70℃。 总收率达83%。
13
紫杉醇的半合成工艺流程
合成紫杉醇的侧 链（或前体物）
选择性保护母环巴 卡亭III或10-DAB
酯化反应 紫杉醇
去除保护基
14
（1） （3） （4） （5）
（6）
（7）
（2）
紫 杉 醇 侧 链 前 体 的 工 艺 流 程
15
紫 杉 醇 的 半 合 成 工 艺 流 程
16
6.2 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制