贝伐珠单抗生物类似药和原研药治疗非小细胞肺癌有效性、安全性和免疫原性的Meta分析
贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的证据
贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的证据对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，含铂两药方案化疗是传统的标准一线治疗，且化疗药物对非小细胞肺癌的疗效已进入平台期[1]。
近年来研究发现根据肿瘤生物学特点开发出的靶向治疗药物，如贝伐珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼和厄洛替尼等，这类药物具有靶向性和非细胞毒性的的特点，且已有证据显示能够显著改善非小细胞肺癌患者的生存。
贝伐珠单抗（bevacizumab）是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，它与血管内皮生长因子（human vascular endothelial growth factor，VEGF）高亲和力结合，通过抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供、氧供和其它营养物质的供应而抑制肿瘤生长[1]。
该药于2004年由美国食品药品管理局（FDA）批准用于一线治疗晚期结直肠癌，成为首个用于临床的靶向VEGF药物。
作为第一个在全球获准上市的抗血管生成的单抗药物，目前在全球市场贝伐珠单抗已先后获批用于晚期结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、恶性胶质瘤等，使用患者已超过50万例。
在晚期非小细胞肺癌治疗领域，多项临床研究结果证实，贝伐珠单抗联合化疗可延长晚期非小细胞肺癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），且耐受性好。
其与化疗联合已成为晚期非小细胞肺癌一线标准方案之一。
本文将贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌中的一线治疗进展作一综述。
1 一线联合化疗临床前研究模型显示，贝伐珠单抗一线联合化疗用于不同肿瘤均可获益[2～4]。
在皮下人肺癌的动物模型（Calu-6 细胞系）中，抗VEGF药物与顺铂联合应用时其生物学活性较任何一种单剂的活性显著增加。
1998 年，Genentech 公司启动了一项II 期临床试验（研究A VF0757g），以评估贝伐珠单抗用于新诊断的IIIb/IV 期或复发性NSCLC 患者的疗效[5]。
在本研究中，99例患者被随机分配至贝伐珠单抗7.5 mg/kg（n=32）或15 mg/kg（n=35）+卡铂（AUC=6）和紫杉醇（200 mg/m2）每3周治疗组或单独卡铂和紫杉醇治疗组（n=32）。
贝伐珠单抗应用于非小细胞肺癌中的研究进展
贝伐珠单抗应用于非小细胞肺癌中的研究进展
目前，贝伐珠单抗已经在全球范围内得到了广泛的应用和研究。
在国际上有多项重要
的临床试验和荟萃分析显示，相对于化疗，贝伐珠单抗对EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者具有显著的治疗效果，能够明显提高患者的生存率。
例如，NEJ002试验显示在非骨骼侵犯的晚期非小细胞肺癌患者中，施用贝伐珠单抗的患者的中位无进展生存期（PFS）为9.2个月，在接受化疗的患者中则为6.3个月。
此外，还有一些荟萃分析也证实了贝伐珠单抗的治疗效果。
例如，欧洲药品管理局（EMA）的Meta分析显示，在接受过化疗的晚期或复发性EGFR阳性的非小细胞肺癌患者中，贝伐珠单抗的中位生存期（OS）明显高于化疗组，分别是19.3个月和12.4个月。
此外，针对贝伐珠单抗的不同用药方案也进行了一些研究。
例如，在LUX-Lung 3试验中，将贝伐珠单抗与化疗联合应用的治疗方案相对于单独应用贝伐珠单抗的方案在提高患
者生存率方面表现更为显著。
另外，一些研究还在探索贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌的
治疗中的最佳应用时机和剂量，以更好地指导临床使用。
贝伐珠单抗在晚期非鳞状非小细胞肺癌中的应用
贝伐珠单抗在晚期非鳞状非小细胞肺癌中的应用
贝伐珠单抗（Bavencio）是一种免疫检查点抑制剂，用于
晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。
它的主要成
分是脊髓灰质炎-1免疫球蛋白（PD-L1）单抗。
PD-L1是一种免疫检查点分子，当结合到肿瘤细胞表面时，它可以抑制免疫系统的攻击，从而使肿瘤细胞能够逃避免
疫系统的识别和攻击。
贝伐珠单抗通过与PD-L1结合，阻
断PD-L1与免疫细胞上的PD-1结合，从而增强抗肿瘤免
疫应答。
贝伐珠单抗在晚期非鳞状非小细胞肺癌的治疗中已被批准，并可作为单药治疗或与化疗联合使用。
临床试验表明，与
化疗相比，贝伐珠单抗能够显著延长患者的生存期和无进
展生存期。
此外，贝伐珠单抗还可以作为维持治疗用于那
些在化疗后疾病没有进展的患者。
但需要注意的是，贝伐珠单抗可能会引发一些免疫相关不良反应，如疲劳、皮疹、恶心、呕吐等。
因此，在使用贝伐珠单抗治疗时，医生需要密切监测患者的免疫相关不良反应，并采取相应的治疗措施。
总结来说，贝伐珠单抗在晚期非鳞状非小细胞肺癌中的应用已经被证明是有效的，并且具有一定的临床应用前景。
但作为一种免疫治疗药物，它也有一定的不良反应风险，因此在使用时需要仔细评估患者的适应症，并密切监测患者的病情和不良反应。
贝伐单抗联合铂类治疗晚期非小细胞肺癌疗效与安全性的Meta分析
如何安全使用贝伐珠单抗治疗肺癌
如何安全使用贝伐珠单抗治疗肺癌如何安全使用贝伐珠单抗治疗肺癌贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）的生物制剂，被广泛应用于肺癌治疗中。
然而，使用贝伐珠单抗治疗肺癌时，患者需要注意一些安全问题，以确保其获得最佳的治疗效果并同时减少不良反应的发生。
一、与医生充分沟通使用贝伐珠单抗治疗肺癌前，患者应与医生进行充分的沟通，了解治疗的目的、可能的好处和风险。
医生应当告知患者有关治疗方案、剂量、频率以及可能的不良反应等重要信息，以帮助患者做出明智的决策。
二、遵守医嘱患者在使用贝伐珠单抗期间应严格遵守医嘱。
按照医生的指导进行药物的用量和用法，不得自行改变剂量。
同时，患者还需定期复诊，及时向医生报告任何不适症状或异常情况。
三、了解常见的不良反应贝伐珠单抗治疗肺癌过程中可能出现一些常见的不良反应，如高血压、蛋白尿、出血倾向等。
患者应提前了解这些反应的症状和迹象，若有出现，需立即告知医生，并按医嘱进行处理。
1. 高血压贝伐珠单抗使用期间，患者可能会出现高血压的情况。
若血压升高超过医生规定的范围，患者需要积极采取控制措施，如限制盐分的摄入、遵循低脂饮食等，并按照医嘱规定的时间定期监测血压。
2. 蛋白尿贝伐珠单抗可能导致肾功能异常，表现为尿液中蛋白质的异常排出。
患者在使用药物期间需定期进行肾功能检查，如发现蛋白尿的情况应及时通知医生。
3. 出血倾向贝伐珠单抗可能引起出血倾向，因此患者需要尽量避免使用影响凝血功能的药物，并且注意日常生活中的安全，避免意外伤害。
四、保持健康的生活方式除了遵守医生的治疗方案和用药建议外，患者还应保持良好的生活习惯，包括戒烟、限制酒精摄入、适度锻炼、保持充足的睡眠等。
健康的生活方式有助于提高治疗效果，减少不良反应并改善生活质量。
五、密切监测疗效贝伐珠单抗治疗肺癌后，患者需要进行定期的检查和监测，以评估治疗的疗效。
定期的影像学检查和其他相关检测能够帮助医生及时发现和评估疾病的发展情况，并根据患者的具体情况调整治疗方案。
贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则2020
目录一、概述 (1)二、贝伐珠单抗生物类似药临床试验路径 (2)三、贝伐珠单抗生物类似药临床试验设计要点 (4)（一）健康受试者药代动力学比对研究 (4)（二）临床有效性比对研究 (6)（三）安全性和免疫原性研究 (9)四、小结 (10)五、参考文献... . (11)一、概述贝伐珠单抗（bevacizumab）是由Roche Pharma (Schweiz) Ltd.研发、由中国仓鼠卵巢细胞表达的特异性靶向游离血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的重组人源化IgG1单克隆抗体，通过阻断游离VEGF与其受体（Flt-1和KDR）结合，抑制肿瘤新生血管生成，发挥抗肿瘤作用。
贝伐珠单抗最早于2004年2月获得美国FDA批准，联合以氟尿嘧啶为基础的化疗方案用于初治转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）的治疗，商品名为A V ASTIN TM[1]。
截至目前，A V ASTIN已获美国FDA批准用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、mCRC、复发性胶质母细胞瘤、转移性肾癌、宫颈癌和卵巢癌等肿瘤适应症[2]。
A V ASTIN（中国商品名为安维汀）于2010年2月获中国食品药品监督管理局批准进口注册，适应症为mCRC，后增加非鳞NSCLC适应症。
截至目前，A V ASTIN在全球超过100个国家和区域获批了七个肿瘤适应症，是目前抗肿瘤生物类似药的研发热点。
A V ASTIN肿瘤适应症广泛、且专利已陆续过期（欧洲专利2019年，美国专利2017年）[3]，目前国内外多个医药企业正在研发其生物类似药，并已有生物类似药获得批准[4-5]。
为更好推动生物类似药的开发，在原国家食品药品监督管理总局已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》[6]基础上，结合安维汀特点，撰写了本技术指导原则，将以审评视角，讨论贝伐珠单抗生物类似药的临床试验方案设计及审评考虑，以期规范和促进我国贝伐珠单抗生物类似药的研发。
化疗联合免疫治疗晚期非小细胞肺癌的有效性及安全性分析
化疗联合免疫治疗晚期非小细胞肺癌的有效性及安全性分析摘要：目的：探讨化疗联合免疫治疗晚期非小细胞癌的有效性及安全性。
方法：选取2020年4月至2023年4月该时间段本院接收的晚期非小细胞癌患者80例，为进一步观察化疗联合免疫治疗在该类患者中的应用效果，将选取的患者分为甲乙两组，分别采用化疗、化疗联合免疫治疗的方式进行治疗，观察不同治疗方式的有效性及安全性。
结果：研究结果显示，采用化疗联合免疫治疗的方式对晚期非小细胞癌的患者治疗后，乙组患者治疗后的有效性高于甲组，乙组患者治疗后的毒副作用较小，安全性更高。
两组患者研究数据之间存在的差异显著，具有统计学意义。
结论：对晚期非小细胞癌患者采用化疗联合免疫治疗，其有效性及安全性更高，值得推广。
关键词：化疗；免疫治疗；非小细胞肺癌；有效性；安全性引言：非小细胞肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中约70%-80%的患者在诊断时已处于中晚期，而在中晚期患者中，70%以上患者有不同程度的远处转移，因此早期诊断及治疗对于改善患者预后至关重要。
传统的化疗是晚期非小细胞癌一线治疗的重要手段之一，但其治疗效果较差[1]。
随着免疫治疗的出现，使得晚期非小细胞癌患者在临床上获得更好的生存获益。
由于免疫治疗与化疗联合应用较单一化疗方案更为有效，因此本文就化疗联合免疫治疗晚期非小细胞癌的有效性及安全性进行分析，以期为临床提供参考。
一、资料与方法1.1一般资料选取2020年4月至2023年4月该时间段本院接收的晚期非小细胞癌患者80例，将其患者分为甲（化疗）、乙（化疗联合免疫治疗）两组，两组患者人数均为40例，患者男女比例均为1:1，患者年龄在32-85（43.65±3.52）岁。
所选患者基本情况之间存在的差异较小，无统计学意义。
1.2方法化疗方案：采用紫杉醇或培美曲塞联合顺铂或卡铂实施化疗，化疗周期为4-6个周期。
免疫治疗包括单药免疫治疗及联合免疫治疗，根据CTLA-4/LAG-3基因检测结果选择单药免疫治疗方案。
贝伐珠单抗应用于非小细胞肺癌中的研究进展
贝伐珠单抗应用于非小细胞肺癌中的研究进展贝伐珠单抗是一种用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物，近年来关于其在肺癌治疗中的研究进展引起了人们的广泛关注。
本文将对贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中的研究进展进行详细介绍，以期为临床实践提供一定的参考价值。
一、贝伐珠单抗的药理作用与临床应用贝伐珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，它可以靶向表皮生长因子受体（EGFR）的外胞质结构域，抑制EGFR的自身磷酸化，阻断了该受体的信号转导通路，抑制了肿瘤细胞的增殖和转移。
目前，贝伐珠单抗已经在非小细胞肺癌的治疗中得到了广泛的应用。
二、贝伐珠单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究现状1.适应症扩大最初，贝伐珠单抗主要适用于EGFR敏感突变的NSCLC患者，但是随着临床研究的不断深入，人们发现贝伐珠单抗还可以适用于EGFR阳性、ALK阴性的NSCLC患者。
一系列的临床试验表明，在这个群体中，贝伐珠单抗与化疗或其他靶向药物的联合治疗效果显著，有效提高了治疗的有效率和生存期。
2.治疗方案优化在贝伐珠单抗的临床应用中，研究者们还不断尝试优化治疗方案，使其更具个性化和精准化。
一些研究表明，贝伐珠单抗与其他靶向药物或化疗药物的联合应用可以取得更好的治疗效果，减缓肿瘤的进展，延长患者的生存期。
3.治疗效果预测由于贝伐珠单抗不同患者的治疗效果存在差异，因此研究者们试图寻找有效的生物标志物来预测患者对贝伐珠单抗的治疗反应。
一些研究表明，EGFR突变、p-Akt、PTEN等因子的表达状态可能与患者对贝伐珠单抗的治疗反应相关。
4.治疗耐药机制研究尽管贝伐珠单抗在治疗非小细胞肺癌中取得了显著的疗效，但是随着治疗时间的延长，一部分患者会出现药物耐药的现象。
研究者们也着力探讨贝伐珠单抗耐药机制，以期找到更有效的治疗策略。
目前，有关贝伐珠单抗耐药机制的研究主要涵盖了EGFR突变、MET扩增、KRAS突变、HER2突变等因素。
三、展望贝伐珠单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展为肺癌患者带来了许多新的治疗选择，并且为治疗方案的优化和个性化提供了更多的可能。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
贝伐珠单抗生物类似药和原研药治疗非小细胞肺癌有效性、安全性和免疫原性的Meta 分析作者：陈海韬杨森森邓为上杨昌缘陈吉生来源：《中国药房》2022年第08期中图分类号 R979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2022）08-1003-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.08.17摘要目的比较贝伐珠单抗生物类似药与贝伐珠单抗原研药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性、安全性和免疫原性，为临床用药提供循证参考。
方法计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane图书馆、中国生物医学文献服务系统、中国知网、维普网、万方数据、和中国临床试验中心等数据库，检索时限均为建库起至2021年9月25日。
收集贝伐珠单抗生物类似药（试验组）对比贝伐珠单抗原研药（对照组）用于NSCLC的随机对照试验（RCT）。
筛选文献、提取资料并采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具对纳入的RCT进行质量评价后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析、敏感性分析和发表偏倚分析。
结果共纳入11项RCT，合计6 596例患者。
Meta分析结果显示，两组患者的总有效率[RR=0.97，95%CI（0.92，1.02），P=0.22]、总不良反应发生率[RR=1.00，95%CI（0.99，1.01），P=0.79]、严重不良反应发生率[RR=1.04，95%CI（0.96，1.13），P=0.38]、抗药抗体阳性率[RR=1.10，95%CI（0.88，1.36），P=0.41]及常见不良反应（除呕吐外）发生率（P>0.05）比较，差异均无统计学意义。
敏感性分析结果显示，所得结果稳健。
发表偏倚分析结果显示，本研究存在發表偏倚的可能性较小。
结论贝伐珠单抗生物类似药治疗NSCLC的有效性、安全性和免疫原性均与贝伐珠单抗原研药相当。
关键词贝伐珠单抗;生物类似药;原研药;非小细胞肺癌;有效性;安全性;免疫原性;Meta分析Meta-analysis of efficacy， safety and immunogenicity of bevacizumab biosimilars and original drugs for patients with non-small cell lung cancerCHEN Haitao，YANG Sensen，DENG Weishang，YANG Changyuan，CHEN Jisheng（Key Specialty of Clinical Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510080，China）ABSTRACT OBJECTIVE To compare the efficacy， safety and immunogenicity of bevacizumab biosimilars and original drugs for non-small cell lung cancer （NSCLC）， and to provide evidence-based reference for clinical use. METHODS PubMed， Embase， Web of Science， Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP， Wanfang database， ，and Clinical Trial Center of China were searched from the establishment of the database to September 25， 2021， randomized controlled trials （RCTs） about bevacizumab biosimilars （trial group）versus bevacizumab original drugs （control group） for NSCLC were collected. After literature screening， data extraction and quality evaluation of included RCTs with bias risk assessment tool recommended by Cochrane Handbook 5.1.0， meta-analysis， sensitivity analysis and publication bias analysis were performed by using RevMan 5.3 software. RESULTS A total of 11 RCTs were included， involving 6 596 patients in total. Meta-analysis showed that there was no statistical significance in the difference of overall response rate [RR=0.97， 95%CI（0.92， 1.02），P=0.22]， the total incidence of adverse reaction [RR=1.00， 95%CI（0.99， 1.01）， P=0.79]，the incidence of severe adverse reaction [RR=1.04， 95%CI（0.96， 1.13）， P=0.38]， positive rate of anti-drug antibody [RR=1.10， 95%CI（0.88， 1.36， P=0.41] and the incidence of common adverse reactions （except for vomiting） among 2 groups （P>0.05）. The sensitivity analysis results showed that the obtained results were robust. The results of publication bias analysis showed that there was little possibility of publication bias. CONCLUSIONS The efficacy， safety and immunogenicity of bevacizumab biosimilars used for NSCLC are equivalent to those of bevacizumab original drugs.KEYWORDS bevacizumab; biosimilars; original drugs; non-small cell lung cancer; efficacy; safety; immunogenicity; meta-analysis贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）单克隆抗体，可结合血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），阻止其与内皮细胞表面的VEGF-1受体和VEGF-2受体相互作用，从而抑制血管生成，阻止肿瘤生长、发展及转移[1]。
根据其作用机制，贝伐珠单抗的临床应用主要集中在由血管生成驱动的、VEGF高表达的、预后较差的或侵袭性更强的实体瘤中，比如非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、结直肠癌（colorectal cancer，CRC）、乳腺癌（breast cancer，BC）等。
贝伐珠单抗原研药（商品名Avastin）分别于2004年2月、2005年1月获得美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准上市。
作为抗肿瘤血管生成的代表药物，该药现已在全球134个国家上市。
贝伐珠单抗是首批抗肿瘤靶向制剂之一，为预后不良的晚期肿瘤患者提供了有效的治疗选择。
1997-2019年，全球有超过37 000例患者在临床试验中接受了贝伐珠单抗治疗，同时估计有超过350万例NSCLC等恶性肿瘤患者接受了贝伐珠单抗治疗，提示该药是目前临床应用较广泛、作用特点较明确的血管生成抑制剂[2]。
生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的原研药具有相似性的治疗用生物制品，其在物理、化学和生物特性方面与原研药高度相似，仅允许存在不影响临床安全性和有效性的微小差异[3]。
随着贝伐珠单抗原研药的专利到期，国内外涌现出一大批贝伐珠单抗生物类似药，包括俄罗斯的BCD-021、印度的Bevacirel、美国的ABP 215、PF 06439535和我国的QL1101、IBI305，此外还有相关产品正处于研究阶段。
截至2021年2月，全球约有30种贝伐珠单抗生物类似药开发、上市，如HLX04、SB8、MYL-1402O、BEVZ92等[4]，未来这些药物很可能成为原研药的经济替代品。
然而，生物类似药具有分子量大、结构复杂、生物活性对其结构完整的依赖性强、生产工艺复杂等特点，仅能做到与原研药类似，并不能同仿制药一样做到百分百还原[5]。
《中国药品综合评价指南参考大纲（第二版）》指出，药品的有效性、安全性等评价主要遵循循证医学的方法，必要时需对纳入的随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）进行Meta分析[6]，加之目前尚缺乏生物类似药临床使用有效性和安全性数据的积累[7]，故有必要采用循证的方法对其进行系统评价。
基于此，本研究采用Meta分析的方法比较了贝伐珠单抗生物类似药与其原研药治疗NSCLC的有效性、安全性和免疫原性，旨在为临床用药提供循证参考。
1 资料与方法1.1 纳入与排除标准1.1.1 研究类型本研究纳入的研究类型为国内外公开发表的RCT;语种限定为中文和英文。
1.1.2 研究对象本研究纳入的患者均符合2017年美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）发布的相关诊断标准[8]，诊断为ⅢB、Ⅳ期或复发性非鳞状NSCLC;性别、种族、国籍均不限;年龄≥18岁。