贝伐珠单抗--从基础到临床
贝伐珠单抗
贝伐珠单抗
配置与储存
1. 不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖酐或葡萄糖溶液同时或混合给药。 不能采用静脉内推注或快速注射（Bolus）。
血栓栓塞
贝伐珠单抗相关血栓栓塞事件的处理原则包括： ①有ATE病史的患者慎用贝伐珠单抗，年龄>65岁的老年患者应用时注意血栓栓塞事件的 监测； ②一旦发生任何级别的ATE，终止应用贝伐珠单抗； ③如发生3级以上深静脉血栓，暂停贝伐珠单抗2周，若2周后抗凝疗效稳定、未发生3级 以上出血事件且肿瘤未侵犯主要血管，可重新开始贝伐珠单抗治疗； ④若发生肺栓塞，采用相应对症治疗并停用贝伐珠单抗。
胃肠道穿孔/胃肠外瘘管形成
接受贝伐珠单抗治疗患者的胃肠道穿孔风险增高，穿孔的总发生率为0.9%
大部分病例在贝伐珠单抗治疗的50天内发生，严重程度表现不一，轻者无任何症状，仅通过影像学检 查发现；严重者可伴有腹部脓肿、瘘管形成。穿孔的发生率与肿瘤类型和剂量相关，结直肠癌和肾癌 患者的风险最高，胰腺癌最低。
蛋白尿
发生率约为0.7%-38%，但大部分为无症状性蛋白尿， 3级蛋白尿的发生率<3%， 4级蛋白 尿（肾病综合征）的发生率<1%
机制：肾小球足细胞所分泌的VEGF是维持肾小球内皮细胞正常结构和功能所必需的，具体可能
是通过上调抗凋亡基因如Bcl-2的表达、增加NO的生成、诱导衰变加速因子（decay accelerating factor, DAF）的表达等途径，对内皮细胞起到保护作用。当贝伐珠单抗抑制了VEGF对内皮细胞的 保护作用，可致肾小球的滤过通透性增高、重吸收能力降低，最终形成蛋白尿
贝伐珠单抗注射液说明书
贝伐珠单抗注射液说明书贝伐单抗注射说明请仔细阅读说明书，并在医生的指导下使用。
警告：胃肠穿孔使用贝伐单抗时可能会发生胃肠道穿孔，其发生率为0 .3 ~2 .4%,有时甚至会导致死亡。
在应用贝伐单抗期间，如果患者有腹痛，鉴别诊断时应考虑胃肠道穿孔的可能性。
对于胃肠道穿孔患者，贝伐单抗应永久停用。
（参见注意事项：胃肠穿孔和不良反应：胃肠穿孑L）手术并发症和伤口愈合使用贝伐单抗可能会增加伤口愈合和手术并发症（包括严重和致命的）的机会。
出现伤口愈合并发症的患者应暂停使用贝伐单抗，直到伤口完全愈合。
贝伐单抗治疗预计在择期手术期间暂停。
为了避免影响伤口愈合/伤口裂开的风险，贝伐单抗治疗停止和择期手术之间最合适的间隔时间尚未确定。
手术前至少停药28天。
贝伐单抗在手术后至少28 天内不能使用，直到伤口完全痊愈。
（参见注意事项:伤口愈合并发症）出血接受联合贝伐单抗化疗的患者发生严重岀血或致命性出血的可能性最多为5倍，包/S咯血' 胃肠出血' 中枢神经系统（CNS）出血' 鼻出血和阴道出血。
严重出血或近期咯血（曰/2茶匙血液）的患者不应接受贝伐单抗治疗。
对于NCI-CTC 3级或4级出血的患者，治疗期间应永久停用贝伐单抗。
（参见注意事项:出血和不良反应:岀血）［药品名称］常用名称:贝伐单抗注射液商品名称:阿瓦斯丁，阿瓦斯丁中文名称:贝伐单抗注射液汉语拼音:北发珠丹康珠蛇液［构图］活性成分:贝伐单抗（人源化抗血管内皮生长因子单克隆抗体）贝伐单抗有100毫克和400毫克规格，相应的体积分别为4毫升和16毫升（25毫克/毫升）。
贝伐单抗不含防腐剂，包装在一次性小瓶中。
本产品辅料组成如下：（x, （X-二竣甲糖，一水磷酸二氢钠，无水磷酸氢二钠，吐温20,注射用无菌水。
［性格］本品为静脉注射用无菌溶液，pH 5.9 ~ 6. 3,无色至微棕色乳白色光至透明液体。
［指示］转移性结直肠癌贝伐单抗联合基于5-氟尿喘唳的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。
贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中的应用进展
贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中的应用进展徐萍;李红梅【摘要】目前非小细胞肺癌已是世界上发病率最高的癌症之一,且其发病率在逐年增加,这种现状促使人们不断寻求各种治疗手段以期延长患者的生存期,改善患者的生活质量.本综述旨在通过迄今为止有关临床数据,全面讨论贝伐珠单抗在治疗非小细胞肺癌中的应用进展,探讨该药物在临床使用中可能出现的问题、患者的更有效选择以及未来的发展方向.%At present,non-small cell lung cancer is one of the highest incidence of cancers in the world,and its incidence increased year by year,this situation prompted people to continue to seek a variety of treatment in order to extend the survival of patients and improve the quality of life of patients.This review aims to discuss the progress ofbevacizumab in the treatment of non-small cell lung cancer,through the clinical data so far to explore the clinical use of the drug,the choice of patients and the future direction of development.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2017(020)004【总页数】6页(P272-277)【关键词】贝伐珠单抗;肺肿瘤;不良反应【作者】徐萍;李红梅【作者单位】266000青岛,青岛大学附属医院肿瘤科;266000青岛,青岛大学附属医院肿瘤科【正文语种】中文现如今，肺癌特别是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）已是世界上发病率最高的癌症之一。
贝伐珠单抗治疗结直肠癌的作用及耐药机制
THE RESISTANCE MECHANISM ANDROLES OF BEVACIZUMAB INTREATMENT OF COLORECTALCANCERABSTRACTBackground: Bevacizumab has been demonstrated to be effective in the treatment of colorectal cancer and becomes one of the most common drugs for the treatment of advanced colorectal cancer. However, the resistance of colorectal cancer to Bevacizumab affects the long-term use of Bevacizumab. The recent research results have shown that the Bevacizumab resistance may be related with tumor microenvironment, the activation of other angiogenesis pathway, immune suppression and so on. But the mechanisms involved Bevacizumab resistance are still fully understood.Objective: In this study, we have investigated the roles and mechanism of bevacizumab resistance.Methods: The colon cancer DLD-1 cells were injected s.c. into nude mice and generated a colon cancer xenograft model. When tumor size reached to 100 mm2, Bevacizumab was injected i.p. into nude mice twice each week. Tumor size was measured weekly.Four weeks after theinjection, the xenograft tumor tissues were harvested for isolation of tumor cells. The tumor cells isolated from tumor treated with Bevacizumab treatment were injected s.c. into nude mice to establish second xenograft model. Then Bevacizumab was injected i.p. into nude mice with second xenograft twice each week. Tumor size was measured weekly. Four weeks after the treatment, the xenograft tumor tissues were harvested for histological analysis and immunohistochemistry staining.Results:Bevacizumab treatment significantly inhibited colon cancer xenograft growth at first time treatment. For second generation of xenograft models using tumor cells isolated from Bevacizumab-treated tumor, Bevacizumab treatment still inhibited xenograft tumor growth. The results suggest that Bevacizumab for colon cancer treatment is still effective. Bevacizumab one cycle treatment is not enough to induce the resistance of Bevacizumab. Immunohistostaining showed that the expression of Survivin was gradually increased in the tumor tissues treated with bevacizumab from 3-week treatment to 9-week treatment. The number of CD31 positive cells was significantly lower in the xenograft tumor tissues from bevacizumab-treated mice that those from control-treated mice.Conclusion: Bevacizumab treatment could inhibit xenograft tumor growth even in the tumors that have once treated with bevacizumab. Survivin may play a certain role in mediating the resistance ofbevacizumab. The exact role of Survivin in mediated the resistance of bevacizumab will be further studied.KEY WORDS:colorectal cancer，Bevacizumab，drug resistance，Survivin目录第一章研究背景 (1)第二章贝伐珠单抗动物耐药模型构建 (6)1.材料 (6)1.1 实验动物 (6)1.2 试剂 (6)1.3 实验器材 (6)2.方法 (7)2.1 裸鼠移植瘤模型构建 (7)2.2 观察指标 (7)2.3 移植瘤处理 (7)3.结果 (7)4.讨论 (8)本章小结 (10)第三章探寻预测耐药的生物标志物 (12)1.材料 (12)1.1 组织标本 (12)1.2 主要试剂 (13)1.3 器材及设备 (13)2.方法 (13)2.1 组织脱水及石蜡包埋 (13)2.2 免疫组化染色步骤 (14)3.结果 (15)4.讨论 (19)本章小结 (20)第四章 Survivin稳定转染细胞株构建 (21)1.材料 (21)1.1 细胞株 (21)1.2 pcDNA3.1(+)-Survivin质粒及pcDNA3.1(+)质粒 (21)1.3 主要试剂 (21)1.4 实验器材 (22)2.实验方法 (22)2.1 细胞培养 (22)2.2 脂质体2000转染 (22)2.3 G418筛选克隆 (22)2.4 Western Blot实验验证稳转细胞株。
贝伐珠单抗联合化疗治疗胃肠肿瘤的临床疗效研究
贝伐珠单抗联合化疗治疗胃肠肿瘤的临床疗效研究作者：常成爱来源：《医学信息》2015年第01期摘要：目的观察和分析贝伐珠单抗联合化疗治疗胃肠肿瘤的疗效。
方法回顾性分析2013年5月～2014年5月收治的30例胃肠肿瘤患者应用贝伐珠单抗联合化疗的疗效、生存期及不良反应。
结果完全缓解（CR） 2例，部分缓解（PR） 13例，稳定（SD）9例，进展（PD）6例。
有效率（RR）为50.0% （15/30），疾病控制率（DCR）为80% （24/30）。
生存期为4～16个月，中位生存期（MST）为14.2个月。
与贝伐珠单抗相关的不良反应为蛋白尿3例，皮疹3例，高血压2例，便血2例。
没有发现血栓栓塞、胃肠穿孔、充血性心力衰竭等严重不良反应。
结论贝伐珠单抗与化疗联合治疗胃肠肿瘤可增强疗效，有延长生存期的趋势，不良反应轻，耐受性好，值得临床推广应用。
关键词：胃肠肿瘤；贝伐珠单抗；化疗肿瘤的药物治疗历史最短，但已经取得了显著的成就。
现在已发现了50余种具有不同作用机制的有效药物。
抗癌药物的合理应用，治愈了12种肿瘤，并使其他肿瘤患者延长寿命。
由于新抗癌药物不断的发展，化疗与手术、放疗的辅助化疗，使肿瘤患者从姑息治疗向根治性治疗过渡。
肿瘤化疗的预防正在发展的初级阶段，例如用维胺酸治疗癌前期病变，都取得了肯定的疗效[1]。
本研究主要回顾性分析2013年5月～2014年5月收治的30例胃肠肿瘤患者应用贝伐珠单抗联合化疗的疗效、生存期及不良反应，现报道如下。
1 资料与方法1.1一般资料回顾性分析2013年5月～2014年5月收治的30例胃肠肿瘤患者，其中结直肠癌25例，胃癌5例。
男性14例，女性16例；年龄20～75岁，中位年龄48.7岁。
7例有高血压病史，但治疗时血压稳定。
1.2方法本组患者均应用贝伐珠单抗联合化疗。
贝伐珠单抗用量为5mg/kg，与FOLFOX 或FOLFIRI方案联合，每2w重复，直至化疗计划结束或病情进展，最少4周期，最多18周期，平均8周期。
贝伐珠单抗靶向治疗联合FOLFOX6化疗方案治疗晚期结直肠癌的效果及对患者免疫功能的影响
• 94 •中国实用医刊2020 年12 月第47 卷第24 期Chinese Jo_alofPracticalMedicine,Dec. 2020, Vol. 47, No. 24•药物与临床•贝伐珠单抗靶向治疗联合F0LF0X6化疗方案治疗晚期结直肠癌的效果及对患者免疫功能的影响张林1陆Jo：2苏州大学附属常熟医院常熟市第一人民医院肿瘤科215500通信作者：张林，Email :yutuishi 19650513@ 163. com【摘要】目的探讨贝伐珠单抗靶向治疗联合F0L F0X6化疗方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+ 5-氟尿嘧啶）治疗晚期结直肠癌的效果及对患者免疫功能的影响。
方法抽取2013年5月至2018年5月苏州大学附属常熟医院收治的84例晚期结直肠癌患者，按照随机数字表法分为观察组与对照组，每组42例。
对照组采用F0L F0X6化疗方案治疗，在此基础上，观察组加用贝伐珠单抗靶向治疗。
治疗4个周期后，比较两组临床疗效、近期生存率、免疫功能。
结果治疗4个周期后，观察组总有效率高于对照组（P <0.05);治疗4个周期后，两组免疫球蛋白G(I gG)、免疫球蛋白A(I g A)水平均低于治疗前（P<0.05)，但两组比较差异未见统计学意义（P>0.05);观察组1年与2年生存率均略高于对照组，但组间比较差异未见统计学意义（P>〇. 05)。
结论晚期结直肠癌患者采用贝伐珠单抗靶向治疗联合F0L F0X6化疗方案治疗可有效提高临床疗效，并且不会加剧免疫功能损伤。
【关键词】结直肠癌；晚期；贝伐珠单抗;靶向治疗；化疗D01：10.3760/cm a. j. cnl 15689 -20200903-04259Effect of bevacizumab targeted therapy combined with FOLFOX6 chemotherapy on patients withcolorectal cancer and its influence on immune functionZhang Lin1, Lu Hong2Department of Oncology, Changshu Hospital Affiliated to Soochow University, Changshu First People’sHospital，Changshu 215500，ChinaCorresponding author-••Zhang Lin，Email:************************【Abstract】Objective To investigate the effect of bevacizumab targeted therapy combined withF0LF0X6 chemotherapy ( oxaliplatin + calcium folinate + 5 -fluorouracil) on patients with colorectalcancer and its influence on immune function. Methods Eighty-four patients with colorectal cancer inChangshu First People’s Hospital from May 2013 to May 2018 were randomly divided into observationgroup and control group, with 42 cases in each group. The control group was treated with F0LF0X6 chemotherapy, and the observation group was treated with bevacizumab. After 4 cycles of treatment, theclinical efficacy, short-term survival rate and immune function of the two groups were compared.Results After 4 cycles of treatment, the total effective rate of the observation group was higher than thatof the control group (P <0. 05) ; after 4 cycles of treatment, the levels of immunoglobulin G (IgG) and immunoglobulin A (IGA) in the two groups were lower than those before treatment ( P< 0. 05 ) , butthere was no significant difference between the two groups (P> 0. 05) ；the 1-year and 2-year survivalrates of the observation group were slightly higher than those of the control group, but there was nosignificant difference between the two groups ( P> 0. 05 ). Conclusions Bevacizumab targeted therapycombined with F0LF0X6 chemotherapy can effectively improve the clinical efficacy of colorectal cancerpatients, and it will not aggravate the immune function damage.【Keywords】Colorectal cancer; Advanced ；Bevacizumab；Targeted therapy；ChemotherapyD01：10. 3760/cm a. j. cnl 15689 -20200903-04259中国实用医刊2020 年12 月第47 卷第24 期ChineseJournalofPracticalMedicine,Dec. 2020, Vol. 47, No. 24• 95•结直肠癌是很常见的消化道恶性肿瘤，发病原因 可能与遗传因素、饮食因素、生活方式、寄生虫等存在 一定关联。
贝伐珠单抗说明书2015版
核准日期：2010年02月26日修改日期：2010年04月10日2010年07月29日2011年03月30日2011年07月25日2011年09月20日2011年12月16日2012年09月17日2013年01月21日2015 年07月01日贝伐珠单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名：贝伐珠单抗注射液商品名：安维汀®, Avastin®英文名：Bevacizumab Injection汉语拼音：Bei Fa Zhu Dankang Zhusheye【成份】活性成份：贝伐珠单抗（人源化抗-VEGF单克隆抗体）贝伐珠单抗有100 mg和400 mg两种规格，对应的体积分别为4 ml和16 ml（25 mg/ml），不含防腐剂，以一次性小瓶包装。
本品中辅料的组成如下：α,α-海藻糖二水合物，磷酸二氢钠一水合物，无水磷酸氢二钠，聚山梨酯20和无菌注射用水。
【性状】本品为静脉注射用无菌溶液，pH 5.9～6.3，澄清至微带乳光、无色至浅棕色液体。
【适应症】转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。
晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。
【规格】100mg（4ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，浓度为25mg/ml，装量为4ml。
400mg（16ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗400mg，浓度为25mg/ml，装量为16ml。
【用法用量】总则贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。
贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。
如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。
如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。
建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。
抗血管生成抑制剂：贝伐珠单抗临床数据及不良反应（结直肠癌）
伐珠单抗(每次5mg/kg，每2周一次)+IFL方案治疗。
本次试验主要观察指标为总生存期（OS）。
入组患者的人群特征为：中位年龄60岁，60%的患者为男性，79%的患者为白 人。57%的患者ECOG评分为0。21%的患者原发部位为直肠，28%的患者曾接 受过辅助化疗。56%的患者以腹外脏器病变为主，38%的患者以肝脏病变为主。
Study AVF2107g
临床数据 贝伐珠单抗的安全性和有效性在一个双盲、对照研究AVF2107g (NCT00109070)中进行了评估。923例以前未经治疗的转移性结直肠癌 （mCRC）患者随机分组，分别接受安慰剂+IFL方案(伊立替康125 mg / m2+氟 尿嘧啶500 mg / m2+亚叶酸20 mg / m2，每6周的前4周每周一次)治疗；或贝
不良反应
两组患者（贝伐珠单抗+FOLFOX4组 VS FOLFOX4单用组）的不良反应有：疲 劳(19% VS 13%)、腹泻(18% VS 13%)、感觉神经病变(17% VS 9%)、恶心 (12% VS 5%)、呕吐(11% VS 4%)、脱水(10% VS 5%)、高血压(9% VS 2%)、腹痛(8% VS 5%)、出血(5% VS 1%)、其他神经病变(5% VS 3%)、肠梗 阻(4% VS 1%)、头痛(3% VS 0%)。
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对超过500,000名不同类型肿瘤患者的治疗证实，安维汀 在一线治疗中得到生存获益（OS和/或PFS）
结直肠癌中VEGF过度表达
在腺瘤以及不同Dukes分期的腺癌中，VEGF-A及VEGFR-2的表达均持续高表达，贯穿整个肿瘤 的发展过程。 VEGF-A的表达更与肿瘤体积相关 肿瘤远处组织中VEGF-A的表达提高，可能促进之后的肿瘤扩散
安维汀作用于微环境
存活血管的正常化 血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑ 肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药 肿瘤血管的退化 切断肿瘤细胞营养供 给
化疗联合安维汀 安维汀 1＋1>2 肿瘤治疗的新理念
抑制新生和再生 血管的生长 持续抑制残存和 新生肿瘤细胞 残存的肿瘤细胞 继续得到血供， 恢复生长
Hanrahan V, Currie MJ, Gunningham SP, et al. J Pathol 2003; 200: 183 –194
肿瘤血管生成与结直肠癌患者预后不良相关
在结直肠癌中，血管生成活跃使生存率降低
Sternfeld T, Foss HD, Kruschewski M, Runkel N. Int J Colorectal Dis.1999;14:272-276. Chen CN, Cheng YN, Liang JN, et al. Cancer Res. 2000;60:2892-2897.
贝伐珠单抗在CRC中的应用 ——从基础到临床
传统抗肿瘤药物的治疗理念
传统抗肿瘤药物的治疗理念——抗细胞增殖作用
抗癌抗生素：来自微生物， 结合DNA、自由基、金属 离子结合、膜结合等
烷化剂、铂类： 结合各个阶段的 DNA使之失活 抗代谢药：干扰 核酸/蛋白质的 合成/代谢
植物类：干扰微 管系统导致细胞 分裂增殖受阻
VEGF在肿瘤血管形成和生长中的关键作用
VEGF在许多肿瘤中过度表达
VEGF刺激肿瘤血管形成 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的
易漏和扭曲 不成熟
如何抑制VEGF？
抑制VEGF及其受体的策略
包括： 减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGF受体的信号系统
抑制VEGF受体 的抗体 抑制 VEGF的抗体 @ (e.g. 安维汀 )
1.0
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 5 5.5 9.3 10 15 Months 20 HR=0.41
(95% CI: 0.24–0.71)
Proportion progression-free
IFL + 安维汀 IFL + placebo 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 5
肿瘤无血供，仅靠弥散 获取营养时，体积不超 过2mm3，处于静息期
肿瘤细胞分泌大量 VEGF，促使供应肿瘤 的血管生成
拥有血供的肿瘤迅速 生长并可发生侵袭、 转移
什么是VEGF？
VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长， 是血管形成的关键因子
*Predominant molecular species
2Reproduced
抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化
在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传 统抗肿瘤治疗疗效受限。 VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细 胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则
（A）中清楚可见的内皮芽生在VEGF抑制之后消失（B）。此外，正常化血管系统的周皮细胞 覆盖显著增加。在未经治疗的肿瘤血管系统表面可见大量的内皮细胞开窗（C）。
34.8 30.2 – 39.6 2.2 32.6 7.1 6.0 – 9.1
缓解持续时间 (月) 95%置信区间 P值
Hurwitz, et al. NEJM 2004
不论K-RAS状态，安维汀治疗均可显著延长PFS
K-Ras mutant (n=78, 34/44)
Proportion progression 0
60
n = 230
IFL + 安维汀 IFL + placebo 43
37
41
K-Ras wild-type
p=0.006
Hurwitz et al. oncologist 2009
K-Ras mutant
p=0.8
OS亚组分析
IFL + placebo Baseline characteristic All subjects ECOG performance status 0 1 Number of metastatic disease sites 1 >1 Sex Female Male Age (years) <40 40–64 65 Total (n) 813 n 411 Median (months) 15.61 n 402 IFL + 安维汀 Median (months) 20.34 Hazard ratio 0.67 95% CI 0.55–0.82 Hazard ratio
VEGF
(VEGF-Trap)
VEGFR 抗体
(IMC-2C7)
P P P P
×
P P
P P
VEGFR-1 Ribozymes
(angiozyme)
VEGFR-2
小分子VEGFR抑制 剂 (阿帕替尼、舒尼替
尼、索拉非尼等)
内皮细胞
安维汀mCRC一线治疗：AVF2107g研究
IFL推注 + 安慰剂 (n=411) 未接受过治疗的 转移性结直肠癌患者 IFL推注 + 安维汀 (n=402)
抗增殖药物的局限性
肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药
除抗细胞增殖药物治疗外， 肿瘤治疗的另一重要环节是 针对肿瘤微环境，抑制肿瘤血管生成
残存的肿瘤细胞 继续得到血供， 恢复生长
肿瘤微环境中的血管生成 是肿瘤生长转移中最基本的因素
微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用
* 停止入组（ IFL + 安维汀组被证实安全性良好）
Hurwitz, et al. NEJM 2004
与单用化疗比较，安维汀组显著改善PFS和OS
1.0 Proportion progression-free
Median PFS
1.0 Proportion surviving
Median OS
IFL + Placebo IFL + 安维汀
0.8
HR=0.54 (95% CI: 0.45–0.66)
IFL + Placebo IFL + 安维汀
0.8
HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81)
0.6
p<0.001
0.6
p<0.001
0.4
0.4
0.2
6.2 10.6
0.2
0
0
15.6
0 10 20 Months
20.3
30
0
抑制VEGF可抑制新血管系统形成
临床前证据提示：
血管系统在VEGF抑制消除的2-3周内再次出现生长 VEGF抑制可阻止血管再形成，这是肿瘤进一步生长和微转移灶形成所必需
（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。 （B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。（C）中 止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基 质束的血管
疾病进展
疾病进展 疾病进展
*
主要研究终点: OS
5-FU/LV + 安维汀 (n=110)
次要研究终点: PFS、安全性 方案 ‒ IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复 ‒ 5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复 ‒ 安维汀：5mg/kg，每2周1次
结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化
在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化：组织间压(IFP) 从15.4 降至4.8mm Hg（p<0.01）
30 26 22 IFP, mm Hg 18 14 10 6
治疗前
第12天
2
-2 3 4 5 6 患者 7 8 9 10 11
Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):145–7, 2004
结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化
存活血管正常化：利于化疗药物分布
安维汀治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加了 46%
. Wildiers H et al. Br J Cancer. 2003;88:1979-1986.
VEGF途径的靶向药物
VEGF抗体
(bevacizumab)
可溶性 VEGF 受体
10 Months
20
Hurwitz, et al. NEJM 2004
安维汀组显著提高缓解率
IFL+安慰剂 (n=411)
ORR (%) 95%置信区间 CR (%) PR (%) P值
IFL+安维汀 (n=402) 44.8 39.9 – 39.8 3.7 41.0 0.004 10.4 9.3 – 11.7 0.001
通透性
可溶性VEGF受体 (VEGF-TRAP)
VEGF VEGF 受体-2
–P –P
正离子通道
P– P –