贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则(征求意见稿)
托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则(征求意见稿)
1托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则2（征求意见稿）34一、前言5托珠单抗注射液（Tocilizumab）由罗氏公司研发，采用哺乳动物6细胞（CHO）表达的抗人白介素6受体单克隆抗体制剂，商品名为：7雅美罗®/Actemra®。
通过阻断白介素6与可溶性及膜结合的白介素6 8受体结合，抑制白介素6的信号转导，从而减少病理性炎症反应。
托9珠单抗自2009年2月起陆续在欧盟、美国、日本等多个国家和地区10获准上市，获批的适应症包括：成人类风湿关节炎（RA），多关节型11幼年特发性关节炎（pJIA）、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、巨细12胞动脉炎（GCA）和细胞因子释放综合征（CRS）等。
目前，托珠单13抗在我国获批的适应症包括RA和sJIA[1]。
14托珠单抗注射液原研产品序列专利已到期[2]，国内外众多制药企15业纷纷加入其生物类似药的研发过程中。
为了更好地推动生物类似药16的开发，在原国家食品药品监督管理总局已发布的《生物类似药研发17与评价技术指导原则（试行）》[3]基础上，我们结合该品种的特点及18研发企业相关问题的沟通交流情况，讨论形成了托珠单抗生物类似药19临床试验研究设计要点，以期为业界提供参考。
20二、托珠单抗生物类似药临床研究总体要求21原则上，药代动力学比对试验需要进行1项健康受试者单次给药22药代动力学生物等效性研究，验证候选药与原研药PK特征的相似性。
1临床比对研究建议选择原研进口获批RA适应症人群，与原研药进行21项“头对头”比较的临床等效性研究以支持其按生物类似药注册上3市。
4三、临床研究设计考虑要点5生物类似药临床比对研究设计应当以证明候选药与原研药的相6似性为目的，进行科学合理的研究设计。
7（一）健康受试者药代动力学比对研究8试验设计：参照一般生物等效性研究的设计，结合托珠单抗生物9类似药半衰期较长（稳态浓度下，每四周给药一次，4mg/kg时为11 10天，8 mg/kg时为13天），具有免疫原性等特点，建议采用随机、双11盲、平行对照、单次给药的试验设计。
帕妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则 (征求意见稿)
附件11帕妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则2（征求意见稿）3一、前言4帕妥珠单抗（Pertuzumab）是由Genentech公司原研的一种重组人源化5单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，靶向人表皮生长因子受体2蛋白（HER2）6的细胞外二聚化结构域（子域II），从而阻断HER2与HER2之间以及HER2与7其它HER家族成员之间的配体之间的二聚化作用，阻断细胞周期并诱导凋亡。
8帕妥珠单抗还可介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）[1]。
9本品（Perjeta®，帕捷特®）最早于2012年6月8日获得美国FDA批准上10市，2018年12月进口中国，目前获批的适应症为：用于HER2阳性、局部晚11期、炎性或早期乳腺癌患者（直径＞2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗，作为12早期乳腺癌整体治疗方案的一部分；用于具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌13患者的辅助治疗；帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于HER2阳性、14转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者，针对转移性疾病，患者既往未接受15抗HER2治疗或者化疗。
批准上市规格为420mg/14mL/瓶。
用法用量为：初16始剂量为840mg，其后每3周420mg。
17本品在欧盟的专利将于2023年5月到期，美国专利将于2024年6月到期18[2]。
目前已有多家国内外制药企业加入其生物类似药的研发中，尚无生物类似药19上市。
为了进一步明确技术审评标准，提高企业研发效率，本文在NMPA已发201布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（后简写为《指导原则》）21基础上[3]，结合该品种的特点，对帕妥珠单抗生物类似药的临床研究策略和方案22设计要点进行探讨，以期为帕妥珠生物类似药的研发相关人员提供参考。
23二、帕妥珠单抗生物类似药临床研究策略24根据《指导原则》，生物类似药研发总体思路是以比对试验证明其与参照药25的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。
《托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则(征求意见稿)》起草说明
《托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）》起草说明为鼓励生物类似药研发，进一步规范和指导托珠单抗生物类似物的临床试验设计，提供可参照的公开技术要求，药品审评中心组织起草了托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）。
现将有关情况说明如下：一、背景和目的托珠单抗注射液（Tocilizumab）由罗氏公司研发，采用哺乳动物细胞（CHO）表达的抗人白介素6受体单克隆抗体制剂，通过阻断白介素6与可溶性及膜结合的白介素6受体结合，抑制白介素6的信号转导，从而减少病理性炎症反应。
目前，托珠单抗原研品已在国内获批上市。
目前国内外尚无托珠单抗生物类似物获批上市，国外也无可参考的单品种指导原则。
国内多家制药企业均在开展托珠单抗生物类似药的研发，因此现阶段需明确和统一国内托珠单抗生物类似药临床试验要求。
药品审评中心组织起草了《托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）》。
二、起草过程本指导原则由化药临床一部牵头，统计与临床药理学部参与撰写。
本项工作自2020年2月启动，2020年4月形成初稿，并根据药审中心内部相关专业的反馈意见进行了修订，形成本次征求意见稿。
三、主要内容与说明本指导原则对托珠单抗注射液生物类似药的临床试验设计、终点选择和等效性界值提出建议。
主要有以下部分：在“概述”部分，介绍了原研品的上市情况及本指导原则的适用范围及撰写目的。
在“托珠单抗生物类似药临床研究总体要求”部分，介绍了目前对于该品种生物类似药临床研发的基本考虑。
在“临床研究设计考虑要点”部分，详细介绍了健康受试者药代动力学比对研究、患者临床有效性比对研究的研究设计和终点选择以及免疫学性和患者药代动力学研究需要关注问题等。
国家药监局药审中心关于发布《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则》的通告
国家药监局药审中心关于发布《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则》的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2020.07.20
•【文号】国家药品监督管理局通告2020年第15号
•【施行日期】2020.07.20
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局通告
2020年第15号
国家药监局药审中心
关于发布《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导
原则》的通告
为指导我国注射用曲妥珠单抗生物类似药的临床研发，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则》（见附件）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布,自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心
2020年7月20日附件：注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则。
汉贝泰 贝伐珠单抗注射液说明书
核准日期：XXXX年XX月XX日汉贝泰®（贝伐珠单抗）是安维汀®（贝伐珠单抗）的生物类似药1贝伐珠单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名：贝伐珠单抗注射液商品名：汉贝泰®英文名：Bevacizumab Injection1生物类似药是指支持此生物制品获得上市批准的数据已证明该生物制品与国家药品监督管理局批准的参照药高度相似，并且没有临床意义上的差异。
本品说明书与原研产品说明书保持一致。
汉语拼音：Beifazhu Dankang Zhusheye【成份】活性成份：贝伐珠单抗（人源化抗-VEGF单克隆抗体）100 mg（4 ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，不含防腐剂，以一次性小瓶包装。
本品中辅料的组成如下：α,α-海藻糖二水合物，磷酸二氢钠一水合物，无水磷酸氢二钠，聚山梨酯20和无菌注射用水。
【性状】本品为静脉注射用无菌溶液，pH 5.9～6.3，澄清至微带乳光、无色至棕黄色液体。
【适应症】转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。
晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。
【规格】100 mg（4 ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，浓度为25mg/ml，装量为4ml。
【用法用量】贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。
贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。
如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。
如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。
建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。
转移性结直肠癌（mCRC）贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合化疗方案时，5 mg/kg体重，每两周给药一次，或7.5mg/kg体重，每3周给药一次。
(征求意见稿)使用原则
— 1—附件3（征求意见稿）使用原则本指导原则适用于10岁以上肿瘤患者特定全营养配方食品临床试验。
本指导原则主要包括临床试验的试验目的、受试者选择、退出和中止标准、试验样品要求、试验方案设计、观察指标、结果判定、数据统计与管理等，为肿瘤全营养配方食品的临床试验设计、实施、评价提供指导。
本指导原则是开展肿瘤全营养配方食品临床试验时需要考虑的一般性原则，供各方参考，不要求申请人强制执行。
如果申请人根据所申请注册肿瘤全营养配方食品的产品配方、营养特点、特殊医学临床效果和前期研究基础，提出超出本指导原则的试验设计，并且能有充分的科学依据说明其科学性和合理性，同样可进行临床试验并获得认可。
一、试验目的肿瘤全营养配方食品是为满足肿瘤患者对营养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的食品。
产品配方特点是在相应年龄段全营养配方食品基础上，依据肿瘤患者高分解代谢特点及肿瘤细胞的瓦博格效应（Warburg 效应），适当提高脂肪、蛋白质供能比，适当降低碳水化合物供能比，可以作为单一营养来源满足肿瘤患者的营养需求。
试验目的主要是：（一）安全性研究识别样品使用过程中由样品本身造成的不良反应，以及与样品可能相关的其他不良事件或严重不良事件。
（二）营养充足性研究验证样品能否为肿瘤患者提供合理的营养素，维持或改善肿瘤患者的营养状况。
临床研究重点观察试验产品对患者体重、血液学营养指标及营养评估量表评分的的维持或改善。
（三）特殊医学用途临床效果研究验证样品有利于满足肿瘤患者对营养素的特殊需求，提高患者抗肿瘤治疗耐受性、提高生活质量、改善生存等。
二、受试者选择（一）纳入标准肿瘤全营养配方食品对不同类型、不同分期肿瘤患者的作用不同，应根据临床研究目的选择合适的受试人群，建议选择营养不良发生率较高的肿瘤类型，如胰腺癌、胃癌、头颈部肿瘤、食管癌、结直肠癌、肺癌等。
受试人群应符合以下基本标准：1.年龄10岁以上，80岁以下；2.经组织学或细胞学诊断确诊为肿瘤的患者，符合试验用样品设定的适用人群范围；— 2—3.根据研究者判断，需进行营养治疗的患者；4.可耐受肠内营养者；5.自愿同意并签署知情同意书者。
《注射用奥马珠单抗生物类似药临床试验指导原则(征求意见稿)》起草说明
《注射用奥马珠单抗生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）》起草说明为鼓励生物类似药研发，进一步规范和指导奥马珠单抗生物类似药的临床试验设计，提供可参照的技术规范，药品审评中心组织起草了《注射用奥马珠单抗生物类似药临床试验指导原则》。
现将有关情况说明如下：一、背景和目的注射用奥马珠单抗（Omalizumab）是一种重组的人源化抗IgE（免疫球蛋白E）单克隆抗体，是全球首个批准治疗IgE介导的中至重度过敏性哮喘的靶向生物制剂。
原研药于2002年首先在澳大利亚上市，已在超过90个国家或地区获得批准，包括美国、欧盟、日本等。
我国于2017年批准进口注射用奥马珠单抗原研药（商品名：茁乐/Xolair，剂型：冻干粉针剂），用于IgE介导的中至重度过敏性哮喘。
目前已有多家企业申请按生物类似药路径进行研发，为了更好地规范奥马珠单抗生物类似药的临床试验设计，药品审评中心组织起草了《注射用奥马珠单抗生物类似药临床试验指导原则》。
二、起草过程本指导原则由化药临床一部牵头，统计与临床药理学部参与撰写。
本项工作自2020年1月启动，2020年5月形成初稿，经中心内部各专业讨论，2020年7月形成修订稿。
经部门讨论、技术委员会审核，并征求部分业内专家和研发企业意见后，形成征求意见稿。
三、主要内容与说明本指导原则对于注射用奥马珠单抗生物类似药的临床试验设计、受试人群选择、终点指标和等效性界值提出建议。
主要有以下部分：在“概述”部分，介绍了参照药品的上市情况及本指导原则的适用范围及撰写目的。
在“注射用奥马珠单抗生物类似药的临床研究路径”部分，介绍了开发生物类似药的共性考虑。
在“注射用奥马珠单抗生物类似药的临床试验设计要点”部分，详细介绍了药代动力学比对研究和临床有效性比对研究的、受试者选择、终点选择、评价标准和免疫原性考察等建议。
贝伐单抗生物仿制药市场分析报告
贝伐单抗生物仿制药市场分析报告1.引言1.1 概述概述部分的内容应该包括对贝伐单抗生物仿制药市场的简要介绍，提到其在全球范围内的重要性和发展趋势。
还可以简要说明贝伐单抗生物仿制药的定义和作用，并指出本报告将围绕市场现状分析、竞争对手分析以及市场前景展望进行深入研究。
最后，对整篇文章进行总体概述，强调研究的目的和意义。
1.2 文章结构文章结构主要包括引言、正文和结论三个部分。
引言部分介绍了文章的背景和目的，正文部分主要对贝伐单抗生物仿制药的概念、市场现状分析和竞争对手分析进行详细阐述，结论部分则对市场前景展望、行业发展趋势以及提出建议与展望。
整个文章结构清晰明了，使读者能够全面地了解贝伐单抗生物仿制药市场的现状和未来发展趋势。
目的部分的内容如下：1.3 目的：本报告旨在对贝伐单抗生物仿制药市场进行深入分析，以便更好地了解该市场的发展趋势和未来趋势。
通过对市场现状、竞争对手以及行业发展趋势的分析，希望为相关利益相关者提供有价值的市场信息，并为制定未来发展战略提供参考。
同时，通过对市场前景的展望和行业发展趋势的预测，为投资者和企业提供决策支持，帮助他们更好地把握市场机遇，规避市场风险。
此外，通过本报告的撰写，也可以为相关研究人员提供可参考的市场分析数据和研究思路，促进该领域的更多研究和讨论。
通过深入了解市场现状和未来趋势，为相关利益相关者提供全面的市场情报，以支持他们制定相应的发展战略，促进该市场的健康发展和持续增长。
1.4 总结总结部分的内容：通过本报告对贝伐单抗生物仿制药市场的分析，我们可以看到该市场的潜力和竞争态势。
随着生物仿制药市场的不断扩大，贝伐单抗生物仿制药作为一种新型药物，在市场上呈现出了广阔的发展空间。
然而，随着竞争对手的增加和市场监管的加强，市场竞争也愈发激烈。
因此，企业需要在技术研发、市场营销等方面进行全方位的提升和优化，以应对市场的挑战。
同时，我们也可以看到贝伐单抗生物仿制药市场前景广阔，行业发展趋势积极。
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附件1
贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则
（征求意见稿）
一、概述
贝伐珠单抗是美国基因泰克公司原研、由中国仓鼠卵巢细胞表达的特异性靶向游离血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的重组人源化IgG1单克隆抗体，通过阻断游离VEGF与其受体（Flt-1和KDR）结合，抑制肿瘤新生血管生成，发挥抗肿瘤作用。
贝伐珠单抗最早于2004年2月获得美国FDA批准，联合以氟尿嘧啶为基础的化疗方案用于初治转移性结直肠癌的治疗，商品名为AVASTIN TM[1]。
截至目前，AVASTIN已获美国FDA批准用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、转移性结直肠癌、复发性胶质母细胞瘤、转移性肾癌、宫颈癌和卵巢癌等肿瘤适应症[2]。
AVASTIN（中国商品名为安维汀）于2010年2月获中国食品药品监督管理总局批准进口注册，适应症为转移性结直肠癌，后增加非鳞NSCLC适应症。
截至目前，AVASTIN在全球超过100个国家和区域获批了七个肿瘤适应症，是目前抗肿瘤生物类似药的研发热点。
AVASTIN肿瘤适应症广泛、且专利已陆续过期（欧洲专利2019年，美国专利2017年）[3]，目前国内外多个医药企业正在研发其生物类似药，并已有生物类似药获得批准[4-5]。
为更好推动生物类似药的开发，在国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）药品审评中心已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》[6]基础上，结合安维汀特点，
1
撰写了本技术指导原则，将以审评视角，讨论贝伐珠单抗生物类似药的临床研究方案设计及审评考虑，以期规范和促进我国贝伐珠单抗生物类似药的研发。
二、贝伐珠单抗生物类似药临床研究策略
生物类似药研发总体思路是以比对试验为基础，证明其与安维汀的相似性。
采用逐步递进的策略，分阶段开展药学、药理毒理和临床比对试验。
根据前期比对试验研究结果设计后续研究。
根据前期药学和药理毒理比对试验结果，贝伐珠单抗生物类似药的临床研发，药学和药理毒理试验证明试验药与安维汀相似，按照生物类似药的路径开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。
鉴于安维汀国内外批准的适应症存在差异，临床安全有效性比对试验可能会出现以下四种选择：
①选择国内批准适应症，开展与安维汀“头对头”比较的等效性研究，当前大多选择初治的转移性非鳞NSCLC，主要研究终点为相对敏感的指标客观缓解率（objective response rate, ORR）。
②选择国内批准适应症，但不与安维汀“头对头”比较，而与安维汀外的其它可选标准治比较，以无进展生存（progression free survival, PFS）或总生存期（overall survival, OS）等常见临床终点为主要终点。
③选择国外批准但国内尚未批准的适应症开展临床研究，如肾癌、卵巢癌等，与目标适应症当前可选标准治疗比较，以PFS或OS等常见临床终点为主要终点。
④选择国内外均未批准的适应症开展临床研究，如视网膜黄斑变性。
针对上述情形，①种方式是当前研发企业最常选择的路径，是推荐的贝伐珠单抗生物类似药的临床研发策略，按此路径完成单个适应症的研究，技术审评通过即可获得国内安维汀已获批的其它适应症外推（具体方案设计要点详见后述）。
1。