靶向药物的耐药机制及临床持续用药策略(陈莉莉)
癌症药物耐药机制及克服策略
癌症药物耐药机制及克服策略引言：癌症是一组疾病，其特征是细胞的异常生长和扩散。
药物治疗是目前最常用的癌症治疗方法之一，然而，长期使用药物可能会导致耐药性产生。
癌症药物耐药是指癌细胞对特定药物或一类药物发生不敏感。
在过去的几十年里，许多科学家和研究人员旨在揭示癌症药物耐药机制，并寻找克服耐药性的策略。
主体：1. 细胞内的药物排出机制：细胞通过增加特定转运蛋白（例如MDR家族蛋白）的表达水平，从而将药物从细胞内排出。
这是癌细胞耐药发展的一个重要机制。
为了对抗药物的耐药性，研究人员开发了一些药物来抑制这些转运蛋白的活性，从而改变药物耐药性。
2. 药物靶点突变或丧失：药物通常通过与特定的细胞信号通路交互，抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
然而，存在一些情况，即在接受药物治疗的过程中，细胞中的相关基因突变或丧失，导致药物无法与目标结合。
为了克服这种耐药性，研究人员可以借助基因编辑技术，修复或恢复这些关键基因的功能。
3. 细胞死亡通路异常：药物通常通过刺激癌细胞自我毁灭的程序（如凋亡）来起作用。
然而，癌细胞可能发生凋亡逃避，导致药物无法产生预期的治疗效果。
为了解决这个问题，研究人员正在研发针对凋亡逃避机制的新型药物，以激活癌细胞的死亡通路。
4. 药物代谢机制改变：癌细胞内的代谢通路也可能发生变化，导致药物的代谢速率减慢。
这种改变可能导致药物在细胞内的浓度不足，无法对癌细胞产生足够的杀伤作用。
为了克服这个问题，研究人员正在寻找新的药物配方，以提高药物在癌细胞内的稳定性和滞留时间。
5. 癌细胞间信号传导的改变：癌细胞常常通过相互之间的信号传导来达到细胞生长和分裂的调控。
然而，耐药性的发展可能导致癌细胞间的信号传导发生异常。
为了克服这种耐药性，研究人员正在努力开发新的药物，以破坏异常的信号传导通路，抑制癌细胞的生长和扩散。
结论：癌症药物耐药机制的研究使我们对癌症治疗产生了新的认识，并为克服耐药性提供了新的策略。
与传统的放化疗相比，靶向治疗和免疫疗法为癌症患者带来了新的希望。
药物耐药性的机制与治疗策略
药物耐药性的机制与治疗策略引言：药物耐药性是指微生物或肿瘤细胞对特定药物产生抵抗力的一种现象。
它是当前临床和科学研究中面临的一个重要问题。
本文将针对药物耐药性的机制进行探讨，并探讨一些目前常用的治疗策略。
1. 药物耐药性的机制1.1 基因突变导致的耐药性基因突变是导致微生物或肿瘤细胞耐药性出现的主要机制之一。
某些基因突变会导致靶点结构发生改变，从而使得该类药物无法与靶点结合以发挥作用。
1.2 表观遗传修饰引起的耐药性表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰等，可以影响基因表达。
在某些情况下，这些表观遗传修饰会导致关键基因表达异常，从而使得该类药物无法发挥应有的效果。
1.3 多药耐药泵导致的耐药性某些微生物或肿瘤细胞表面具有多药耐药泵，在接触到药物时能够将其从内部排出，从而减少药物在细胞内的作用时间和浓度，进而导致耐药性的产生。
1.4 药物代谢改变导致的耐药性部分微生物或肿瘤细胞通过调节代谢途径来改变对特定药物的敏感性。
这种方式包括增加降解酶活性、减少结合蛋白表达等，从而使得该类药物无法充分发挥其效应。
2. 药物耐药性的治疗策略2.1 多靶点联合治疗靶向多个关键基因或途径，能够避免单一点突变引起的耐药性。
例如，在抗癌治疗中，常采用同时靶向多个信号通路来提高治疗效果。
2.2 联合使用多种不同机制的药物组合使用具有不同作用机制和相互协同作用的药物，可以减少耐药性的发生。
这种策略经常在临床上被应用于治疗细菌感染和肿瘤等领域。
2.3 应用抗耐药基因修饰技术抗耐药基因修饰技术通过改变微生物或肿瘤细胞内存在的相关基因，从而提高其对药物的敏感性。
此类技术包括基因编辑、表观遗传调控等。
2.4 发展新型抗菌剂和抗癌药物随着科学技术的进步，开发新型具有更高效力和更低毒副作用的抗菌剂和抗癌药物成为一种重要的策略。
这种努力将推动阻碍当前治疗效果的耐药性问题得到解决。
结论：药物耐药性是一个复杂且多样化的现象，深入了解其机制并采取有效措施是保证治疗效果的关键。
肿瘤多药耐药机制与逆转策略
肿瘤多药耐药机制与逆转策略一、引言肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，其发生和发展是由多种复杂的因素影响而成。
药物治疗是目前肿瘤治疗的主要方法之一，然而，肿瘤细胞对药物的多药耐药现象往往会导致治疗效果不佳，甚至治疗失败。
因此，了解肿瘤多药耐药机制，并探索逆转策略，对于提高肿瘤治疗效果具有重要意义。
二、肿瘤多药耐药机制1. ABC转运蛋白ABC转运蛋白是一类跨膜蛋白，在多药耐药中扮演重要角色。
这些蛋白负责细胞内外的物质转运，包括化疗药物。
当肿瘤细胞中ABC转运蛋白表达增加时，会导致药物从肿瘤细胞内外的迅速流动，减少药物在细胞内的蓄积，从而影响药物的疗效。
2. DNA修复机制DNA修复机制是维持细胞基因组稳定性的重要机制。
肿瘤细胞中DNA修复机制异常活跃，导致化疗药物对DNA的损害被高效修复，从而减少了药物的疗效。
3. 肿瘤干细胞肿瘤干细胞是一种具有自我更新和分化潜能的细胞群，它们对化疗药物具有较高的耐药性。
肿瘤干细胞具有较高的自我更新能力，能够快速恢复并再次形成肿瘤，是肿瘤多药耐药的重要机制之一。
4. 其他机制除了以上几种机制外，肿瘤多药耐药还涉及细胞凋亡逃逸、代谢异常、微环境因素等多种细胞和分子水平的因素。
三、肿瘤多药耐药的逆转策略1. 靶向ABC转运蛋白针对ABC转运蛋白过度表达的现象，可以通过设计靶向这些蛋白的药物来抑制其功能，从而增加化疗药物在肿瘤细胞内的蓄积。
目前，已有多种靶向ABC转运蛋白的药物被应用于临床，取得了一定的疗效。
2. 抑制DNA修复机制通过干扰DNA修复机制的正常功能，可以增加化疗药物对DNA的作用，提高药物对肿瘤细胞的杀伤力。
一些靶向DNA修复机制的药物已经在临床中得到应用，展现出一定的逆转多药耐药效果。
3. 消灭肿瘤干细胞针对肿瘤干细胞的耐药性，可以设计特定的药物或治疗方案来快速清除肿瘤干细胞，遏制肿瘤的再生。
目前，针对肿瘤干细胞的研究正在逐步深入，相关药物也在不断涌现。
药物耐药性形成机制及应对策略研究
药物耐药性形成机制及应对策略研究引言药物耐药性是指微生物、细胞或真菌对药物产生抵抗或免疫性。
这种现象已经成为医学界和公共卫生领域面临的主要挑战之一。
药物耐药性对人类健康造成了重大威胁，因为它不仅限制了现有治疗方案的有效性，也增加了治疗成本，并延长了疾病的持续时间。
本文将讨论药物耐药性形成的主要机制，并提出相应的应对策略。
一、药物耐药性形成机制1.基因突变基因突变是耐药性形成的主要机制之一。
微生物体内的突变可能导致抗生素的靶点发生变化，从而使该药物失去对其生物活性的影响。
此外，基因突变还可能影响抗生素在细胞内的吸收、运输和代谢，从而增加药物从细胞内排出的速度。
2.基因水平的水平转移基因水平的水平转移可通过水平基因转移（horizontal gene transfer，HGT）或垂直基因传递（vertical gene transfer）发生。
HGT是指细菌之间通过质粒或噬菌体中的DNA交换进行基因传递的过程。
这种机制使得细菌能够获得特定抗性基因，从而使其对抗生素的抵抗力得到提高。
3.生物膜形成一些细菌能够形成生物膜，这是一种由细胞外聚集的微生物群体组成的结构。
生物膜不仅可以保护细菌免受外界环境的影响，还可以限制抗生素的渗透。
因此，细菌在生物膜中更难受到抗生素的杀伤，从而形成抗药性。
二、药物耐药性应对策略1.合理使用抗生素合理使用抗生素是预防和延缓药物耐药性发展的关键措施之一。
医生和患者应严格遵守抗生素使用的指导方针，包括适当的药物选择、正确的剂量和持续的治疗周期。
此外，对于无效的治疗方案，应及时更换其他药物，避免无效用药导致药物耐药性的加剧。
2.开发新型抗生素由于已知抗生素对抗耐药菌株的效果逐渐减弱，因此开发新型抗生素对应对药物耐药性具有重要意义。
科学家们正在不断研究和开发新的抗生素，包括合成新药物、改进已有的药物和发现天然产物中的潜在抗生素。
这项工作可能会在新的抗菌剂上取得突破，为药物耐药性的治疗提供新的选择。
2024常见化疗药物肝细胞癌耐药的耐药机制及干预策略要点(全文)
202常见化疗药物肝细胞癌耐药的耐药机制及干预策略要点（全文）肝细胞癌(HCC)是全球范围内死亡率高、发病率不断上升的常见恶性肿瘤之一。
目前，化疗是中晚期HCC的重要综合治疗方法。
尽管化疗初期能取得良好的治疗效果，但HCC的高度表型和分子异质性使其对常规化疗或靶向治疗产生耐药，甚至导致多药耐药(MDR)，这是临床化疗的主要障碍之一。
本文综述了HCC耐药的机制和干预策略，为克服肝癌的MDR提供有希望的治疗策略。
引起HCC耐药的常见抗癌药物目前肝癌的药物治疗主要有化疗、靶向治疗和免疫治疗，临床常用的化疗药物有5－佩尿瞪唗(5-FU)、顺铅、阿霉素(ADM)，常用的分子靶向药物有索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、替凡替尼、卡博替尼等。
HCC的免疫治疗是一种比较新的治疗手段，主要包括针对程序性细胞死亡蛋白l (PD-1)、PD-1配体(PD-Ll)和受体细胞毒性T淋巴细抗原4(CTLA-4)的免疫检查点抑制剂／单克隆抗体，包括纳武单抗、MED14736、帕博利珠单抗、替西木单抗、伊匹木单抗等药物。
然而，HCC治疗过程中，对上述药物产生耐多药性可能导致治疗失败。
HCC的耐多药机制l.AB C转运蛋白ABC转运蛋白是一种ATP依赖性跨膜蛋白，在HCC患者的MDR中具有重要作用。
A BC转运蛋白在肿瘤细胞中过表达，作为药物外排泵，通过降低抗癌药物的细胞内浓度来诱导MDR。
A BC转运蛋白具有典型的四结构域结构，包括保守的胞质核昔酸结合结构域(NBD)和高度异质性的跨膜结构域(TMD)。
NBD主要负责ATP的水解，而TMD负责底物的识别和转运。
由千TMD的高度异质性，A BC转运蛋白家族成员众多，能识别多种不同的底物，最终导致肿瘤的MDR。
2．细胞凋亡抗癌治疗的最终目的是诱导癌细胞凋亡。
细胞周期检查点和凋亡信号失调是MOR的主要原因。
既往有研究发现了多种与肝癌MOR密切相关的凋亡信号分子，包括p53和Bcl-2蛋白家族。
多药耐药机制研究及其抑制策略
多药耐药机制研究及其抑制策略多药耐药（Multi-drug resistance, MDR）是指细菌、寄生虫和真菌对多种药物产生的耐药性。
MDR是世界范围内临床治疗的巨大挑战，限制了许多传统抗生素和抗寄生虫药物的有效使用。
在这篇文章中，我们将深入探讨多药耐药的机制及其抑制策略。
多药耐药机制1. 基因突变基因突变是常见的多药耐药机制之一。
细菌、寄生虫和真菌通过突变特定基因的方式来产生对药物的抗性。
突变可以改变靶标蛋白的结构或功能，使得抗生素无法与其结合，从而减弱或完全阻止了药物对细胞的作用。
2. 表达外泌体外泌体是一种纳米级别大小的膜囊泡，可以被细胞释放到外部环境中。
多种细菌通过表达外泌体来排出抗生素分子，破坏了抗生素对宿主细胞的杀伤作用。
此外，外泌体还可以转移耐药基因和耐药质粒，使得耐药性在不同微生物间传播。
3. 上调毒力相关基因一些微生物在受到抗生素威胁时会上调毒力相关基因，以增加其对宿主细胞的侵袭能力和存活能力。
这种策略使得微生物在低浓度抗生素下仍能存活和复制，增加了治疗的难度。
4. 活性泵增强活性泵也是导致多药耐药的重要机制之一。
细菌和寄生虫可以通过增加活性泵的表达来排除外来分子，包括抗生素等有害物质。
这种机制使得微生物能够更有效地清除药物，降低对抗生素等化学物质的敏感性。
多药耐药抑制策略面对多药耐药问题，科学家们致力于开发新的解决方案。
以下列举了一些重要的多药耐药抑制策略。
1. 新型抗菌剂开发针对已知的耐药机制，科学家们致力于开发新型的抗菌剂，以克服已经存在的多药耐药问题。
这些新型抗菌剂可以通过结构优化或设计新颖靶点来克服细菌、寄生虫和真菌对传统抗生素和抗寄生虫药物的耐受性。
2. 绕过耐药机制另一种重要的策略是利用已有知识绕过已知的耐药机制。
例如，在面对基因突变导致的耐药时，可以开发针对其他结构或功能相似但不易被突变所影响的靶标蛋白。
3. 多靶点组合疗法研究证明，同时针对微生物的不同靶标可以显著提高治疗效果并降低出现多药耐药的概率。
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略随着科技的进步和医疗技术的不断发展，肿瘤治疗取得了重大的突破。
然而，肿瘤耐药性问题一直困扰着临床医生和患者。
耐药性是指肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生的抗性，导致药物失去效果。
本文将重点探讨抗肿瘤药物的耐药机制以及逆转耐药性的策略。
一、耐药机制1. 基因突变基因突变是导致肿瘤细胞产生耐药性的重要机制之一。
肿瘤细胞会发生突变，使得药物靶点的结构发生改变，从而失去与抗肿瘤药物结合的能力。
例如，肿瘤细胞突变后的蛋白质结构会阻碍药物结合，使药物无法发挥作用。
2. 表观遗传学变化表观遗传学变化是指对基因表达的调控，而不改变基因本身的序列。
这种变化在肿瘤细胞耐药性中起着重要作用。
例如，DNA甲基化和组蛋白修饰等改变会导致基因的失活或过度表达，从而减少药物对肿瘤细胞的效果。
3. 肿瘤微环境肿瘤微环境对肿瘤细胞的增殖和侵袭具有重要的调节作用。
在肿瘤微环境中，存在一些细胞因子和信号分子，它们能够通过多种途径促进肿瘤细胞的生长和存活。
同时，肿瘤微环境中的细胞间相互作用也会对抗肿瘤药物的疗效产生影响。
二、逆转策略1. 组合治疗组合治疗是目前临床应用最广泛的逆转耐药性策略之一。
通过同时或交替使用多种抗肿瘤药物，可以避免单一药物导致的耐药性。
组合治疗可以通过不同的靶点以及不同的作用机制，综合发挥抗肿瘤的效果，降低耐药性的风险。
2. 靶向治疗靶向治疗是根据肿瘤细胞的特异性靶标，选择相应的抗肿瘤药物进行治疗。
与传统的化疗药物相比，靶向药物可以更精确地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用。
同时，靶向药物也可以通过作用于特定的信号通路，逆转肿瘤细胞的耐药性。
3. 免疫治疗免疫治疗是利用激活患者自身免疫系统来攻击和杀灭肿瘤细胞的治疗策略。
通过调节免疫系统的功能和增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力，免疫治疗可以逆转肿瘤细胞的耐药性。
4. 补充治疗在抗肿瘤治疗过程中，适当的营养支持和身体护理也是逆转耐药性的重要策略。
靶向药物治疗耐药性的预测与应对策略
靶向药物治疗耐药性的预测与应对策略随着科学技术的不断发展，人类对治愈癌症等疾病的希望也越来越高。
靶向药物作为一种针对特定病因或分子靶点的药物，已经取得了一些重大的突破。
然而，耐药性问题的出现却限制了靶向药物的长期疗效。
因此，预测和应对耐药性成为了当前靶向药物治疗中亟待解决的问题之一。
一、耐药性的预测方法1.基因突变预测：许多耐药性的发生往往与基因突变紧密相关。
通过检测肿瘤样本中的基因组改变，可以预测某些靶向药物的疗效和耐药性。
例如，检测EGFR基因突变可以预测EGFR抑制剂在非小细胞肺癌患者中的疗效。
2.细胞模型预测：构建体外的细胞模型可以模拟耐药性的产生过程。
通过观察细胞对靶向药物的反应和变化，可以预测药物的疗效和可能产生的耐药性。
3.机器学习方法：借助大数据和人工智能的发展，机器学习方法可以分析大规模的相关数据，建立预测模型来预测耐药性。
例如，通过分析癌症患者的基因组数据和临床特征，可以预测患者对某种靶向药物的耐药性。
二、应对耐药性的策略1.联合用药：耐药性的发生往往是由于肿瘤细胞适应靶向药物的作用机制而发生的。
通过联合使用不同机制的靶向药物，可以有效抑制肿瘤细胞的适应能力，延缓耐药性的发生。
2.新靶点开发：研究和开发新的靶点药物，可以给临床上产生耐药性的患者提供新的治疗选择。
利用基因组学和蛋白质组学的技术手段，寻找新的癌症关键靶点，可以为耐药性患者开拓新的治疗途径。
3.个体化治疗：每个患者的耐药机制可能存在差异，因此，个体化的治疗方案对于应对耐药性非常关键。
通过对患者的基因组、转录组和蛋白质组进行全面分析，可以预测患者可能产生的耐药性，并为其制定针对性的治疗方案。
4.免疫治疗结合：免疫治疗作为一种新兴的治疗方法，已经在某些类型的癌症中取得了显著的疗效。
将免疫治疗与靶向药物相结合，可以提高治疗效果，并减少耐药性的发生。
总结起来，靶向药物治疗耐药性是当前临床医学面临的重要问题之一。
通过基因突变预测、细胞模型预测和机器学习等方法，可以预测药物的疗效和耐药性。
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EGFR抑制剂耐药的 (非-KRAS突变) 克隆
Santini D, et al. Ann Oncol 2012;23:2313–2318
连续使用EGFR抑制剂治疗5-6个月后， KRAS野生型患者发生KRAS突变，导致治疗 耐药和失败
KRAS 野生 KRAS 野生型 KRAS 突变 KRAS 突变型
1.0 0.8 0.6 Bevacizumab + CT CT
HR: 0.82 (95% CI: 0.67–1.00), p = 0.0454
OS Estimate
0.4
0.2
10.0
0 0 6
12.0
12 18 24 30 36 42 48
0 0
9.3
6
10.9
12 18 24 30 36 42 48
西妥昔单抗常见的原发耐药靶点
西妥昔单抗或帕尼单抗治疗的MCRC (N=113)
KRAS突变状态
KRAS野生型肿瘤的 BRAF突变状态
Di Nicolantonio et al. J Clin Oncol 2008.
EGFR通路下游靶点均无突变的患者最大化接受 抗EGFR单抗疗效
KRAS NRAS
mCRC临床最相关的靶点：
VEGF-A EGFR BRAF
Pazarentzos E, Bivona TG. Oncogene 2015; Feb 23.doi:10.1038.
VEGF-A靶点耐药的特点
旁路激活
贝伐珠单抗
肿瘤耐药性是动态变化的 多重机制共存 机制聚集在常见的通路上
抗VEGF-A
单克隆抗体
抗血管生成治疗的耐药机制：旁路激活
Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005
Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008
抗血管生成治疗的逃逸机制
激活和/或上调肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径
FGFs 血管生成素
酪氨酸激酶受体亚家族Eph的配体
KRAS突变难以识别
抗EGFR单抗获得性耐药的多重机制
抗EGFR单克隆抗体耐药
RAS野生型克隆
KRAS突变克隆 NRAS突变克隆 BRAF突变克隆
cMET扩增克隆
KRAS扩增克隆
EGFR突Байду номын сангаас克隆
TGFα AREG
Salazar and Tabemero J, Clin Cancer Research 2014.
Nature 2012
100
80
N=24
5-6个月后
38
3例患者出现了 多重KRAS突变
(n=9) 患者 (%)
60
约38%的 100KRASWT患者在使用EGFR单抗后 2种突变 4种突变 40 发生RAS突变
62 20
1例
2例
0
治 疗前 治疗前
治 疗后 治疗后
Diaz LA, et al. Nature 2012; doi:10.1038/nature11219.
基质(鼠)基因 肿瘤(人)基因
FGFR家族成员 EGFR家族成员
Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2010; 28:453-459. Cascone T, et al. J Clin Invest 2011; 121(4):1313-1328.
贝伐珠单抗的耐药性改变呈一过性和可 逆性
VEGF
抗VEGF MAbs (贝伐珠单抗)
抗VEGFR MAbs (雷莫芦单抗)
VEGF
R R
VEGFR
受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) (瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉非尼, 帕唑帕尼， 凡德他尼, 阿帕替尼 法米替尼)
K
K
信号传导
Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005
BEV (2.5 mg/kg/wk) + 标准二 线化疗
主要终点: 随机后的OS
1.0 OS Estimate 0.8 0.6 0.4 0.2 0 9.8 0 6 12 18 11.2 24 30 38 42 48 Time (months)
Bevacizumab + CT CT HR: 0.81 (95% CI: 0.69–0.94), p = 0.0062
药物输送改变
微环境的相互
作用
通路再次激活
旁路激活
靶点 扩增或突变
Scott Kopetz 2015 ESMO
靶向治疗的耐药机制
目标改变
通路改变
平行通路激活
Ramos P, Bentires-Alj M. Oncogene 2015; 34:3617-3626
靶向药物常见靶点及耐药机制
KRAS扩增
AMPL -
MET扩增
AMPL
AMPL -
WT
S492R (1.20%) G465V (0.90%) WT S492R (0.30%) WT S492R (0.60%) D1083N (0.20%) I491R (7.50%) S492R (1.80%) K467I (1.80%) E114D (1.30%) K1061T (0.60%) WT
PIK3CA
PTEN
Maybe
Yes
RAS突变: EGFR抑制剂原发耐药 Braf突变：EGFR抑制剂无疗效或劣于单纯化疗 HER 2+ : EGFR抑制剂原发耐药 PTEN表达缺失：无法从EGFR抑制剂获益
Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126. Mao C, et al. Ann Oncol 2012; 23:1518-1525.
靶向药物的 耐药机制及临床持续用药策略
陈莉莉 台州市第一人民医院
目录
靶向药物耐药机制探讨
抗血管生成药物：贝伐珠单抗 抗EGFR单抗：西妥西单抗
靶向药物的临床持续用药策略
抗血管生成的维持与跨线策略 三药CT+Bev的持续治疗策略 抗EGFR的跨线策略？？？
肿瘤对药物耐药的机制概览
EGFR抑制剂耐药常见机制：“获得 性”KRAS突变
KRAS突变与疾病进展
Cet使用进展肝转移灶变化模型
Diaz LA Jr, et al. Nature 2012; 486(7404):537-540. Misale S, et al. Nature 2012; 486(7404):532-536.
EGFR抑制剂的继发耐药的多重机制
40 治疗前 治疗后 30 扩增发生率 (%) 40 分子学变异发生率 (%)
30
20
20
10
10
0
0
N=71 EGFR抑制剂难治的CRC患者
Guardant360平台
Morelli MP, et al. 2014 ASCO Abstract 11117.
同一患者存在多重靶点耐药
自末次贝伐珠单抗给药(月)
自末次贝伐珠单抗给药(月)
N=540名患者，化疗+/-贝伐珠单抗作为病例对照 肿瘤大小，治疗时间相匹配
Lieu CH, et al. PLoS One. 2013; 8(10):e77117.
耐药机制对临床的提示： 抗血管生成的跨线治疗策略
患者PD = 贝伐耐药吗？No！
7
-
AMPL
AMPL
8 9 10 11
AMPL AMPL AMPL -
AMPL
AMPL AMPL
Guardant360平台
Morelli MP, et al. 2014 ASCO Abstract 11117.
目录
靶向药物耐药机制探讨
抗血管生成药物：贝伐珠单抗 抗EGFR单抗：西妥西单抗
BRAF
PIK3CA
Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126.
西妥西单抗获得性耐药模型（KRAS突变）
Santini 模型：优势克隆理论
PD 一线西妥昔 单抗+化疗 二线化疗
EGFR抑制剂敏感的 (KRAS野生型) 克隆
EGFR抑制剂耐药的 (KRAS突变) 克隆
补充骨髓源性促血管生成细胞，后者可重启肿瘤血管生成
激活和增强侵袭性和转移能力以接近正常组织血管系统，而规避新血管生 成的需要
逃逸机制的激活并不会导致肿瘤对VEGF的不敏感效应
Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008
抗血管生成耐药：肿瘤微环境的相互作用
举例：bFGF作为主要的调节因子
0
HR=0.84 P=0.021
HR=0.79 P=0.0005
ML18147: OS延长与化疗配伍无关
First-Line Oxaliplatin-Based CT
1.0 0.8 OS Estimate 0.6 0.4 0.2 Bevacizumab + CT CT
HR: 0.79 (95% CI: 0.62–1.00), p = 0.0524
First-Line Irinotecan-Based CT
机制聚集在常见的通路上
Scott Kopetz 2015 ESMO
抗EGFR单抗原发耐药
基因
RAS BRAF HER2
疾病预后
Yes
Yes Maybe No No
疗效预测*
Anti-EGFR mAbs Bevacizumab No No No No No
*耐药或者疗效无应答
Yes Maybe Yes
VEGF, vascular endothelial growth factor; BEV, bevacizumab; CT, chemotherapy; PD, progressive disease; R, randomised; HR, hazard ratio, CI, confidence interval; OS, overall survival. Bennouna, et al. Lancet Oncol. 2013.