乳腺癌抗HER 耐药新机制及对策 邱福铭
ADC的耐药机制
ADC的耐药机制抗体偶联药物（ADC）是一种利用单克隆抗体选择性靶向表达特定抗原的细胞，并递送细胞毒性有效载荷的新型药物，旨在最大限度地减少化疗药物的脱靶毒性。
近年来，ADC 在乳腺癌和其他恶性肿瘤中的成功试验表明，ADC可以有效地杀伤肿瘤细胞并限制毒性，在某些情况下可以取代传统的化疗。
虽然这些药物取得了显著的成功，特别是在转移性环境中，但几乎所有接受ADC治疗的晚期患者都会产生耐药性。
潜在的耐药性机制可以根据抗体偶联药物的复杂结构进行分类。
分为抗原表达的变化、ADC的处理以及有效载荷变化的临床前和临床耐药性机制。
用这种方法对耐药性机制进行分类为未来的研究提供了方向，以进一步了解这些机制和药物开发的新靶点，从而扩大ADC的疗效。
抗原表达的变化在T-DM1的早期试验中，观察到HER2表达更高、更均匀的肿瘤更有可能对治疗产生反应。
鉴于HER2可能具有相当异质性的表达，需要一致更高HER2表达的药物在HER2水平发生任何变化时都会遇到耐药性。
这一假设的进一步证据包括观察到HER2+肿瘤在治疗后表现出较低的HER2表达，并且更多的异质性表达与更高的复发率和更低的生存率相关。
一项针对接受新辅助T-DM1和帕妥珠单抗治疗的早期HER2+乳腺癌患者的研究发现，治疗前存在的HER-2异质性与治疗反应呈负相关。
在那些具有异质性预处理活检的患者中，没有患者获得病理学完全缓解（pCR），而55%的非异质性患者在T-DM1和帕妥珠单抗的联合作用下获得pCR。
除了异常的抗原表达水平外，抗原与另一个细胞表面受体的二聚化可能能够介导对ADC的耐药性。
NRG-1β，一种已知可引发HER2/HER3异二聚化的配体，在HER2扩增的乳腺癌细胞系亚群中抑制了TDM-1的细胞毒性活性。
这种耐药性可以通过添加帕妥珠单抗来克服，帕妥珠单抗是一种阻断HER2/HER3二聚化和下游信号传导的单克隆HER2抗体。
TDM-1和Pertuzumab的组合在体外和体内肿瘤异种移植物研究中均显示出协同作用。
乳腺癌内分泌治疗耐药的研究进展
乳腺癌内分泌治疗耐药的研究进展摘要：内分泌治疗已成为激素敏感性乳腺癌治疗的最有效治疗方式之一。
目前辅助内分泌治疗常用药物分为三类：选择性雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂及选择性雌激素受体下调剂。
肿瘤细胞可对内分泌治疗产生耐药性，成为限制乳腺癌治疗成功的一个主要障碍。
在雌激素受体和生长因子之间存在复杂的通路，包括基因组和非基因组因素，被认为是导致内分泌治疗耐药的主要原因。
关键词：乳腺癌；药物耐药；内分泌治疗；雌激素受体乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤，是导致女性死亡的重要原因。
乳腺癌患者中大约75%的激索受体状态表现为阳性。
雌激素及其受体在乳腺癌的病因及进展起关键作用，因为在这类患者中雌激素作为肿瘤作用的启动子。
临床观察、实验研究及其它研究表明雌激素及其受体可能会影响抗肿瘤药物的治疗效果，基于此出现了-种阻滞雌激素及其受体作用的治疗方式[1]。
研究表明雌激素状态、雌激素和相关基因突变以及调控生长因子的复杂通路可能导致内分泌治疗耐药。
1内分泌治疗的常用药物目前治疗主要是三类药选择性雌激素受体调节剂，选择性雄激素受体下调剂及芳香化酶抑制剂。
选择性雌激素受体调节剂是一类合成分子。
它们通常与雌激素受体结合，具有雌激素激动或拮抗的作用。
它们是通过与受体结合拮抗雌激素来预防乳腺肿瘤细胞生长，来避免雌激素的有害影响。
选择性雌激素受体调节剂三苯氧胺是首先使用在临床上治疗雌激素受体阳性乳腺癌的药物，能够成功阻止乳腺癌的复发。
英国学者研究表明：继续服用TAM治疗10年组，乳腺癌复发率、死亡率低于5年组。
然而，由于三苯氧胺在子宫内起到的雌激素激动剂作用，使得罹患子宫内膜癌风险增加。
这一副作用限制了三苯氧胺在乳腺癌患者中的使用。
氟维司群属于一类称为选择性雌激素受体下调剂类药物，相比于选择性雌激素受体调节剂，其与雌激素受体有更强的亲和力。
作为纯ER拮抗剂，氟维司群能完全消除雌激素敏感的基因转录，并且无雌激素样作用。
几项临床前研究表明，氟维司群具有在细胞水平抑制ER蛋白和抑制ER诱导细胞增殖的能力。
雌激素受体对乳腺癌细胞耐药及增殖凋亡作用的研究
雌激素受体对乳腺癌细胞耐药及增殖凋亡作用的研究一、本文概述乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略一直受到广泛的关注和研究。
在乳腺癌的治疗过程中，化疗药物的应用对于控制病情、提高患者生存率具有重要意义。
然而，乳腺癌细胞对化疗药物的耐药性问题一直是困扰临床治疗的难题。
近年来，随着分子生物学的深入发展，越来越多的研究表明，雌激素受体（ER）与乳腺癌细胞耐药及增殖凋亡过程之间存在密切关联。
因此，本文旨在深入探讨雌激素受体对乳腺癌细胞耐药及增殖凋亡作用的影响机制，以期为乳腺癌的精准治疗提供新的思路和方法。
本文首先将对雌激素受体在乳腺癌细胞中的表达及其调控机制进行阐述，明确雌激素受体与乳腺癌细胞耐药性的关系。
接着，通过综述相关文献和实验数据，分析雌激素受体对乳腺癌细胞增殖和凋亡过程的影响，探讨其可能的作用机制。
结合当前乳腺癌治疗的临床实践，对雌激素受体在乳腺癌治疗中的应用前景进行展望，以期为乳腺癌的个体化治疗提供新的理论依据和实践指导。
二、雌激素受体与乳腺癌细胞耐药性的关系乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发生、发展与雌激素的作用密切相关。
雌激素通过与乳腺癌细胞上的雌激素受体（ER）结合，调控细胞的生长、分化和凋亡。
因此，ER在乳腺癌的发生、发展中起着至关重要的作用。
近年来，随着乳腺癌治疗的不断进步，乳腺癌细胞的耐药性逐渐成为临床治疗的难题。
研究表明，ER与乳腺癌细胞的耐药性之间存在密切的关系。
ER阳性的乳腺癌细胞通常对内分泌治疗敏感，如抗雌激素药物他莫昔芬（Tamoxifen）和芳香化酶抑制剂等。
然而，部分ER阳性乳腺癌细胞在治疗过程中会出现耐药性，导致治疗效果不佳。
这种耐药性的产生可能与ER的表达水平、ER的变异、ER信号通路的改变等多种因素有关。
ER的表达水平可能影响乳腺癌细胞的耐药性。
高表达的ER通常意味着乳腺癌细胞对内分泌治疗的敏感性更高。
然而，随着ER表达的增加，乳腺癌细胞也可能通过上调其他生长因子受体的表达，如胰岛素样生长因子受体（IGF-1R）和表皮生长因子受体（EGFR），从而绕过ER信号通路，产生耐药性。
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
RAS
MAPK
精品课n件ucleus
mTOR
Protein sythesis
ER target gene transcription
ER ERE
Proliferatio n Survival Invasion
Anti-Estrogen therapy leads to RTKs
activation Growth factor
乳腺癌内分泌治疗耐药机制 及临床应对
精品课件
临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战
乐观结局： 约70% BC激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益： Tamoxifen、Ais、Fulvestrant
面临挑战： 大约30%原发内分泌治疗耐药，有效者中30% １0年继发耐药 内分泌治疗耐药机理未完全明确
破解之道： 针对内分泌治疗耐药的不同机理，新药已进入临床试验或获批进入临床 识别适合选用这些新药的亚组人群
三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策
精品课件
临床对策概括（一）
1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路 Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pathway (everolimu Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway
(MEK inhibitor AZD6244） AMPK activator （metformin, AMPK是mTOR的负调控分子)
精品课件
1、PI3K-Akt-mTOR （PAM）通路抑制剂 临床研究进展
精品课件
（1）PI3K inhibitors
Generic name
PI3K inhibitors Pan-PI3K inhibitors
γδT细胞为基础的抗肿瘤免疫治疗研究进展
γδT细胞为基础的抗肿瘤免疫治疗研究进展
邱福铭;李忠朋;黄建
【期刊名称】《浙江大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2010(039)004
【摘要】γδT细胞是介于获得性免疫与天然免疫之间的特殊免疫细胞类型,具有抗原特异性识别功能而无MHC限制.目前,已从外周血及肿瘤等组织中分离到
Vγ9Vδ2T细胞,并发现其γδTCR与非肽磷酸抗原结合可激活该细胞,在IL-2刺激下出现扩增,并在体外呈现出杀伤多种肿瘤的功能.动物实验发现,激活的Vγ9Vδ2T细胞回输可抑制淋巴瘤、乳腺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤生长.以Vγ9Vδ2T细胞为基础的免疫治疗已在晚期肺癌、肾癌、前列腺癌等Ⅰ期临床研究中已显示出良好效果.文中从γδT细胞的抗原识别与活化、体外研究、体内研究和临床研究几个方面,对γδT细胞为基础的抗肿瘤免疫治疗进行综述.
【总页数】6页(P424-429)
【作者】邱福铭;李忠朋;黄建
【作者单位】浙江大学医学院,附属第二医院肿瘤科,浙江,杭州,310009;浙江大学医学院,附属第二医院肿瘤科,浙江,杭州,310009;浙江大学医学院,附属第二医院肿瘤科,浙江,杭州,310009
【正文语种】中文
【中图分类】R730.51
【相关文献】
1.CD4+T细胞在抗肿瘤过继性免疫治疗中作用的研究 [J], 曹水;于津浦;任秀宝;刘虹;张澎;郝希山
2.CD4+T细胞在抗肿瘤过继性免疫治疗中作用的分析 [J], 胡文静
3.γδT细胞的抗肿瘤免疫治疗研究进展 [J], 王佳林;云升;邱英
4.γδ T细胞的生物学特征及在抗肿瘤免疫治疗中的研究进展 [J], 刘义;王慧;马春玲
5.T细胞介导性抗肿瘤免疫治疗的研究进展 [J], 何维
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乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展
乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展1. 乳腺癌新辅助化疗简介乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，新辅助化疗作为乳腺癌综合治疗的重要组成部分，已经在临床实践中取得了显著的疗效。
新辅助化疗是指在手术之前对乳腺癌患者进行的系统性化疗，旨在缩小肿瘤体积、降低病理分期、评估治疗效果以及指导手术方案的选择。
新辅助化疗的主要目的是通过药物的作用，使癌细胞的生长和扩散受到抑制，从而提高手术切除的成功率和减少复发风险。
随着乳腺癌研究的不断深入，新辅助化疗的药物选择和治疗策略也在不断优化。
常用的新辅助化疗药物包括蒽环类、紫杉醇类、多柔比星类、环磷酰胺等。
这些药物可以通过不同的作用机制，如阻断DNA合成、干扰微管功能、诱导细胞凋亡等，抑制癌细胞的生长和扩散。
针对新辅助化疗耐药性的研究也取得了重要进展，耐药性是指肿瘤细胞在接受化疗药物作用后，出现对药物的抵抗现象，导致化疗疗效降低甚至失效。
新辅助化疗耐药性的产生可能与多种因素有关，如基因突变、信号通路异常、表皮生长因子受体(EGFR)变异等。
研究乳腺癌新辅助化疗耐药性的机制和靶点对于提高治疗效果具有重要意义。
针对新辅助化疗耐药性的研究主要集中在以下几个方面：一是寻找新的耐药靶点，如开发针对耐药性肿瘤的新药物；二是研究耐药性肿瘤的基因表达谱，以便为个体化治疗提供依据；三是探索联合用药策略，以提高化疗药物的疗效和降低耐药性的发生率；四是研究免疫治疗在乳腺癌新辅助化疗耐药性中的作用，以期为患者带来更多的治疗选择。
1.1 定义和作用乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展主要关注在乳腺癌治疗过程中，针对新辅助化疗药物的耐药性进行研究。
新辅助化疗是指在手术切除肿瘤之前，使用药物对肿瘤进行治疗，以缩小肿瘤体积、减轻手术难度、提高手术切除率以及评估患者预后等目的。
耐药性是指肿瘤细胞对化疗药物的抗药性，即化疗药物无法有效杀灭或抑制肿瘤细胞生长的能力。
乳腺癌新辅助化疗耐药性的研究对于提高治疗效果、延长患者生存期具有重要意义。
晚期乳腺癌内分泌药物耐药后应对策略
OS** HR = 0.89 (95% CI, 0.73-1.10) 对数秩检验 P = .14 Kaplan-Meier 中位数 EVE+EXE: 30.98 月 PBO+EXE: 26.55 月
删失时间
风险患者的数量
EVE+EXE 48547144842941439937334733031129227926624823221619615411891 58 39 23 11 1 0 PBO+EXE23923222021120119418217016215314513012011310910298 77 56 41 28 18 8 5 1 0
• 跨膜酪氨酸激酶受体通路
- 表皮生长因子受体 (EGFR) - 胰岛素样生长因子受体 (IGFR) - 成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)
• 细胞内第二信使通路
- PI3K/AKT/mTOR信号通路
• 细胞周期蛋白激酶通路
- cyclinD1-CDK4/6信号通路
Musgrove EA,et al. Nat Rev Cancer. 2009 Sep;9(9):631-43
1:1
来曲唑 2.5 mg QD
N=99
aSchedule 3/1
浙江省肿瘤医院
PALOMA-1: 无进展生存(ITT人群): 队列1和队列2
无进展生存期概率 (%) 无进展生存期概率(%)
队列 1 事件数量 (%) PFS中位数, 月 (95% CI) 风险比 (95% CI) P值
100
PAL + LET (N=34)
浙江省肿瘤医院
ESR1突变主要与早期AI的治疗相关
原发乳腺癌标 本几乎没有 ESR1突变
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc） 细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）
四、抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL） 促凋亡因子失活或下调（BCL2-interacting killer，caspase 9）
PK
mT
OR
Protein sythesis
Proliferation
Survival
E
ER target gene transcription Invasion
ERRE
9
三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策
10
1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路 Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pat Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年进 展率超过三分之一
华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
2510 1536
538
BC II AKT inhibitors
I
AKT inhibitor
II
AKT Ant i sense
ATP-competitive AKT inhibitors
Triciribine phosphate
VioQuest Pharmaceuticals / BC II AKT inhibitor
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PFS: 5.5 m vs. 5.6m
OS: 19.6m vs. 28.6m
Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):357-66.
HERMINE研究：进展后继续使用曲妥珠单抗
• 主要终点：曲妥珠单抗治疗持续时间；
• 次要终点：与曲妥珠单抗的联合治疗、停止曲妥珠单抗治疗的发生率和原因、至进展时间(TTP)、疾
Awada A, et al. JAMA Oncol. 2016 Apr 14. Awada A, et al. ASCO 2015 (Abstract 610)
Afatinib: EGFR/HER2不可逆抑制剂
Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):357-66.
LUX Breast 1: Afatinib显著缩短OS
拉帕替尼可能对p95HER2表达的乳腺癌更具优势
Molina MA, et al. Cancer Res. 2001;61:4744-9.
Scaltriti M, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99:628-38.
EMILIA: T-DM1显著延长PFS、OS
• HER2阳性局部晚期或 转移性乳腺癌 (N=980)
阻断HER2下游信号通路
BOLERO-3: EVE延长赫赛汀耐药BC的PFS
联合方案的毒副作用显著增加；
HX vs. X: 5.6m vs 8.2m
HX vs. X: 24.9m vs. 20.6m
继续使用曲妥珠单抗也能获益（比如联合卡培他滨）；
——提高了PFS，但OS不获益；
von Minckwitz G et al. J Clin Oncol. 2009 Apr 20;27(12):1999-2006. von Minckwitz G et al. Eur J Cancer. 2011 Oct;47(15):2273-81.
小结
汇报提纲
1
HER2靶向药物的耐药概述
2
针对耐药机制——信号通路冗余
3 针对耐药机制——下游通路激活
4 针对耐药机制——免疫机制及其他
阻断HER2下游信号通路
BKM120联合赫赛汀用于耐药乳腺癌的研究
The disease control rate (DCR; CR, PR, or SD ≥6 weeks) was 59% (75% in the 100-mg/day cohort and 20% in the 50-mg/day cohort); and the clinical benefit rate (CBR; CR, PR, or SD ≥24 weeks) was 18% (25% in the 100-mg/day cohort and 0% in the 50-mg/day cohort).
4 针对耐药机制——免疫机制及其他
HER信号通路的不完全阻断
Her2仍可与其他家族成员形成二聚体 激活下游信号通路，促进增殖。
EGF100151：曲妥珠失败后治疗：拉帕替尼+希罗达
拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗进展后的治疗； ——提高了PFS，但OS不获益；
Geyer CE, et al. N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2733-43. Cameron et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):533-43
Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1935-45.
PIK3CA突变降低新辅助化疗pCR率
Schneeweiss A et al. Ann Oncol. 2013;24:2278-84. Loibl S et al. J Clin Oncol. 2014 Oct 10;32(29):3212-20. Majewski IJ, et al. J Clin Oncol. 2015 Apr 20;33(12):1334-9.
• 赫赛汀获得性耐药(Trastuzumab Refractory )定义为：
–含赫赛汀方案首次影像学评估时初始获得疾病缓解或稳定，但二线或后线 治疗后疾病进展; –赫赛汀辅助治疗12个月后出现复发转移;
WONG H et al., The Oncologist 2011;16:1535-1546.
PD
HER2阳性 未经治的LABC或者
MBC (N = 480)
1.0
来那替尼 (240mg/day) + 紫杉醇 (80 mg/m2)
R 1:1
曲妥珠单抗 (4 mg/kg, 2 mg/kg) +紫杉醇 (80 mg/m2)
Progression-free survival (%)
0.8
HR (95% CI) = 1.015 (0.813, 1.269)
病进展部位、总生存(OS)及心脏安全性；
H=曲妥珠单抗
Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809.
一线治疗后进展后继续曲妥珠单抗治疗可显著延长OS
*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月
自第一次进展起时间 (月)
Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809.
Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
曲妥珠单抗改变HER2+BC 患者预后 MD Anderson数据库
Dawood S, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-8
第一个术后辅助III期临床研究--HERA
– PFS (研究者评估)、ORR、缓解持续时间、至症状进展时间
Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791.
EMILIA: T-DM1显著延长PFS、OS
Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791.
Pertuzumab：抑制HER2与HER3的结合
HER3 缺乏有功能的激酶结构域，但在C末端有6个酪氨酸磷酸化位点 ，故HER2–HER3 是活性最强的二聚体；
Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5552-6.
Pertuzumab联合T用于T治疗期间进展的mBC的II期研究
曲妥珠单抗的作用机制
J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5838-47.
耐 药 机 制
Clin Med Insights Oncol. 2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.
汇报提纲
1
HER2靶向药物的耐药概述
2
针对耐药机制——信号通路冗余
3 针对耐药机制——下游通路激活
无病生存率 (%)
100 80 60 40 20 0 0
81.3%
75.9%
75.2%
70.0%
曲妥珠单抗1年 (n=1702) 观察 (n=1697) HR=0.76
95%CI:0.68-0.86
P<0.0001
12
3456 时间 (年)
71.2% 64.7%
69.3% 62.5%
7 8 9 10
0.6
P-value = 0.89370.4Fra bibliotek0.2
0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Time (months)
Grade 3 diarrhea: 30% for neratinib plus paclitaxel vs. 4% for paclitaxel plus trastuzumab arm.
德国前瞻性观察研究：一线治疗进展后继续曲妥珠单抗治疗
Jackisch C, et al. Breast. 2014;23(5):603-8.
继续曲妥珠单抗方案显著延长患者OS
Jackisch C, et al. Breast. 2014;23(5):603-8.
GBG-26: 曲妥珠失败后治疗：曲妥珠+卡培他滨
HER2基因被克隆2 乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白3
抗HER2单克隆 老鼠抗体研发成功5
开始曲妥珠单抗的 临床研究
1984
1985
1987
1989
1992
1993−1995
发现HER2/neu 基因1
HER2过表达与侵袭性 程度更高的表型相关4
抗HER2单克隆大鼠 抗体被人源化：曲妥珠单抗6
1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418−425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924. 3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364−366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.
Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1659-72.
第一个术后辅助III期临床研究：HERA中位随访10年
•曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示10年DFS达69.%，DFS获益6.8%， 显著降低复发风险达24%
HER-2+乳腺癌的靶向治疗
——赫赛汀治疗耐药机制及对策
浙医二院肿瘤内科 邱福铭 2016.09.25 合肥
汇报提纲
1
HER2靶向药物的耐药概述
2