(优选)从药物机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略
乳腺癌内分泌治疗原则
另外，还需要注意： 1、正在接受LH-RH（促黄体生成素释放激素）激动剂或拮抗剂治疗的妇女无法判断是否绝经。 2、 辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判断绝经的依据，因为患者在化疗后虽然会停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。
3、因子宫疾病切除了子宫的患者，虽无月经表现，但卵巢功能可以是正常的，是否真正绝经务必进行卵巢功能检测后才能判断。 4、对于化疗引起停经的妇女，如果考虑采用芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要考虑有效地卵巢抑制（双侧卵巢完整切除或药物抑制），或者连续多次监测 FSH/或雌二醇水平已确认患者处于绝经后状态。
适应症：可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。使用方法：推荐剂量为每月给药一次，一次250毫克，臀部缓慢肌注。
六、孕激素类 孕激素类主要拮抗雌激素对乳腺的作用，抑制垂体前叶分泌泌乳素，阻止ER在细胞核内积蓄，从而发挥抗乳腺癌作用。其作用虽与是否绝经及激素受体有关，但明显比其他内分泌药物所受影响小。
七、芳香化酶抑制剂 （1）作用机理：绝经前的雌激素主要来自卵巢，绝经后卵巢产生的雌激素逐渐减少进而停止，由肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏、乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而产生雌激素。
芳香化酶抑制剂分为三代：第一代 氨鲁米特（AG）第二代 法曲唑（非甾体类） 福美坦（甾体类） 又名兰他隆，已不用第三代 来曲唑Letrozole（非甾体类）弗隆 芙瑞 阿那曲唑Anostraxole（非甾体类） 瑞宁德 瑞婷 依西美坦Exemestane（甾体类） 尤尼坦 可怡
乳腺癌患者内分泌治疗的效果及调整
乳腺癌患者内分泌治疗的效果及调整乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，内分泌治疗作为乳腺癌的重要治疗手段，对于患者的康复具有明显的积极意义。
本文将探讨乳腺癌患者内分泌治疗的效果，并介绍如何调整治疗策略以获得更好的疗效。
一、内分泌治疗的效果1. 荷尔蒙受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗在乳腺癌的治疗中，荷尔蒙受体阳性（ER+/PR+）的乳腺癌患者约占70-80%。
这类患者的肿瘤细胞对于雌激素的依赖程度较高，因此通过抑制或阻断雌激素的作用，可以达到治疗的目的。
内分泌治疗主要采用激素阻断剂，如选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和第三代芳香化酶抑制剂（AIs）。
这些药物可以降低肿瘤生长和复发的风险，有效提升患者的生存率。
2. 非荷尔蒙受体阳性乳腺癌的内分泌治疗对于不具备荷尔蒙受体的乳腺癌患者，内分泌治疗的效果相对较弱。
因为这类肿瘤不受雌激素的影响，因此通过荷尔蒙治疗无法达到预期的疗效。
对于这些患者，通常需要采取其他治疗策略，如化疗或靶向治疗等，以提高治疗的有效性。
二、内分泌治疗的调整1. 药物选择的个体化在进行内分泌治疗时，由于患者之间的生理状态和耐药性存在差异，选择合适的药物显得尤为重要。
根据患者的年龄、绝经状态、肿瘤分期和分子分型等因素，医生需要综合考虑从而选择合适的药物，对于不同类型的乳腺癌患者进行个体化治疗，以获得最佳的疗效。
2. 药物联合治疗的优势单一药物治疗的效果有限，为了提高疗效，可以考虑采用药物联合治疗的方法。
例如，SERMs和AIs的联合应用，可以达到更好的雌激素阻断效果。
此外，联合靶向治疗也是一种有效的治疗策略，例如联合使用激素治疗和HER2靶向治疗，可以显著提高治疗效果。
3. 药物副作用的管理与调整内分泌治疗的药物可能引起一些副作用，如骨质疏松、肌肉酸痛、关节痛等。
为了减轻患者的不适，医生需要根据患者的具体情况进行剂量调整、合理处理并指导患者进行适当的锻炼和饮食。
4. 定期复查的重要性乳腺癌患者在进行内分泌治疗后，需要定期进行复查以评估疗效。
HRHer2晚期乳腺癌的治疗选择
HRHer2晚期乳腺癌的治疗选择一、引言乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，而HR+HER2-晚期乳腺癌则是其中最具挑战性的一种亚型。
这种病情的复杂性要求医生根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。
本文将探讨HR+HER2-晚期乳腺癌的治疗选择。
二、治疗策略1、激素治疗对于HR+HER2-晚期乳腺癌，激素治疗是一种常见的选择。
通过抑制雌激素的合成或阻断雌激素受体，激素治疗可以减缓肿瘤的生长和扩散。
常用的激素治疗药物包括他莫昔芬、来曲唑和阿那曲唑等。
2、化疗化疗是一种通过破坏癌细胞DNA来阻止肿瘤生长的治疗方法。
对于HR+HER2-晚期乳腺癌，常用的化疗药物包括紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨等。
化疗通常用于激素治疗无效或病情进展迅速的患者。
3、免疫治疗免疫治疗是一种利用患者自身的免疫系统攻击肿瘤的治疗方法。
近年来，免疫治疗在乳腺癌领域取得了重大进展。
对于HR+HER2-晚期乳腺癌，一些免疫治疗药物如帕博西尼、纳武单抗等已显示出一定的疗效。
4、其他治疗方法其他治疗方法包括靶向治疗和放疗等。
靶向治疗针对肿瘤细胞的特定分子靶点，如针对HER2的曲妥珠单抗等。
放疗主要用于局部控制肿瘤，减轻疼痛和改善生活质量。
三、治疗选择建议对于HR+HER2-晚期乳腺癌的治疗选择，医生会根据患者的病情、身体状况、既往治疗经历和患者意愿综合考虑。
以下是一些建议：1、激素治疗通常是首选，因为它相对安全且副作用较轻。
如果激素治疗无效或病情进展，则考虑化疗或免疫治疗。
2、对于较年轻的患者，化疗可能是一个更好的选择，因为它更有可能攻击快速增长的肿瘤细胞。
然而，化疗的副作用也需要充分考虑。
3、免疫治疗是一种新兴的治疗方法，对于某些患者可能是一个有效的选择。
然而，免疫治疗的疗效和安全性需要进一步研究和观察。
4、靶向治疗可以针对特定的分子靶点，但对于HR+HER2-晚期乳腺癌的治疗效果尚不明确。
放疗主要用于缓解症状和改善生活质量。
5、在制定治疗方案时，医生应充分与患者沟通，解释各种治疗方法的优缺点，并尊重患者的治疗意愿。
晚期乳腺癌的治疗策略
2022 CSCO BC三阴性晚期乳腺癌解救治疗策略
分层
I级推荐
Ⅱ级推荐
皿级推荐
紫杉类治疗1.单药紫杉类白蛋白紫杉群 1.单引出疗卡墙他演(2A)长春 奥拉帕利(2A)紫杉群
敏感
(1A)多西他喜(2A)紫杉群 瑞演(2A)吉西他演(2A)依托泊 驱质体(2A)多柔比星
(2A)2.联合油疗TX方案 苷(28)2.联合治疗白蛋白紫杉 脂质体(28)化疗+PD-1
乳腺癌：不同分子亚型组成
晚期乳腺癌的分型治疗选择
·激素受体(ER和/或PR)阳性、疾病发展缓慢、无内脏 转移或无症状的内脏转 移的患者，首选内分泌治疗 ·HER-2阳性复发转移乳腺癌，首选抗HER2联合化疗 ·激素受体阴性、有症状的内脏转移、或激素受体阳性但 对内分泌治疗治疗 无效的患者应考虑化疗
2022中国乳腺癌诊疗指南 芳香化酶抑制剂+CDK4/6(哌柏西 利、阿贝西利)是HR+/HER2-绝经 后(自然绝经或手术 去势)或绝经前 但经药物去势后乳腺癌患者一线内 分泌治疗的优先选择
CDK4/6i的上市是乳腺癌治疗史上最具革命性的事件之一
·CDK4/6的上市是乳腺瘾治疗史上最具革命性的事件之一1 ·美国真实世界研究结果显示：2015年-2018年间将CDK4/6+内分泌治疗为HR+/HER2-转移性乳腺癌一线治疗方 案的比例从22%升高至48.7%?
晚期乳腺癌临床诊治的复杂性
转移时点的差异性 转移部位的广泛性 分子指标的多变性 治疗选择的多样性
综合治疗是晚期乳癌治疗的基本原则
ESO-MBC特别工作组建议
少数MBC患者：单发可切除转移灶，手术可能 使患者获得长 期生存的机会，应充分考虑包含 手术在内的综合治疗措施
晚期乳腺癌内分泌药物耐药后应对策略
OS** HR = 0.89 (95% CI, 0.73-1.10) 对数秩检验 P = .14 Kaplan-Meier 中位数 EVE+EXE: 30.98 月 PBO+EXE: 26.55 月
删失时间
风险患者的数量
EVE+EXE 48547144842941439937334733031129227926624823221619615411891 58 39 23 11 1 0 PBO+EXE23923222021120119418217016215314513012011310910298 77 56 41 28 18 8 5 1 0
• 跨膜酪氨酸激酶受体通路
- 表皮生长因子受体 (EGFR) - 胰岛素样生长因子受体 (IGFR) - 成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)
• 细胞内第二信使通路
- PI3K/AKT/mTOR信号通路
• 细胞周期蛋白激酶通路
- cyclinD1-CDK4/6信号通路
Musgrove EA,et al. Nat Rev Cancer. 2009 Sep;9(9):631-43
1:1
来曲唑 2.5 mg QD
N=99
aSchedule 3/1
浙江省肿瘤医院
PALOMA-1: 无进展生存(ITT人群): 队列1和队列2
无进展生存期概率 (%) 无进展生存期概率(%)
队列 1 事件数量 (%) PFS中位数, 月 (95% CI) 风险比 (95% CI) P值
100
PAL + LET (N=34)
浙江省肿瘤医院
ESR1突变主要与早期AI的治疗相关
原发乳腺癌标 本几乎没有 ESR1突变
ERHER晚期乳腺癌内分泌及联合靶向治疗简介
ERHER晚期乳腺癌内分泌及联合靶向治疗简介乳腺癌是常见的一种肿瘤，在女性中发病率颇高。
而晚期乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）则是指已经扩散到局部和周围淋巴结、远处器官或骨骼的晚期乳腺癌。
与早期乳腺癌不同，MBC有着更高的复发率和死亡率，其治疗难度也更大。
在MBC的内分泌治疗中，内分泌药物成为了主要的治疗方案。
它们通过作用于雌激素受体（estrogen receptor，ER）和/或孕激素受体（progesterone receptor，PR）来抑制肿瘤的生长，从而延长患者的生存期和缓解症状。
而联合靶向治疗则是将内分泌治疗与靶向治疗结合起来，从多个方面抑制癌细胞的增殖和侵袭，提高治疗效果。
内分泌治疗目前常用的内分泌治疗药物主要包括：选择性雌激素受体调节剂（SERM，比如他莫昔芬、环丙孕酮）、雌激素降制剂（比如芳香化酶抑制剂、下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂）、孕激素受体调节剂（比如甲磺酸曲唑）、ERK信号通路抑制剂（ribociclib、palbociclib、abemaciclib）、PI3K/AKT/mTOR受体调节剂（everolimus）等等。
内分泌治疗是由于ER和PR在许多肿瘤细胞中过度表达，迫使肿瘤细胞依赖这些信号通路来进行生长和分裂。
因此，选择性地阻止ER和PR信号通路能够抑制肿瘤的增殖和扩散。
内分泌治疗成为晚期乳腺癌中非常重要的治疗手段之一。
联合靶向治疗联合靶向治疗使用多种药物针对多种靶点，以实现更加全面有效的治疗效果。
在MBC的治疗中，联合靶向治疗的应用已成为趋势。
例如，CDK4/6抑制剂，即以palbociclib、ribociclib、abemaciclib为代表的药物，通过抑制细胞周期调节蛋白（CDK）4和6蛋白的活性，阻止了ER阳性乳腺癌细胞的增殖。
这类药物常与内分泌治疗联合应用，已成为治疗ER阳性MBC的主要方案之一。
此外，还有HER2受体抑制剂、mTOR抑制剂、PARP抑制剂等多种靶向药物。
乳腺癌后激素治疗方案
摘要：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其中激素受体阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗是重要的治疗手段。
本文旨在探讨乳腺癌后激素治疗方案，包括药物选择、治疗方案制定、疗效监测及不良反应处理等方面。
一、激素治疗方案概述乳腺癌后激素治疗方案主要包括内分泌治疗、抗雌激素治疗和抗雄激素治疗。
内分泌治疗是针对激素受体阳性的乳腺癌患者，通过抑制雌激素或降低雌激素水平来达到治疗目的。
抗雌激素治疗和抗雄激素治疗则是通过干扰雌激素或雄激素的作用来抑制肿瘤生长。
二、药物选择1. 抗雌激素药物：主要包括芳香化酶抑制剂（AI）、选择性雌激素受体调节剂（SERM）和抗雌激素抗体。
其中，AI通过抑制芳香化酶活性，降低雌激素水平；SERM具有雌激素和抗雌激素的双重作用，可调节雌激素受体活性；抗雌激素抗体可特异性结合雌激素受体，抑制其活性。
2. 抗雄激素药物：主要包括非甾体类抗雄激素药物和甾体类抗雄激素药物。
非甾体类抗雄激素药物可抑制睾酮合成，降低雄激素水平；甾体类抗雄激素药物可抑制睾酮与受体结合，降低雄激素作用。
三、治疗方案制定1. 内分泌治疗：对于激素受体阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗是首选治疗方案。
治疗方案包括：（1）单药治疗：适用于病情较轻的患者，如他莫昔芬（Tamoxifen）或芳香化酶抑制剂。
（2）联合治疗：适用于病情较重的患者，如他莫昔芬联合芳香化酶抑制剂或抗雌激素抗体。
2. 抗雌激素治疗：对于激素受体阳性的乳腺癌患者，抗雌激素治疗可作为内分泌治疗的辅助手段。
3. 抗雄激素治疗：对于激素受体阳性的乳腺癌患者，抗雄激素治疗可作为内分泌治疗的辅助手段。
四、疗效监测1. 临床监测：定期进行体格检查、乳腺超声、乳腺钼靶等检查，观察病情变化。
2. 生化指标监测：定期检测血清雌二醇、睾酮等激素水平，评估治疗效果。
3. 肿瘤标志物监测：如CA153、CEA等，观察病情变化。
五、不良反应处理1. 抗雌激素药物不良反应：（1）潮热、出汗：可使用非甾体类抗炎药、抗抑郁药等对症治疗。
乳腺癌的内分泌治疗进展
乳腺癌的内分泌治疗进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的生命健康。
随着医学研究的不断深入，乳腺癌的治疗方法也在不断发展和完善。
其中，内分泌治疗作为一种重要的治疗手段，已经在乳腺癌治疗中取得了显著的成果。
本文将对乳腺癌的内分泌治疗进展进行综述。
一、内分泌治疗的原理乳腺癌的发生和发展与雌激素密切相关。
雌激素通过与乳腺细胞表面的雌激素受体（ER）结合，促进乳腺细胞的增殖和分化。
因此，内分泌治疗的主要目标是抑制雌激素的合成或阻断雌激素与ER 的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
二、内分泌治疗药物目前，临床上常用的内分泌治疗药物主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERM）、选择性雌激素受体下调剂（SERD）和芳香化酶抑制剂（）。
1.选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬（Tamoxifen）是最早使用的SERM类药物，也是目前应用最广泛的内分泌治疗药物。
他莫昔芬通过与ER竞争性结合，阻断雌激素对乳腺细胞的促进作用。
他莫昔芬还能抑制肿瘤血管和促进肿瘤细胞凋亡。
他莫昔芬主要用于治疗ER阳性的乳腺癌患者，可显著降低乳腺癌的复发率和死亡率。
2.选择性雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群（Fulvestrant）是一种新型的SERD类药物，通过阻断ER并诱导其降解，从而抑制雌激素对乳腺细胞的促进作用。
氟维司群主要用于治疗晚期乳腺癌患者，尤其是对他莫昔芬耐药的患者。
3.芳香化酶抑制剂（）芳香化酶是合成雌激素的关键酶，芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，降低体内雌激素水平。
常用的芳香化酶抑制剂包括来曲唑（Letrozole）、阿那曲唑（Anastrozole）和依西美坦（Exemestane）。
芳香化酶抑制剂主要用于治疗绝经后ER阳性的乳腺癌患者，与他莫昔芬相比，具有更高的疗效和更好的耐受性。
三、内分泌治疗的临床应用1.早期乳腺癌的内分泌治疗对于早期乳腺癌患者，内分泌治疗通常作为辅助治疗使用。
根据患者的年龄、绝经状态、ER和孕激素受体（PR）的表达情况，选择合适的内分泌治疗药物。
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对阿那曲唑 或来曲唑耐药
依西美坦(AI) 能有效否？
TTP 3.7个月
TTP 3.4个月
100
BOLEMO2主要研究终点
HR = 0.43 (95% CI: 0.35–0.54) 80
AF1
LBD
AF2
ESR1-突变导致持续激活ER -> SERD 比AI 或 SERM更加敏感
ESR1-突变率
原发
早期转移性乳腺癌 晚期转移性乳腺癌
Robinson, DR et al. Nature 2013; Jeselsohn et al, CCR 2014
事件发生率 (%)
AI 无
EFECT研究 SOFEA研究
促性腺激素 (FSH + LH)
卵巢
E
肾上腺
绝经后
芳香化酶 抑制剂
E
E
TE
ER
ER ER
E
ERE
F. Lumachi et al. Curr Med Chem. 2011;18(4):513-22 CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2 – S6
现在的MBC内分泌治疗
辅助治疗
AI (+/- 他莫昔芬)
AI
氟维司群500mg
他莫昔芬
存在的问题：AI互换是否是好的选择？
MA
AI
氟维司群500mg
他莫昔芬
AI耐药：ER配体结合区（LBD）突变，导致ER不依赖于 雌激素而激活，对AI产生耐药
ER
通过磷酸化的 配体非依赖性活化
LBD的突变 共调节蛋白变化
存在的问题：氟维司群R2C5T0证m明g疗是效否相当已经是最优的一线选择？
(EFECT, SOFEA)
氟维司群
依西美坦
氟维司群剂量效应
清楚的剂量效应显示：氟维司群剂量>250 mg时，下调ER更加有效
J Robertson et al, Cancer Res 2001； DeFriend DJ,. Cancer Res. 1994
Poly I
AF1
Anthony Howell et al. CANCER 2000;89(4):817-825
拮抗作用 激动作用 部分激动/拮抗作用
芳香化酶抑制剂阻断雄激素转换成雌激素 并不直接作用于雌激素或雌激素受体
雌激素 SERM
他莫昔芬 SERD
氟维司群
绝经前
GnRH 激动剂 下调LHRH 受体
（优选）从药物机理看晚期乳 腺癌内分泌治疗策略
目录
➢ 雌激素受体结构及作用机理 ➢ 内分泌药物作用机制 ➢ 晚期乳腺癌内分泌治疗策略
雌激素受体结构及作用机理
ER结构
通过磷酸化调节 在雌激素反应部位与DNA相互作用
E2-已调节 (构象改变)
AF1
LBD
AF2
1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.
目录
➢ 雌激素受体结构及作用机理 ➢ 内分泌药物作用机制 ➢ 晚期乳腺癌内分泌治疗策略
ER+ 转移性乳腺癌治疗策略
- 无/局限的内脏转移 - 进展缓慢 - DFI长
内分泌治疗
一线 应答
二线 应答
三线
ER+转移性乳腺癌
- 危及生命的内脏转移
- 进展迅速 - DFI短
- 难治性 - 快速进展
化疗
一线 二线 三线
氟维司群500mg疗效优于AI
二线治疗，氟维司群500mg 优于250mg (CONFIRM研究)
Di Leo et al. J Clin Oncol 2010
一线治疗， 氟维司群500 是否优于阿那曲唑1mg? – III期研究正在进行中(FALCON)
Robertson, et al. SABCS 2013
雌激素受体ER
AF1
AF2
AF2
E E
AF1 AF1
CoRepressor
2
AF2 Co-activator 2
AF2
E
E
EARF1E AF1
RNAPoly I
共活化因子1
CoRepressor 1
HSP90
1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.
选择性 ER 调节剂 vs 下调剂 (SERD)
转录改变 ER基因转录
他莫昔芬
AF2
AF2
AF2
AF2
T
ER
AF2
T T
AF1 AF1
TT
RNA
-Poly
EARF1EAF1
I
共活化因子1
AF1
协同抑制因子 1
氟维司群
AF2
AF2
F
AF1
AF2
AF2
AF2
F
F
ER
F
F
AF1
RNA-
AF1
AF1
ERE
氟维司群作用机制
创新机制：
精准靶向雌激素受体 结合力是三苯氧胺的100倍 降解ER受体，对AI耐药的患者依然有效
全面阻断信号传导通路，抑制肿瘤生长
John F. Robertson et al. CANCER RESEARCH 61, 6739–6746 Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45.
目录
➢ 雌激素受体结构及作用机理 ➢ 内分泌药物作用机制 ➢ 晚期乳腺癌内分泌治疗策略
内分泌治疗原则
SERD 氟维司群
雌激素 SERM
他莫昔芬
ERE
E E
TE
ER
E
ER
ER
E
绝经前: GnRH 激动剂
(+/- AI) 绝经后: 芳香化酶抑制剂
1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.
2002年之前的MBC内分泌治疗
辅助治疗
他莫昔芬
转移性疾病
许多RCT
非甾体类AI
- N>1S年A氟I)v或s维TA司M 群(辅助ET后
Fulv250 v-s ANGS/AMI或A (辅助ET后<1年)
TAM的RCT显示疗效
相当 (研究0020/0021)
依西美坦
氟维司群
Fulv250 vs Exe的