乳腺癌治疗内分泌耐药机制
乳腺癌的化疗药物耐药机制研究
乳腺癌的化疗药物耐药机制研究乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，化疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。
然而，随着化疗的广泛应用，乳腺癌患者出现耐药问题，限制了药物治疗的效果。
为了克服这一挑战，科研人员对乳腺癌的化疗药物耐药机制进行了深入研究。
化疗药物耐药是指乳腺癌细胞对药物的抗性增强，导致治疗效果降低或失效。
针对乳腺癌的化疗药物耐药机制，目前研究主要集中在多种因素上，如基因突变、肿瘤微环境、肿瘤干细胞等。
基因突变是乳腺癌药物耐药机制中的重要因素之一。
研究发现，某些细胞因子受体基因的突变会导致乳腺癌细胞对药物的耐药性增强。
例如，HER2阳性乳腺癌患者常常出现HER2基因突变，使得HER2受体对靶向药物的敏感性下降。
此外，BRCA1、BRCA2等基因的突变也与乳腺癌化疗药物耐药性相关。
肿瘤微环境也为乳腺癌细胞抵抗化疗药物提供了条件。
肿瘤组织中存在的低氧环境、富含细胞因子的炎症环境等都是导致耐药性产生的重要因素。
这些环境因素不仅促进了肿瘤细胞的生存和增殖，还引起了炎症反应，降低了化疗药物的疗效。
此外，肿瘤干细胞也是乳腺癌化疗药物耐药性的重要原因。
肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，能够在化疗过程中幸存下来，并通过激活特定的信号通路来产生抗药性。
乳腺癌患者中的肿瘤干细胞具有高度的耐药性，是导致药物治疗失败的主要原因之一。
针对乳腺癌的化疗药物耐药机制，科研人员提出了一系列的应对策略。
首先，基于基因突变的耐药机制，研究人员开发出了新的靶向药物，如HER2抑制剂和PARP抑制剂，以增强对耐药乳腺癌的治疗效果。
其次，通过抑制肿瘤微环境中的炎症反应和肿瘤血管生成，可以增强化疗药物的疗效。
此外，研究人员还通过免疫治疗、肿瘤干细胞靶向治疗等方式来应对化疗耐药问题。
总之，乳腺癌的化疗药物耐药机制是一个复杂的问题，涉及多个因素的相互作用。
通过深入研究这些机制，可以为乳腺癌的治疗策略提供新的思路和方法。
未来，科研人员将继续努力，进一步揭示该领域的奥秘，为乳腺癌患者的治疗提供更为有效的方案。
抗肿瘤药物的治疗耐药性机制
抗肿瘤药物的治疗耐药性机制引言肿瘤是世界范围内一大健康问题，对人类的生命造成了巨大威胁。
尽管现代医学取得了重大突破，但肿瘤的治疗仍然面临着困难和挑战。
其中一个主要问题就是抗肿瘤药物的治疗耐药性，即患者在接受抗肿瘤治疗后，药物对肿瘤细胞的有效杀伤作用降低或完全失效。
本文将深入探讨抗肿瘤药物的治疗耐药性机制。
一、遗传性耐药1.1 基因突变基因突变是导致抗肿瘤药物治疗耐药性形成的一个主要机制。
在患者接受化学治疗时，某些癌细胞中会发生基因突变，使得它们对特定抗癌药物失去敏感性。
比如，乳腺癌患者常见的HER2阳性转移癌，在使用赫赛汀进行靶向治疗时，可能会出现激酶结构域的突变，使得药物对HER2蛋白产生失去作用的影响。
1.2 基因放大除了基因突变外，肿瘤细胞中某些重要的抗癌基因也可能发生放大。
这种基因放大能够增加该基因表达，从而提供更多的靶点供抗肿瘤药物作用。
比如，HER2阳性乳腺癌患者往往存在HER2基因的放大现象，这意味着更多的受体可以与抗癌药物结合，从而导致治疗耐药性的发展。
1.3 药物转运通道异常在真核生物细胞中存在许多跨膜转运蛋白质，它们可以通过改变药物在细胞内外间的分布、代谢和泵出来调节抗肿瘤药物的有效浓度。
比如ABCB1 (MDR1/P-gp)是一种常见的跨膜转运蛋白，在肿瘤细胞内过度表达该蛋白后会导致许多结构不同、机制各异的化学类似物降低对该类药物的敏感性，最终导致耐药性的发展。
二、非遗传性耐药2.1 肿瘤微环境的改变除了遗传因素外，肿瘤微环境的改变也对抗肿瘤药物的治疗效果产生重要影响。
肿瘤微环境中存在许多细胞类型，包括肿瘤相关巨噬细胞、免疫细胞和血管内皮细胞等，在治疗过程中这些细胞可能分泌一系列因子与抗肿瘤药物相互作用并改变其药理学特性，从而减轻抗肿瘤药物对癌细胞的杀伤作用。
2.2 癌基因启动子甲基化癌基因启动子甲基化是一种表观遗传调控机制，它通过永久性关闭基因转录来参与肿瘤发生和进展。
在某些情况下，这种启动子甲基化可以影响到一些依赖于该基因转录产物敏感性而发挥作用的抗癌药物。
乳腺癌内分泌治疗获得性耐药原来如此
乳腺癌内分泌治疗获得性耐药原来如此获得性耐药又称继发性耐药、适应性耐药、逃逸性耐药，是乳腺癌内分泌治疗的主要难题，其潜在的分子机制尚不明确。
2020年5月18日，英国《自然》旗下《细胞生物学》在线发表美国德克萨斯大学毕明君、张钊、刘志杰、陈丽珍、贝勒医学院、加利福尼亚大学、法国巴黎文理研究大学居里学院、复旦大学附属肿瘤医院江一舟、龚悦、邵志敏等学者的研究报告，探讨了乳腺癌内分泌治疗获得性耐药的分子机制。
该研究利用现有的乳腺癌细胞模型，证实内分泌治疗耐药与表现型可塑性增强密切相关：•管腔样或上皮样（表现为激素受体阳性）分化基因表达减少•基底样或间质样（大多数表现为三阴性）浸润基因表达增加同样，对于临床乳腺肿瘤和内分泌治疗耐药患者来源异种移植肿瘤，发现相似的基因表达变化。
根据机制分析，雌激素受体α与GATA3和AP1等其他致癌转录因子对分化的相互作用，可以促进全基因组转录增强子重编程，获得或失去其分化前的功能，从而显著改变了乳腺癌的转录程序。
根据功能分析，通过多种乳腺癌细胞培养物和异种移植模型，证实了GATA3和AP1对于重组转录增强子染色质分布和调节乳腺癌表现型的协调作用。
因此，该研究结果表明，转录因子分化高级结构装配可以触发全基因组转录增强子重编程，从而引起基因转录发生转换，促进乳腺肿瘤表现型可塑性增强和内分泌治疗耐药。
其中，GATA3和AP1有望成为逆转乳腺癌内分泌治疗获得性耐药的潜在靶点。
Nat Cell Biol. 2020 May 18. [Epub ahead of print]Enhancer reprogramming driven by high-order assemblies of transcription factors promotes phenotypic plasticity and breast cancer endocrine resistance.Mingjun Bi, Zhao Zhang, Yi-Zhou Jiang, Pengya Xue, Hu Wang, Zhao Lai, Xiaoyong Fu, Carmine De Angelis, Yue Gong, Zhen Gao, Jianhua Ruan, Victor X. Jin, Elisabetta Marangoni, Elodie Montaudon, Christopher K. Glass, Wei Li, Tim Hui-Ming Huang, Zhi-Ming Shao, Rachel Schiff, Lizhen Chen, Zhijie Liu.University of Texas Health Science Center at San Antonio, SanAntonio, TX, USA; Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA; University of Texas at San Antonio, San Antonio, TX, USA; Institut Curie, PSL University, Paris, France; University of California at San Diego, La Jolla, CA, USA; University of California, Irvine, Irvine, CA, USA.Acquired therapy resistance is a major problem for anticancer treatment, yet the underlying molecular mechanisms remain unclear. Using an established breast cancer cellular model, we show that endocrine resistance is associated with enhanced phenotypic plasticity, indicated by a general downregulation of luminal/epithelial differentiation markers and upregulation of basal/mesenchymal invasive markers. Consistently, similar gene expression changes are found in clinical breast tumours and patient-derived xenograft samples that are resistant to endocrine therapies. Mechanistically, the differential interactions between oestrogen receptor α and other oncogenic transcription factors, exemplified by GATA3 and AP1, drive global enhancer gain/loss reprogramming, profoundly altering breast cancer transcriptional programs. Our functional studies in multiple culture and xenograft models reveal a coordinated role of GATA3 and AP1 in re-organizing enhancer landscapes and regulating cancer phenotypes. Collectively, our study suggests that differential high-order assemblies of transcription factors on enhancers trigger genome-wide enhancer reprogramming, resulting in transcriptional transitions that promote tumour phenotypic plasticity and therapy resistance.DOI: 10.1038/s41556-020-0514-z。
乳腺癌内分泌治疗药物
乳腺癌内分泌治疗药物乳腺癌内分泌治疗药物：抗癌新进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，对女性的身心健康造成了严重威胁。
随着医学研究和进展的不断推进，内分泌治疗成为乳腺癌治疗中的重要一环。
本文将介绍乳腺癌内分泌治疗药物的研发历程、作用机制以及应用情况。
一、内分泌治疗药物的研发历程内分泌治疗药物是指通过干扰雌激素的作用来达到抗癌作用的药物。
早在20世纪60年代，医学界就发现乳腺癌患者中存在着雌激素受体阳性的情况。
于是，科学家们开始尝试寻找能够影响雌激素生物合成和效应的药物来治疗乳腺癌。
经过数十年的研究和发展，内分泌治疗药物逐渐从抗雌激素药物扩展到激素代谢调控药物和靶向治疗药物。
美国食品药品监督管理局（FDA）相继批准了多种内分泌治疗药物，为乳腺癌患者带来曙光。
二、内分泌治疗药物的作用机制内分泌治疗药物主要通过以下几种机制来抑制乳腺癌的生长和扩散：1. 阻断雌激素合成：雌激素合成是乳腺癌生长的重要驱动力之一。
通过使用雌激素合成抑制剂，可以有效降低体内雌激素水平，从而防止乳腺癌的生长和进展。
2. 抑制雌激素受体：乳腺癌细胞中出现的雌激素受体阳性使得细胞对雌激素过度敏感，导致乳腺癌发生和发展。
内分泌治疗药物可以阻断雌激素受体的活性，减少乳腺癌细胞对雌激素的依赖性，从而达到抗癌的效果。
3. 靶向其他信号通路：除了雌激素受体，乳腺癌的发生和发展还与其他多种信号通路有关。
新一代的内分泌治疗药物可以通过靶向这些信号通路来进一步抑制乳腺癌的生长和扩散。
三、内分泌治疗药物的应用情况内分泌治疗药物在乳腺癌的治疗中起到了至关重要的作用。
目前，内分泌治疗药物主要应用于雌激素受体阳性的早期和转移性乳腺癌的治疗。
应用内分泌治疗药物的患者可以明显延长无复发期和总生存期。
常用的内分泌治疗药物包括选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、选择性雌激素降解酶抑制剂（SERDs）以及雌激素合成抑制剂（AI）。
SERMs类药物包括依西美坦和多柔比星，通过与雌激素受体结合来阻断雌激素的作用。
第3代芳香化酶抑制剂耐药机制及相应对策
有关 。此 外 Ｂ ｒｎ ａ ｅ等发 现 Ｅ 上 ９ ８核 苷酸 突 ｏ Ｒ一 ０
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过芳 香化 作用 转化 成 雌 酮 和 雌 二 醇 。绝 经 后 妇 女 的
雌 激 素 主 要 通 过 卵 巢 以外 的 组 织 如 脂 肪 、 脏 、 肉 、 肝 肌 毛 囊 等 经 芳 香 化 酶 将 雄 激 素 转 化 而 成 。 Ａ ｓ主 要 通 Ｉ
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（ ｒ３ Ａ ｇ Ｔ ｒ０ Ｍｅ、 ｒ２ ４ ｙ Ｔ ｐ ９ ｒ 、 ｈ２ １ ｔ Ａ ｇ ６ Ｃ ｓ和 Ｍｅ ６ Ｔ ｒ ｔ ４ ｈ ）中 ， ３
第 ３代 芳香 化酶 抑 制 剂 和促 性 腺 激 素 释 放 激 素类 似 物（Ｈ Ｈ ） Ｌ Ｒ ａ 的问世 ， 金标 准 的地 位 有 所 动摇 ， 仍 其 但
获 得性 耐 药 。原 发 耐 药 是 指 在芳 香 化 酶 阳性 和 Ｅ Ｒ 阳性乳腺 癌 患者 身上初 次使 用 Ａｓ 疗就 缺 乏反 应 。 Ｉ治
继 发 耐 药 则 是 最 初 对 内 分 泌 有 效 的 患 者 逐 渐 产 生 的 耐药。
是 激素受 体 阳性 患 者 得 以长 期 生 存 的主要 因素 。绝
经 前 妇 女 ， 激 素 主 要 由 卵 巢 分 泌 ， 绝 经 后 患 者 的 雌 而
乳腺癌的药物耐药机制研究
乳腺癌的药物耐药机制研究乳腺癌是中老年女性最常见的恶性肿瘤之一，而药物治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。
然而，乳腺癌的耐药性问题一直困扰着医学界，使得部分患者无法获得有效的治疗效果。
为了解决这一问题，科学家们对乳腺癌的药物耐药机制进行了广泛的研究。
近年来，多项研究表明，乳腺癌的药物耐药主要与以下几个机制相关。
1. 靶向药物抵抗性突变：乳腺癌患者常常会被给予靶向治疗药物，如HER2抑制剂或激素受体拮抗剂。
然而，乳腺癌细胞存在着突变的倾向，使得它们对药物的作用产生变异。
这些突变可以导致靶向药物的结合位点发生改变，从而使得药物无法正常与肿瘤细胞结合，丧失治疗效果。
2. 药物外排泵增加：乳腺癌细胞往往通过上调药物外排泵，如P-gp 泵，来主动排出药物，减少药物在细胞内的积累。
这种细胞对药物的主动排出导致了药物浓度降低，使得有效治疗难以实现。
3. DNA修复机制增强：乳腺癌细胞的DNA修复机制是维持其正常生长和功能的一个重要环节。
然而，在药物治疗过程中，这些细胞会通过激活DNA修复途径来修复被药物破坏的DNA，减少药物对其的杀伤作用。
这就造成了药物治疗效果的降低。
4. 转录因子的改变：乳腺癌细胞的转录因子在癌细胞的生长和分化过程中发挥着重要的调节作用。
某些转录因子的改变可以导致乳腺癌细胞对药物的敏感性降低，从而产生耐药性。
针对以上机制，科学家们正在不断努力寻找乳腺癌耐药性的解决方案。
基于对乳腺癌细胞耐药机制的理解，新的药物设计和研发正在不断进行。
例如，研究人员正在致力于设计新型的靶向药物，以克服乳腺癌细胞突变导致的耐药问题。
此外，结合药物外排泵抑制剂的应用也被提出作为一种可行的解决方案。
另外，研究人员还通过抑制DNA修复途径，增加药物对乳腺癌细胞的杀伤作用。
通过抑制转录因子的活性，也有望恢复乳腺癌细胞对药物的敏感性。
这些新的治疗策略为乳腺癌的药物治疗提供了新的希望。
尽管乳腺癌的药物耐药机制研究已经取得了不少进展，但目前仍存在许多挑战。
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
一、背景介绍
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率在世界上也是不断上升的。
内分泌治疗是乳腺癌治疗的最常用方法之一，它抑制肿瘤增生，降低肿瘤的恶变潜力，减少病人的痛苦，改善病人的生活质量。
然而，在治疗过程中可能出现耐药现象，因此，研究乳腺癌内分泌耐药机制，有助于改善乳腺癌内分泌治疗的有效性。
1.受体结构和功能异常
乳腺癌细胞表面有一种名为雌激素受体（ER）的蛋白，它可以识别雌激素，并且可以与它发生反应从而调节细胞的生长和凋亡。
ER的结构和功能异常会导致对内分泌治疗的耐药。
2.转录调节因子
乳腺癌细胞中还存在一些其他的受体，如抗原受体，皮质醇受体，这些受体可以通过调节基因转录来调节细胞生长。
如果这些转录因子失去了对内分泌药物的敏感性，也会导致对内分泌治疗的耐药。
3.外源性因子
乳腺癌细胞中还存在一些外源性因子，包括抗生素，炎症及其它免疫细胞，它们可以与内分泌治疗药物发生反应干扰治疗效果，从而导致内分泌治疗的耐药。
4.细胞代谢异常
乳腺癌细胞中的细胞代谢异常也会导致对内分泌治疗的耐药。
乳腺癌术后辅助内分泌药物治疗
乳腺癌术后辅助内分泌治疗进展内分泌治疗有其毒副反应较小，且能长期应用的优点，主要适用于雌或/和孕激素受体阳性的乳腺癌患者。
内分泌治疗中最常用的药物是三苯氧胺（TAM），是非甾体类的雌激素受体拮抗药物。
1986年通过美国FDA论证成为激素受体阳性、淋巴结阴性、不论绝经状态的乳腺癌患者均可用作术后辅助治疗。
亦可用于淋巴结阳性患者在化疗结束后的内分泌治疗。
长期以来TAM已作为激素受体阳性病例内分泌治疗的金标准。
1998年EBCTCG总结临床研究的结果，雌激素受体阳性乳腺癌患者术后口服TAM5年可使5年复发率和死亡率分别降低47%和26%，在辅助化疗结束后再用TAM 可进一步降低死亡率。
其中50岁以下组序贯应用化疗及TAM较单用化疗组的复发或死亡危险分别下降40%和39%，与单用TAM相比分别下降25%和21%。
50岁以上组则分别下降54%和49%，及19%和11%。
对淋巴结阴性的乳腺癌应用TAM五年的辅助治疗可使10年绝对生存率提高5.6%，局部复发率降低14.9%，对淋巴结阳性病例分别为10.9%及15.2%。
对TAM应用的时间EBCTCG的临床研究的结果是术后应用二年或一年可使肿瘤危险性下降28%或21%。
如果应用5年的辅助治疗可降低50%的复发危险性，超过5年以上未能证实其能进一步提高疗效。
NSABP B-14的研究证实TAM用药超过5年反而降低无病生存率及总生存率，可能是由于TAM长期应用所获得的耐药性所致。
TAM的常见副反应有潮红（39.7%）、肌肉、关节酸痛（21.3%）、乏力（15%）。
此外可增加血栓性疾病、子宫内膜增厚，及子宫内膜癌等危险。
但发生率均低于2%-3%。
其他的雌激素受体竞争抑制剂有托瑞米芬（Toremifene法乐通）和雷洛昔芬（Raloxifene）等。
这些药物疗效与TAM相似。
但其副反应略低。
近年来第三代芳香化酶抑制剂的发现是乳腺癌内分泌治疗上又一重大的进展。
芳香化酶抑制剂的作用不同于TAM，而是抑制外周组织及肿瘤细胞中的雄激素转化成雌激素时所需的芳香化酶。
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RAS
MAPK
精品课n件ucleus
mTOR
Protein sythesis
ER target gene transcription
ER ERE
Proliferatio n Survival Invasion
Anti-Estrogen therapy leads to RTKs
activation Growth factor
乳腺癌内分泌治疗耐药机制 及临床应对
精品课件
临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战
乐观结局： 约70% BC激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益： Tamoxifen、Ais、Fulvestrant
面临挑战： 大约30%原发内分泌治疗耐药，有效者中30% １0年继发耐药 内分泌治疗耐药机理未完全明确
破解之道： 针对内分泌治疗耐药的不同机理，新药已进入临床试验或获批进入临床 识别适合选用这些新药的亚组人群
三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策
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临床对策概括（一）
1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路 Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pathway (everolimu Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway
(MEK inhibitor AZD6244） AMPK activator （metformin, AMPK是mTOR的负调控分子)
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1、PI3K-Akt-mTOR （PAM）通路抑制剂 临床研究进展
精品课件
（1）PI3K inhibitors
Generic name
PI3K inhibitors Pan-PI3K inhibitors
XL-147/EXEL6147
PX866 BKM120 RG7321/GDC0941 BAY806946 GSK2126458 CH5132799
精品课件
一、内分泌“耐药”的患者比例调查
精品课件
1、早期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年进 展率超过三分之一
华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
2510 1536
2、联合抑制ER通路与RTKs及其生长因子 IGF1 or IGF1R neutralizing antibodies (AMG-479） HER-2 blocking therapy (trastuzumab） EGFR inhibitors FGFR inhibitors
精品课件
临床对策概括（二）
精品课件
The Breast 20 (2011) S3, S42–S49
ER signaling and cross talk with RTKs
Estrogen
ห้องสมุดไป่ตู้
Growth factor
RTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FG
ER
Cytoplasma
PTEN
P110
P85 PI3K
AKT
538
7.00% 12.60% 35.70%
3.90% 9.10% 30.90%
精品课件
2、转移性乳腺癌（M1）内分泌治疗三年后进展率 即超过三分之一
华西医院 1989-今 转移性乳腺癌 接受内分泌治疗共91例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
ATU027
Company
Stage of developmen Target t
Exelixis/Sanofi-Aventis
Oncot hyreon Novartis Roche Bayer Schering Pharma GlaxoSmithkline Roche
Silence Therapeutics
PI3K isoform-specific inhibitors
CAL精1品0课1件
Calistoga Pharmaceuticals
II
PI3K delta inhibitor
Chin J Cancer; 2013; Vol. 32 Issue
（2）AKT inhibitors
AI
Estrogen
RTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FG
TAM
ER
Cytoplasma
PTEN
P110
P85 PI3K
AKT
RAS
MAPK
精品课n件ucleus
mTOR
Protein sythesis
ER target gene transcription
ER ERE
Proliferatio n Survival Invasion
岛素样生长因子受体 (IGFR)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2) ➢ 第二信使(细胞内) PI3K/AKT/mTOR 通路、Ras-Raf-MEKMAPK通路
三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc）
细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）
3、阻滞细胞周期进程 Cyclin D1/cyclin E inhibitor （PD0332991） 4、加强对ERα的抑制作用 （1）抑制ERα去乙酰化活化 组蛋白去乙酰化酶HDAC inhibitors (vorinostat) （2）抑制ERα的磷酸化
Src inhibitors (dasatinib）
BC II
II BC III BC I
I I I
I
Class I PI3K/EGFR inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PKN3 inhibitor ( RNA interferen agent )
35
31.40%
23
65.20%
15
80.00%
20.00% 39.10% 73.30%
精品课件
二、内分泌治疗可能耐药机制
精品课件
二、RTKs（ 内rec分ept泌or 治tyr疗osi可ne 能kin耐ase药s）机及其制下游通路的激
活 ➢ 跨膜酪氨酸激酶受体通路 表皮生长因子受体 (EGFR)、胰