乳腺癌治疗内分泌耐药机制
乳腺癌内分泌治疗原则
另外，还需要注意： 1、正在接受LH-RH（促黄体生成素释放激素）激动剂或拮抗剂治疗的妇女无法判断是否绝经。 2、 辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判断绝经的依据，因为患者在化疗后虽然会停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。
3、因子宫疾病切除了子宫的患者，虽无月经表现，但卵巢功能可以是正常的，是否真正绝经务必进行卵巢功能检测后才能判断。 4、对于化疗引起停经的妇女，如果考虑采用芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要考虑有效地卵巢抑制（双侧卵巢完整切除或药物抑制），或者连续多次监测 FSH/或雌二醇水平已确认患者处于绝经后状态。
适应症：可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。使用方法：推荐剂量为每月给药一次，一次250毫克，臀部缓慢肌注。
六、孕激素类 孕激素类主要拮抗雌激素对乳腺的作用，抑制垂体前叶分泌泌乳素，阻止ER在细胞核内积蓄，从而发挥抗乳腺癌作用。其作用虽与是否绝经及激素受体有关，但明显比其他内分泌药物所受影响小。
七、芳香化酶抑制剂 （1）作用机理：绝经前的雌激素主要来自卵巢，绝经后卵巢产生的雌激素逐渐减少进而停止，由肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏、乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而产生雌激素。
芳香化酶抑制剂分为三代：第一代 氨鲁米特（AG）第二代 法曲唑（非甾体类） 福美坦（甾体类） 又名兰他隆，已不用第三代 来曲唑Letrozole（非甾体类）弗隆 芙瑞 阿那曲唑Anostraxole（非甾体类） 瑞宁德 瑞婷 依西美坦Exemestane（甾体类） 尤尼坦 可怡
抗肿瘤药物的治疗耐药性机制
抗肿瘤药物的治疗耐药性机制引言肿瘤是世界范围内一大健康问题，对人类的生命造成了巨大威胁。
尽管现代医学取得了重大突破，但肿瘤的治疗仍然面临着困难和挑战。
其中一个主要问题就是抗肿瘤药物的治疗耐药性，即患者在接受抗肿瘤治疗后，药物对肿瘤细胞的有效杀伤作用降低或完全失效。
本文将深入探讨抗肿瘤药物的治疗耐药性机制。
一、遗传性耐药1.1 基因突变基因突变是导致抗肿瘤药物治疗耐药性形成的一个主要机制。
在患者接受化学治疗时，某些癌细胞中会发生基因突变，使得它们对特定抗癌药物失去敏感性。
比如，乳腺癌患者常见的HER2阳性转移癌，在使用赫赛汀进行靶向治疗时，可能会出现激酶结构域的突变，使得药物对HER2蛋白产生失去作用的影响。
1.2 基因放大除了基因突变外，肿瘤细胞中某些重要的抗癌基因也可能发生放大。
这种基因放大能够增加该基因表达，从而提供更多的靶点供抗肿瘤药物作用。
比如，HER2阳性乳腺癌患者往往存在HER2基因的放大现象，这意味着更多的受体可以与抗癌药物结合，从而导致治疗耐药性的发展。
1.3 药物转运通道异常在真核生物细胞中存在许多跨膜转运蛋白质，它们可以通过改变药物在细胞内外间的分布、代谢和泵出来调节抗肿瘤药物的有效浓度。
比如ABCB1 (MDR1/P-gp)是一种常见的跨膜转运蛋白，在肿瘤细胞内过度表达该蛋白后会导致许多结构不同、机制各异的化学类似物降低对该类药物的敏感性，最终导致耐药性的发展。
二、非遗传性耐药2.1 肿瘤微环境的改变除了遗传因素外，肿瘤微环境的改变也对抗肿瘤药物的治疗效果产生重要影响。
肿瘤微环境中存在许多细胞类型，包括肿瘤相关巨噬细胞、免疫细胞和血管内皮细胞等，在治疗过程中这些细胞可能分泌一系列因子与抗肿瘤药物相互作用并改变其药理学特性，从而减轻抗肿瘤药物对癌细胞的杀伤作用。
2.2 癌基因启动子甲基化癌基因启动子甲基化是一种表观遗传调控机制，它通过永久性关闭基因转录来参与肿瘤发生和进展。
在某些情况下，这种启动子甲基化可以影响到一些依赖于该基因转录产物敏感性而发挥作用的抗癌药物。
乳腺癌的内分泌治疗
一、内分泌治疗的分类
1. 手术治疗 2. 放疗 3. 药物治疗
（一）手术治疗
• 手术方法有三种：双侧卵巢切除术、肾上腺切 除术、脑垂体切除术。 • 肾上腺切除术及脑垂体切除术 : 绝经后和已切 除卵巢的妇女。进一步降低雌激素的水平。目 前已被芳香化酶抑制类药物取代而极少使用。 • 双侧卵巢切除术:绝经前或绝经后1年以内的患 者疗效较好，对35岁以下年轻患者疗效较差。
来曲唑
• 治疗晚期乳腺癌的一线药物 ，其体内药效比氨鲁米特强 10,000倍，体外强200倍。 • 将弗隆与他莫昔芬（TAM）分别作为治疗绝经后晚期乳腺癌 的一线药物，通过随机、双盲研究比较了二者的疗效。共 有907例（其中453例服用弗隆®，454例服用他莫昔芬）绝 经后妇女参加了这项研究。1年及2年生存率数据显示，弗 隆在提高生存率方面优于TAM，二者存在显著性差异 （p≤0.02）。5年资料显示：首选服用弗隆患者的无进展 生存人数几乎是首选TAM患者的两倍。（p=0.011）。无论 患者病变位置是位于软组织、骨骼还是内脏，无论患者以 前是否接受过抗雌激素治疗，无论患者对雌激素和孕激素 的受体状况如何，弗隆较TAM治疗有效率提高78%；而至病 情进展的危险性小30%（p = 0.0001）。弗隆 能明显延缓 病情进展，使患者生存中位时间达到9.4个月，而TAM仅为 6.0个月。(p = 0.0001)。
（三）药物治疗
根据其作用机制可分为三类： 1. 选择性雌激素受体调变剂（ SERMs ， Selective estrogen receptor modulator ）——与雌激素 竞争激素受体 2. 芳香化酶抑制剂（ Aromatase Inhibitors ， AIs ）；——减少体内雌激素的浓度。 3. 卵巢去势：LH-RH类似物 ——减少体内雌激素的浓 度。 另外还包括：４．雌激素 ５．雄激素 ６．孕酮类药物
乳腺癌内分泌治疗
[14] ATAC. Lancet 2010. [15] BIG 1-98. N Engl J Med 2005;353:2747-57. [16] MA.17R. N Engl J Med 2016.
5.3 绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗
20世纪80年代开始GnRHa在绝经前晚期乳腺癌的探索：最早在 1982年Klijin [17]报道了布舍瑞林用于绝经前晚期乳腺癌。Tylor 等[18]于1998年在《临床肿瘤学杂志》报道了一项随机对照Ⅲ期 研究，证实了戈舍瑞林与手术去势（即双侧卵巢切除术）疗效 相似；该研究奠定了药物去势在绝经前晚期乳腺癌的治疗地位。 NCCN 2016第2版推荐对于绝经前晚期乳腺癌，应先给予卵巢去 势治疗达到“人工绝经”状态，再按照绝经后晚期乳腺癌进行 处理。 TAM在绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗：1986年报道了TAM对比 卵巢切除术用于绝经前晚期乳腺癌的两个研究，均发表于《临 床肿瘤学杂志》 [19, 20]；证实了TAM与卵巢切除术疗效相似。
Dato-DXd在乳腺癌治疗中的应用效果、安全性及耐药机制研究进展
Dato-DXd在乳腺癌治疗中的应用效果、安全性及耐药机制研究进展巫高宏，李丽霞广东医科大学附属医院乳腺肿瘤科，广东湛江 524000摘要：乳腺癌（BC）是全球发病率最高的恶性肿瘤，对患者的生活和健康造成了巨大的威胁。
Dato-DXd是新一代的抗体偶联药物药物，在乳腺癌治疗中取得了显著的进展，从最初的单一药物治疗扩展到了联合免疫治疗的多方面研究。
在多项临床试验中，Dato-DXd不仅对局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者（TNBC）有效，还对经过多线治疗后仍然进展的TNBC患者表现出了显著的疗效，此外对那些在接受内分泌治疗后仍然进展或对内分泌治疗产生耐药的激素受体+/人类表皮生长因子受体2－的BC患者也显示出了令人满意的疗效收益。
更为重要的是，Dato-DXd在临床应用中表现出了良好的安全性，这对于长期接受治疗的BC患者来说非常重要，不仅降低了患者的不良反应，而且提高了患者的生活质量。
然而，目前Dato-DXd仍处于临床前实验阶段，关于其耐药机制的研究还相对有限。
尚未有明确的研究证据揭示其潜在的耐药机制，但我们可以推测可能包括靶抗原的下调、抗体的结合、内化、运输或再循环缺陷等，这也是未来研究的一个重要方向。
关键词：Dato-DXd；抗体偶联药物；乳腺癌；DNA拓扑异构酶I抑制剂doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.12.025中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2024）12-0103-04乳腺癌（BC）严重威胁女性健康，发病率（11.8%）和病死率（15.5%）较高［1-2］。
Dato-DXd是一种新型的抗体偶联药物（ADC），通过多种机制发挥其抗癌作用［3-12］。
多中心、多阶段的临床研究［13-19］证实，Dato-DXd在治疗激素受体（HR）+/人类表皮生长因子受体2（HER2）－亚型乳腺癌、三阴乳腺癌（TNBC）等通信作者：李丽霞（E-mail： lisalady@）［11］马婷婷，曹磊，王建喜，等.冷缺血时间与胆道闭锁肝组织RNA质量的相关性分析［J］.中国医药生物技术，2022，17（3）：220-225.［12］贺莉萍，蒙艳斌，郭毅.标本固定对组织总RNA和病毒RNA的影响［J］.中国组织工程研究与临床康复，2007，11（50）：10038-10043.［13］刘思佳，赵圣国，郑楠，等.瘤胃微生物RNA提取中样品前处理方法的优化［J］.微生物学杂志，2020，40（1）：88-93.［14］何璟荣，李近都，黄浩，等.肝细胞癌组织离体后室温放置时间与RNA稳定性及碱基质量的关系［J］.医药前沿，2020，10（14）：65-67.［15］韩恒鑫，胥义，刘宝林.复杂组织器官低温保存研究进展［J］.真空科学与技术学报，2022，42（1）：1-13.［16］严晓丽，马建军，范彦芳，等.福尔马林固定石蜡包埋组织与新鲜组织RNA保存质量的比较分析［J］.承德医学院学报，2020，37（2）：169-170.［17］张园，侯彦深，宋佳，等.冻融循环对肝癌新鲜冻存组织RNA完整性的影响［J］.东南大学学报（医学版），2017，36（1）：58-61.［18］BARAU C，MAILLÉ P，SIRAB N，et al.Automated DNA，RNA， and protein extraction from urine for biobanking［J］. J Bio⁃mol Tech， 2022，33（1）：3fc1f5fe.9e4e4f65.［19］王洁敏，向芃，顾乐怡.不同预处理方法对提取尿液脱落细胞mRNA质量的影响［J］.现代检验医学杂志，2016，31（4）：125-127，130.［20］于艳，管群，张斌，等.人类精子高质量RNA提取方案的优化［J］.实用医学杂志，2013，29（21）：3589-3593.［21］佘晓东，韩峻松，吕雪莲，等.阴道念珠菌病患者阴道分泌物总RNA提取方法的研究［J］.中华皮肤科杂志，2008，41（8）：531-534.［22］DARA M， HABIBI A， AZARPIRA N， et al， Novel RNA extrac⁃tion method from human tears［J］. Mol Biol Res Commun， 2022，11（4）：167-172.［23］武荣，张俊涛，赵霞，等.Trizol与RNA Fast1000试剂盒提取外周抗凝血总RNA的方法比较［J］.中国医疗前沿，2011，6（5）：60-61.［24］白雪，张丽颖，刘莉娜，等.组织中RNA提取过程中影响因素的研究［J］.黑龙江医药科学，2015，38（4）：12-13.［25］魏伟，欧政林，窦晓淋，等.胰腺癌及癌旁组织中提取RNA样品的方法优化及鉴定［J］.现代生物医学进展，2022，22（20）：3813-3817.［26］吕艳，王志亮，王静静，等.五种核酸提取试剂盒对新城疫病毒RNA提取效率的比较［J］.中国动物检疫，2017，34（6）：98-101.［27］高冬玲，陈东.改良的一步热酚法及TRIZOL试剂盒提取组织中RNA的比较［J］.开封医专学报，2000，1（4）：3-4.［28］赵怡，陈苏红.6种核酸提取试剂盒对甲型H1N1流感病毒核酸提取效果的比较［J］.军事医学科学院院刊，2010，34（2）：111-114.（收稿日期：2023-11-20）开放科学（资源服务）标识码（OSID）103中取得了显著疗效。
第3代芳香化酶抑制剂耐药机制及相应对策
有关 。此 外 Ｂ ｒｎ ａ ｅ等发 现 Ｅ 上 ９ ８核 苷酸 突 ｏ Ｒ一 ０
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过芳 香化 作用 转化 成 雌 酮 和 雌 二 醇 。绝 经 后 妇 女 的
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ｒｓｓａ ｔｔｍｏｓａｔｒ５ ｅ ｓｏ ｅ ｔ ｎ ） 发 现 该 ｅｉｔｎ ｕ ｒ ｆ ６ ｗｅ ｋ ｆ ｒａｍｅ ｔ ， ｅ ｔ
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第 ３代 芳香 化酶 抑 制 剂 和促 性 腺 激 素 释 放 激 素类 似 物（Ｈ Ｈ ） Ｌ Ｒ ａ 的问世 ， 金标 准 的地 位 有 所 动摇 ， 仍 其 但
获 得性 耐 药 。原 发 耐 药 是 指 在芳 香 化 酶 阳性 和 Ｅ Ｒ 阳性乳腺 癌 患者 身上初 次使 用 Ａｓ 疗就 缺 乏反 应 。 Ｉ治
继 发 耐 药 则 是 最 初 对 内 分 泌 有 效 的 患 者 逐 渐 产 生 的 耐药。
是 激素受 体 阳性 患 者 得 以长 期 生 存 的主要 因素 。绝
经 前 妇 女 ， 激 素 主 要 由 卵 巢 分 泌 ， 绝 经 后 患 者 的 雌 而
CDK46抑制剂耐药机制与治疗策略的2023年研究综述
CDK46抑制剂耐药机制与治疗策略的
2023年研究综述
本文是对2023年CDK46抑制剂治疗方案中出现的耐药机制的综述。
耐药机制
目前，CDK46抑制剂已经成为治疗乳腺癌的标准疗法，但是患者在治疗过程中会出现耐药现象。
这种耐药性的产生可能是由于CDK4/6的过度表达或活性增强导致的。
此外, FKBP5基因的过度表达也可能参与到CDK46抑制剂的耐药性中。
另外，一些研究表明BRD4的上调和CDK6的突变也会导致CDK46抑制剂的耐药性产生。
治疗策略
针对CDK46抑制剂的耐药性产生，目前的治疗策略主要包括以下几种：
1. 与其他药物联合使用：通过与有效的化疗药物如厄齐胺和顺铂一起使用，可以提高CDK46抑制剂的疗效。
2. 采用两种或更多的CDK抑制剂：采用两种或更多的CDK抑制剂可以增强其疗效，并且减少产生抵抗力的可能性。
3. 个体化治疗：根据患者的基因型和表达情况，制定个体化治疗方案，从而提高治疗效果。
4. 控制种种突变：通过治疗CDK9或CDK2突变，可以控制BRD4和CDK6的过度表达，从而降低CDK46抑制剂的耐药性。
综上所述，CDK46抑制剂的耐药机制非常复杂，治疗策略需要根据不同的患者情况来进行选择和制定。
随着基因测序技术和生物信息学方法的不断发展，我们相信在未来可以找到更好的治疗方案来克服耐药性所带来的挑战。
绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗策略PPT演示课件
乳腺癌内分泌治疗的作用机制
LHRH (下丘脑)
促性腺激素 (FSH + LH)
绝经前
卵巢
GnRHa – 下 调LHRH 受
体
雌激素
垂体
绝经后
肾上腺 雄激素
雌激素
促肾上腺皮质激素 (ACTH) 芳香化酶抑制剂 AI
外周转换 (芳香化酶)
SERM ER下调节剂
三苯氧胺与氟维司群
绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择
• 晚期一线内分泌治疗达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定 6个月或以上的患者二线治疗也应首选内分泌治疗，而非 化疗2
1. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志
内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中不可或缺的部分
• 内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的主要治疗方 法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位
• 前瞻性分析显示，在研究的前24个月，来曲唑较他莫昔芬显著延长OS • 对于未交叉患者的探索性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有14个月的OS获益
次要研究终点 – 至治疗失败时间 (TTF) – 缓解/临床获益持续时间
未进展百分比
100 80 60 40 20 0 0
阿那曲唑显著延长TTP (激素受体阳性患者)
激素受体阳性肿瘤患者的合并分析
中位 TTP (月)
阿那曲唑 (n=305)
10.7
三苯氧胺 (n=306) 6.4
P=0.022
阿那曲唑 三苯氧胺
一线
二线
三线及之后
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ABC1专家共识： ER+/HER2 negative ABC
ER+/HER2 阴性 ABC
• 对于绝经后患者，AI是首选一线内分泌治疗 药物；然而，他莫昔芬仍是可行的治疗选 择。必须考虑辅助内分泌治疗的类型与持 续时间
乳腺癌内分泌治疗进展ppt课件
利用人工智能技术对患者数据进行分析和挖掘，为医生提供辅助诊断和
治疗建议。
05 乳腺癌内分泌治 疗挑战与前景
目前面临的挑战
耐药性问题
部分患者对内分泌治疗不 敏感或逐渐产生耐药性 导致治疗效果不佳。
副作用管理
内分泌治疗可能引发一系 列副作用，如骨质疏松、 子宫内膜增厚等，需要有 效管理。
个体差异
不同患者对内分泌治疗的 反应存在个体差异，需要 个体化治疗方案。
副作用。
02 乳腺癌内分泌治 疗机制与靶点
雌激素受体（ER）作用机制
01
02
03
雌激素与ER结合
雌激素在乳腺组织中与雌 激素受体（ER）结合，形 成激素-受体复合物。
复合物进入细胞核
激素-受体复合物进入细胞 核，与DNA上的特定序列 （雌激素反应元件）结合 。
调节基因表达
复合物通过调节相关基因 的表达，促进乳腺癌细胞 的增殖和生长。
雌激素受体下调剂（ERDs）
如氟维司群（Fulvestrant），通过下调雌激素受体的表达，降低雌激 素对乳腺细胞的作用。
CDK4/6抑制剂
如哌柏西利（Palbociclib），通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 的活性，阻止肿瘤细胞增殖。
不同分期治疗方案选择
早期乳腺癌
对于绝经前患者，常采用他莫昔芬治疗；对于绝经后患者，可选择芳香化酶抑 制剂或他莫昔芬治疗。治疗持续时间通常为5-10年。
02
适用于激素受体阳性的乳腺癌患 者。
乳腺癌内分泌治疗发展历程
01
02
03
04
19世纪末
首次发现卵巢切除可缓解晚期 乳腺癌症状。
20世纪60年代
合成雌激素拮抗剂，如他莫昔 芬，用于乳腺癌治疗。
miRNA对乳腺癌耐药的调控机制
最近 ， ｉＮ ｍ Ｒ Ａ在肿瘤发生发展过程 中的作用受 到高度重
视 。这 些 小 片 段 、 编 码 的 Ｒ Ａ 可 以 通 过 与 靶 基 因 的 ３ 非 Ｎ
乳腺 癌相关 ， Ｒ一２ １２ ２在 他莫 昔芬 耐药 的细胞 中低表 ｍｉ ２／ ２ 达 ， ｉ ３ ８在米托 蒽醌 耐药 的细胞 中低 表达 ， ｉ ｍＲ一 ２ ｍ Ｒ一 １５在紫杉醇耐药 的细胞 中高 表达 等 等。这说 明： ｉ Ｎ ２ ｍＲ Ａ 的表 达异常是耐药乳腺癌细胞 的一个 非常重要 的特征 ， 并且 可能与乳腺癌耐药性 的获得有着极其 密切的联系 。
ｍｉ ＲＮＡ ｎ ｅ ａｎ ｎ ｈ ｒ ｌｒ ｇ ｌｔｏ ｎ ｔ ｅ ｔ ｍ ｏ ｅ １ ａ ｄ ｒ ｇ ｉｉ ｇ ｔ ｅ ｎｏ ｍａ ｅ ａｉ ｎ ｉ ｈ ｕ ｒ ｃ ｌ． ｕ
【 ｙｗｏｄ 】 ｉＮ ｂｅｓ ｎｏ ｌ ｍｓｄ ｇｒｓ ｔ ｃ ；ｅｐａｔ ｔ ｅｓｐ ｌ ｒｈｓ ｓ ｇ ｕｌｏｄ Ｋｅ ｒ ｓ ｍ Ｒ Ａ；ｒａｔ ｅｐａ ；ｒ ｅｉａ ｅｎｏｌｓｃｓ ｍ ｃｌ ；ｏ ｍｏ ｉ ｓ ｕ ｓｎ ｉ ｅ ｌ ｙ ｐ ｍ； ｉ ｌ ｎｃｅｔ ｅ ｎｅ ｉ
【 关键词 】 微小 Ｒ Ａ； Ｎ 乳腺肿瘤 ； 抗药性 ； 瘤干细胞 ； 肿 多态性 ； 单核苷 酸 【 中图分类号 】 ７７９ Ｒ ３． 【 文献标 识码】 Ａ 【 文章编号 】６２ ４９ 一（０２０ — ９９— ４ １ — ９２ ２１ ）９ １５ ０ ７ Ｄ Ｉ１．９９ｊｉｎ １７ — ９２２ １．９６ Ｏ ：０３６／． ｓ．６２ ４９ ．０２０．５ ｓ
Ｔ ｅ ｒｇ ｌｔ ｎ ｏ ｃｏ Ｎ ｎ ｂ ｅ ｓ ｃ ｎ ｅ ｅ ｉ ａ ｃ ｎ ｓ ｍｅ ｈ ｎｓ ｈ ｅ ｕａｉ ｆｍｉｒ Ｒ Ａ ｏ ｒａ ｔ ａ ｃ ｒｒｓ ｔｎ ｅ ａ ｄ ｉ ｃ ａ ｉ ｏ ｓ ｔ ｍｓ