2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。
2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。
近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。
BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。
东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。
导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。
上海市肺科医院研究发现，12.8%（45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。
韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。
Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。
三代EGFRTKI耐药机制及应对策略
三代EGFRTKI耐药机制及应对策略三代EGFRTKI是一类针对表皮生长因子受体（EGFR）突变而设计开发的靶向药物，已经成为非小细胞肺癌治疗的首选药物。
然而，长期使用EGFRTKI会导致耐药性的产生，限制了其临床应用。
本文将对三代EGFRTKI耐药机制进行探讨，并提出相应的应对策略。
首先，常见的三代EGFRTKI耐药机制有细胞上游信号通路的激活、EGFR突变基因的演化和外显子20插入突变。
一种常见的耐药机制是通过细胞上游信号通路的激活来逃逸EGFR的抑制作用，从而导致EGFR的抗癌作用被削弱。
其中，KRAS突变是最常见的机制，研究发现约30%的EGFR突变阳性患者出现KRAS突变。
其次，MET基因的扩增和活化也是一种常见的耐药机制。
此外，HER2和MEK信号通路的激活也与EGFRTKI的耐药性有关。
另一种重要的耐药机制是EGFR突变基因的演化。
EGFR突变基因可通过原突变、二次突变和新突变等方式演化，以逃避EGFRTKI的抑制作用。
原突变是指EGFR突变基因的原有突变从而引起药物敏感性的丢失。
二次突变则是指在EGFR突变基因的存在下，进一步发生突变改变药物结合的构象，从而导致药物失效。
而新突变则是指在接受EGFRTKI治疗期间，EGFR突变基因发生新的突变。
相关研究表明EGFRT790M突变和C797S突变是常见的演化机制。
第三个主要的耐药机制是外显子20插入突变。
这种突变通常发生在治疗期间，导致EGFR的活性增强，从而增加肿瘤细胞的生存和增殖能力。
针对三代EGFRTKI的耐药机制，可以考虑以下应对策略。
首先，可以通过联合使用不同机制的靶向药物来绕过耐药机制，例如可以联合使用EGFRTKI和MET抑制剂、HER2抑制剂或MEK抑制剂。
此外，还可以通过靶向新的耐药机制来开发新的药物，例如针对EGFR外显子20插入突变的抑制剂。
另外，可以通过在EGFRTKI治疗中定期监测EGFR突变基因的演化，以及及时调整治疗方案来延缓耐药的进程。
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(全文)
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（全文）一、EGFR突变EGFR基因突变是非鳞状NSC1C最常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%o对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSC1C患者，一线标准治疗方案为EGFRTKIs,包括第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼\第二代EGFRTKIs（阿法替尼和达可替尼）和第三代EGFRTKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼入研究证实，与传统化疗相比，EGFRTKIs显著改善了ORR和PFS o但随着治疗的推进，不可避免的面临耐药问题。
免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用,并可获得持续的疾病控制。
共识意见1不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NSC1C患者（推荐程度：一致不推荐IEGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者疗效远不及标准EGFRTKIs靶向治疗，然而，在EGFRTKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限,且存在较大安全性风险。
共识意见2推荐耐药的EGFR突变患者再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐程度：一致推荐工基于EGFRTKIs治疗会影响肿瘤特征和及肿瘤微环境（TME）,建议条件允许的情况下应再次活检，为后续精准治疗提供依据。
检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。
共识意见3对于EGFRTKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs（推荐程度：一致推荐\对于ICIS的方案选择，应结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断,其中IC1s+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐程度：强推荐）；IQs+含粕化疗方案在多项早期研究中均显示良好的治疗活性,且耐受性方面ICIs+含粕化疗方案较ICIs+含粕化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐程度：强推荐）；ICIs联合抗血管治疗（推荐程度：弱推荐）的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。
非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(完整版)
非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（完整版）NSCLC基因变异检测主要包括靶向治疗及免疫治疗相关分子病理检测。
我国NSCLC患者分子变异谱不同于西方人群，主要体现在腺癌，包括常见变异基因表皮生长因子受体（EGFR，45%~55%）、KRAS（8%~10%）、间变性淋巴瘤激酶（ALK，5%~10%），少见变异基因ROS1（2%~3%）、MET（2%~4%）、HER2（2%~4%）、BRAF（1%~2%）、RET（1%~4%），以及罕见变异基因NTRK（<1%）、NRG1/2（<1%）、FGFR2（<1%）等。
除极少数病例存在共突变外，上述基因变异在同一个病例中普遍存在互斥现象。
靶向治疗相关分子病理检测详见表1。
免疫治疗相关分子病理检测（表1）包括PD-L1蛋白表达和TMB。
其他生物标志物，如高度微卫星不稳定（MSI-H）在NSCLC中罕见。
目前免疫治疗主要用于EGFR、ALK和ROS1基因变异阴性的NSCLC患者。
近年来，肺癌分子微小残留病灶（molecular residual disease，MRD）的检测已受到广泛关注，MRD 指的是经过治疗后，传统影像学（包括PEC/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能。
检测适用人群1.拟接受靶向治疗的肺浸润性腺癌（或包括含腺癌成分的NSCLC）患者需进行靶分子基因检测。
对于晚期NSCLC患者，靶分子基因检测能够有效筛选靶向药物获益人群。
对于术后肺腺癌患者，一方面，EGFR基因突变阳性患者可从酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗中获益；另一方面，术后患者存在复发风险，分子分型可直接指导复发后肿瘤治疗方案的选择。
2.经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者可推荐进行靶分子基因检测。
3.所有EGFR、ALK基因变异阴性晚期NSCLC患者，如拟进行PD-1/PD-L1抗体药物免疫治疗，推荐进行PD-L1表达检测。
小分子靶向药物吉非替尼对晚期非小细胞肺癌患者凝血功能及疗效的影响
小分子靶向药物吉非替尼对晚期非小细胞肺癌患者凝血功能及疗效的影响韩磊;宋春青;张颖;张志国【摘要】目的:探讨小分子靶向药物吉非替尼对晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的凝血功能及疗效的影响.方法:随机选取2017年8月至2018年8月北京市大兴区人民医院收治的晚期NSCLC患者60例作为观察组,采用吉非替尼治疗;选取同期60例健康体检者作为对照组.比较观察组患者治疗前后及其与对照组人群凝血功能指标[凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、凝血活酶时间(APTT)、D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)、血小板计数(PLT)、血小板比容(PCT)、血小板分布宽度(PDW)、平均血小板体积(MPV)及血小板比率(P-LCR)]水平的差异;统计观察组患者的临床疗效、不良事件发生情况.结果:观察组患者的TT、PT及APTT明显长于对照组,D-D、FIB、PLT及PCT水平明显高于对照组,PDW、MPV及P-LCR水平明显低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05).与治疗前比较,治疗后,观察组患者的PT明显延长,D-D、FIB及PLT水平明显升高,APTT、TT明显缩短,PDW、MPV、PCT及P-LCR水平明显降低,上述差异均有统计学意义(P<0.05).观察组患者的疾病控制率为93.33％(56/60);3例患者发生静脉血栓,不良事件发生率为5.00％.结论:晚期NSCLC患者的凝血功能多存在异常,经过吉非替尼治疗后,其凝血功能异常程度会加剧,有进一步增加静脉血栓形成的风险.【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2019(019)007【总页数】3页(P779-781)【关键词】吉非替尼;晚期非小细胞肺癌;凝血功能【作者】韩磊;宋春青;张颖;张志国【作者单位】北京市大兴区人民医院肿瘤科,北京 102600;北京市大兴区人民医院肿瘤科,北京 102600;北京市大兴区人民医院肿瘤科,北京 102600;北京市大兴区人民医院肿瘤科,北京 102600【正文语种】中文【中图分类】R979.1随着生活环境以及生活方式的改变，肿瘤的患病率逐渐升高。
非小细胞肺癌耐药机制及其逆转耐药的研究进展
据中国肿瘤登记中心2018年发布的数据显示，肺癌在我国男性肿瘤发病患者中占首位，在女性中位列第三［1］。
按照病理类型，肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ，NSCLC ）约占80%［2］。
靶向治疗、细胞治疗和免疫治疗的快速发展为患者带来了希望，但目前化疗仍然是NSCLC 治疗的主要手段。
肿瘤细胞对化疗药物的耐药性是导致临床化疗失败的主要原因。
因此，对多药耐药（multidrug resistance ，MDR ）机制的研究仍是当今肿瘤研究领域的一个热点。
肺癌的MDR 机制涉及膜转运蛋白介导的药物外排泵、酶介导的肿瘤细胞解毒和DNA 修复功能增强、凋亡调控基因异常、信号转导因子发挥抗凋亡机制等多种途径，这些途径中的关键基因和蛋白都与诱发肿瘤细胞形成耐药表型相关［3，4］。
本文就近年来有关肺癌MDR 的机制研究及中药在逆转NSCLC 耐药性方面的研究进展作一简单综述。
1ATP 结合盒转运体蛋白ATP 结合盒转运体（ATP-bingding cassette transport ，ABC 转运体）蛋白家族是一大类跨膜蛋白，广泛存在于各种生物体。
ABC 转运体利用ATP 水解产生的能量将底物（包括抗癌药物）从细胞内排出，使细胞内药物的浓度降低，在肿瘤细胞表现为耐药。
在ABC 转运蛋白家族中研究较多的是磷酸化糖蛋白（phosphorylated glycoprotein ，P-gp ）、MDR 相关蛋白（multidrug resistance-associated protein ，MRP ）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein ，BCRP ）等。
这些细胞膜药物转运蛋白均依赖ATP 供能发挥“药泵”作用，能把进入细胞内的药物排出细胞外，降低细胞内药物浓度，导致药物细胞毒作用减弱甚至丧失，降低药物对肿瘤细胞的杀伤作用，从而导致肿瘤细胞耐药［5］。
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识
驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版) 摘要驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗"禁区"，但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成，免疫治疗有望为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌带来新希望。
共识在《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022版)》的基础上，由共识专家组结合最新循证医学证据和临床实践，通过共识更新研讨会共同制定。
专家组经充分研讨在3个临床问题上形成新的共识，不推荐免疫检查点抑制剂(ICIs)用于治疗间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药后非小细胞肺癌患者，推荐人表皮生长因子受体2突变患者使用以ICIs为基础的治疗策略，推荐MET14外显子跳跃突变患者在靶向治疗耐药或不可及时使用以ICIs为基础的治疗策略。
同时，随着临床证据的不断积累，专家组也调整了3条共识意见的推荐级别，对于表皮生长因子TKI耐药后发生广泛进展患者使用ICIs联合抗血管治疗调整为强推荐，对于晚期KRAS突变和BRAF突变非小细胞肺癌患者的ICIs治疗分别调整为一致推荐和强推荐。
共识结合国内外驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展及专家组广泛认可的临床经验，旨在为中国临床医师的免疫治疗临床实践提供规范化引导。
【关键词】肺肿瘤; 驱动基因阳性; 靶向治疗耐药; 免疫治疗; 专家共识在中国所有恶性肿瘤中，2022年肺癌新发病例数排名第1位，占18.06%，肺癌死亡人数占全部恶性肿瘤死亡总数的23.9%，排名第1位。
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌中占比>80%。
由于NSCLC侵袭性较高，且早期NSCLC通常不伴有明显症状，大多数患者在确诊时已是晚期。
在我国，肺腺癌和肺鳞状细胞癌患者中，驱动基因阳性患者比例约为61.4%和13%。
20世纪90年代以来，含铂双药化疗方案成为晚期NSCLC的标准一线治疗方案，但对于生存的改善极为有限。
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2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。
2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员
会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。
近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新
共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM
治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。
BIM 是BCL-2 蛋白
家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引
起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。
东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在
缺失多态性。
导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。
上海市肺科医院研究发现，12.8%
（45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多
因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。
韩国
的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。
Wu 等的研究显示，
桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163
位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服
EGFR 的耐药性［4］。
共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活
检明确耐药的具体机制
Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路
激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的
多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。
50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。
也有一
些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M 突变
的耐药克隆得以保留下来产生耐药。
5%~20% 的EGFR TKI 耐药是由C-Met 所引起，C-Met 扩增的耐药机制为C-Met 与ErbB3 结合，绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT 介导的信
号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡［6］。
另外K-ras 基因突变和BRAF 基因突变及细胞类型的转变、HER-2 突变等均是耐药的机制。
针对再活检所检测到的明确耐药靶点，可根
据靶点再进行治疗。
AZD9291 是第三代口服、不可逆的选择性EGFR 突变抑制剂。
今年于NEJ 发表的文章显示，共253 例入组患者中，31 例患者参加了剂量爬坡实验，222 例参加了扩展实验，其中127 个可评价疗效的T790M 阳性患者中，RR 为61%，中位PFS9.6m。
该研究提示
AZD9291 对EGFR-TKI 耐药的患者（合并敏感性突变和T790M 突变）非常有效，FDA
授予该药有突破性进展，可作为一代TKI 药物耐药后治疗策略，估计可有50% 以上的EGFR-TKI 耐药患者受益［7］。
另一种第三代的药物是 rociletinib（ CO-1686），130 例入
组患者中，T790M 阳性的患者ORR 为59%（95%CI 45~73）［8］。
INC280 是一种高选择性口服小分子Met 抑制剂，2014 年的ASCO 会议显示入组的41 名
患者中，有6 名出现了局部缓解，其中3 名在400mg BID 组，5 名在入组前接受过EGFRTKI药物的治疗，目前相关的Ⅰ/Ⅱ期临床研究均在进行中。
Crizotinib 的作用靶点有EML4-ALK，ROS-1 和c-MET。
最近吴一龙教授的团队研究显示，11 例c-MET 过表达的EGFR 继发性耐药的患者接受了Crizotinib 联合EGFR-TKI 治疗，RR率为45.5%，SD 率54.4%。
提示其过表达的c-MET 的患者接受Crizotinib 联合治疗是个不错的策略［9］。
Cabozantinib 联合厄洛替尼也在进行相似的研究。
共识三：区分患者不同的进展方式予以不同治疗方式
如出现局部进展，有增大或出现1~2 处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可认为
属于癌基因成瘾，此阶段停药可能会出现疾病暴发进展，因此可以继续靶向治疗联合局部
治疗，美国Colorado 大学将适合局部治疗的情况归纳为：适合全脑放疗或脑立体反射或
手术切除的没有脑膜转移的颅内进展；颅外≤4 个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割
放射或外科切除的进展［10］。
如出现广泛进展，则可以根据IMPRESS 研究的结果，一线
耐药进展后不再给予TKI，而是单用化疗。
IMPRESS 研究是第一项且唯一一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期全球多中心临床试验，结果在2014 年的ESMO 会议发表，71 个中心共入组265 例一线吉非替尼治疗后进展的EGFR+ 的局部晚期/ 转移性NSCLC 患者，随机接受培美曲塞/ 顺铂两药化疗联合吉非替
尼或安慰剂。
吉非替尼治疗组对比对照组PFS 并无显著改善（HR 0.86，95%CI
0.65~1.13，P=0.273）；中位PFS 均为5.4 个月。
OS 数据暂不成熟（33% 患者死亡），初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS（HR 1.62，95%CI 1.05~2.52，
P=0.029）［11］。
虽然这项研究的结果是阴性的，但临床意义不容忽视，双药化疗应继续作为一线吉非替尼耐药后疾病进展患者的标准治疗。
这一结果将帮助医生的日常临床实践。
但是这项研究设计时并未考虑到EGFR-TKI 获得性耐药的机制及EGFR-TKI 治疗后复杂的
进展模式，例如是缓慢进展、局部进展还是广泛进展等，另一个可能存在的不足之处在于
进展后选择了双药化疗联合靶向药物，导致联合治疗组较单用化疗组胃肠道毒性反应发生
率更高。
EGFR-TKI 获得性耐药后的NSCLC 不是单一疾病，而是多种多样，采用相同的
治疗方法进行处理显然是不合适的。
共识四：根据临床表现的治疗管理策略
ASPIRATION 试验中，EGFR 突变的肺癌患者应用厄洛替尼进行治疗，第一个无疾病进展
生存（PFS）的节点是由RECIST 标准来定义的。
第二个PFS 的节点是由医生来决定停
止药物来定义的。
共纳入了207 名患者，其中93 例最终还是在进展后继续进行了治疗。
这部分患者第一个PFS 节点的中位数为11 个月；第二个PFS 节点为14.1 个月，意味着
如果患者在进展后继续服用TKI 的话，无疾病进展生存有3.1 个月的获益［12］。
这是一个
非常具有个性化的决定，许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的
药物，在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。
改变治疗方案时，要在对药
物的耐受性和患者是否有症状的基础上进行的个性化选择。
小结
2014 年，Sacher 发表文章指出在患者出现EGFR 耐药后，考虑疾病进展特点以及是否参
与靶向治疗临床试验的步骤方法：①是否是具有临床意义的进展？如有进展为惰性和无症
状性进展，可以继续使用TKI，并且监测疗效失败的临床证据；②进展是否为局限性？如
果是脑部病灶或者局限性的临床表现的进展可以继续使用TKI 联合姑息性放疗；③是否可
进行再活检？可考虑进行再活检明确耐药机制，如细胞类型的转换或者T790M 突变；④
是否可以参加临床研究？强烈推荐参加；⑤化疗联合TKI 或者单用化疗［13］。
但是，同一
患者可能存在多种耐药机制，由于肿瘤的异质性，EGFR T790M 和MET 在不同转移部位
表现也不同；重复组织活检的挑战：克服耐药的治疗策略不一定对所有耐药患者均有效；
如何无创而动态精准的识别患者的耐药机制，血液循环DNA 检测有助于动态检测；如何
确定检测的cut-off 值，如C-met 的检测方法和检测值；是否可以耐药后联合免疫治疗如
PD-1/PD-L1 抗体，这些问题都是目前解决耐药的热点并且研究均在进行中。