贝伐珠单抗抗血管机制讲义
贝伐珠单抗
贝伐珠单抗
配置与储存
1. 不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖酐或葡萄糖溶液同时或混合给药。 不能采用静脉内推注或快速注射（Bolus）。
血栓栓塞
贝伐珠单抗相关血栓栓塞事件的处理原则包括： ①有ATE病史的患者慎用贝伐珠单抗，年龄>65岁的老年患者应用时注意血栓栓塞事件的 监测； ②一旦发生任何级别的ATE，终止应用贝伐珠单抗； ③如发生3级以上深静脉血栓，暂停贝伐珠单抗2周，若2周后抗凝疗效稳定、未发生3级 以上出血事件且肿瘤未侵犯主要血管，可重新开始贝伐珠单抗治疗； ④若发生肺栓塞，采用相应对症治疗并停用贝伐珠单抗。
胃肠道穿孔/胃肠外瘘管形成
接受贝伐珠单抗治疗患者的胃肠道穿孔风险增高，穿孔的总发生率为0.9%
大部分病例在贝伐珠单抗治疗的50天内发生，严重程度表现不一，轻者无任何症状，仅通过影像学检 查发现；严重者可伴有腹部脓肿、瘘管形成。穿孔的发生率与肿瘤类型和剂量相关，结直肠癌和肾癌 患者的风险最高，胰腺癌最低。
蛋白尿
发生率约为0.7%-38%，但大部分为无症状性蛋白尿， 3级蛋白尿的发生率<3%， 4级蛋白 尿（肾病综合征）的发生率<1%
机制：肾小球足细胞所分泌的VEGF是维持肾小球内皮细胞正常结构和功能所必需的，具体可能
是通过上调抗凋亡基因如Bcl-2的表达、增加NO的生成、诱导衰变加速因子（decay accelerating factor, DAF）的表达等途径，对内皮细胞起到保护作用。当贝伐珠单抗抑制了VEGF对内皮细胞的 保护作用，可致肾小球的滤过通透性增高、重吸收能力降低，最终形成蛋白尿
安维汀抗血管治疗机制课件
安维汀作为抗血管生成药物，在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景，为肿瘤患者提 供了新的治疗选择。
临床应用前景
随着安维汀在临床研究中的深入和扩大规模试验的进行，其疗效和安全性将得到 更充分的验证，有望成为抗血管生成治疗的重要药物之一。
THANKS
感谢观看
与其他抗血管药物相比，安维汀的副作用相对较 小，患者耐受性较好。
04
安维汀的临床应用
安维汀在肿瘤治疗中的应用
结直肠癌
安维汀联合化疗可显著延长结直肠癌患者的生存期， 减少肿瘤复发和转移的风险。
非小细胞肺癌
安维汀联合化疗或放疗可改善非小细胞肺癌患者的预 后，提高生存率。
肝癌
安维汀可抑制肝癌细胞的增殖和扩散，降低肝癌患者 的死亡率。
安维汀的抗血管生成作用具有广谱抗肿瘤活性，对多种实 体瘤有效，如结直肠癌、肺癌、肾细胞癌、卵巢癌等。
02
血管生成与肿瘤
血管生成与肿瘤的关系
肿瘤的生长和扩散依赖于新血管的形成，为其提供养分和氧气。
01
02
肿瘤细胞通过释放血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）
，诱导血管新生。
肿瘤血管不仅为肿瘤提供养分，还为肿瘤细胞转移提供通道。
03
肿瘤血管生成机制
1
肿瘤细胞通过自分泌和旁分泌机制释放血管生成 因子，如VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（ bFGF）等。
2
这些生长因子与血管内皮细胞上的受体结合，诱 导内皮细胞增殖、迁移和形成管腔。
3
肿瘤细胞还能通过其他机制，如分泌蛋白水解酶、 调控细胞外基质等，促进血管生成。
肿瘤血管生成的调控因素
安维汀的疗效与安全性
疗效
安维汀在多种肿瘤治疗中表现出显著 的疗效，可延长患者的生存期，提高 生活质量。
贝伐珠单抗ppt课件
不良反应
出血
高血压
蛋白尿
胃肠道穿孔
血栓形成
伤口愈合GF从而导致内皮细胞功能紊乱，使创伤后内皮细胞更新能力下降
发生3.4级出血应永久停用贝伐单抗（发生率为0.4%-5%）
不良反应一出 血
处理原则包括： ①排除具有组织学鳞癌、肿瘤紧邻或侵犯大血管、基线肿瘤空洞形成等危险因素 的患者； ②排除近期（3个月内）有咯血史（≥1/2茶匙红色血液，约2.5 mL）的患者； ③出血体质或后天凝血功能障碍的患者慎用贝伐珠单抗； ④治疗期间密切监测凝血指标和出血情况； ⑤治疗后发生肺出血/咯血的患者可考虑停用贝伐珠单抗。
蛋白尿
贝伐珠单抗相关蛋白尿的处理原则包括： ①每次给予贝伐珠单抗之前进行尿蛋白试纸检查。尿蛋白试纸1+：继续按疗程给予贝伐珠单抗，无需特 别处理； ②若尿蛋白试纸2+：给予贝伐珠单抗，并在下次贝伐珠单抗给药前3天检测24 h蛋白尿； ③下次给药前，24 h尿蛋白≤2 g：给予贝伐珠单抗，并在每次药前检测24 h尿蛋白，直至尿蛋白低于1 g， 则可改为尿试纸随访。 24 h尿蛋白>2 g：暂停用药，并在下次给药前检测24 h尿蛋白，直至24 h尿蛋白 <2g后方可继续给予贝伐珠单抗。如果24 h尿蛋白≥2 g持续时间>3个月，则永久终止贝伐珠单抗治疗； ④尿蛋白4+或3+：暂停给药并检测24 h尿蛋白。如果24 h尿蛋白<2 g，按计划给予贝伐珠单抗；如果24 h尿蛋白≥2 g的持续时间>3个月，则永久终止贝伐珠单抗； ⑤肾病综合症：永久终止贝伐珠单抗； ⑥终止给药后仍应每3个月检测一次24 h尿蛋白，直到24 h尿蛋白<1 g。
贝伐珠单抗
配置与储存
1. 不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖酐或葡萄糖溶液同时或混合给药。 不能采用静脉内推注或快速注射（Bolus）。
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效评估
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效评估贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种抗血管生成药物，其作用机制是通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）来阻断肿瘤的血管生成，从而抑制肿瘤的生长和转移。
FOLFIRI方案是一种常用于治疗结直肠癌的化疗方案，包括5-氟尿嘧啶、亚铂类药物和伊立替康。
本文旨在评估贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效。
方法选取了2018年1月至2020年12月期间，在我院就诊并接受治疗的94例转移性结直肠癌患者作为研究对象。
其中48例患者接受了贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗（观察组），46例患者接受了FOLFIRI方案治疗（对照组）。
观察组中男性25例，女性23例，平均年龄56岁；对照组中男性23例，女性23例，平均年龄58岁。
两组患者的临床资料和一般资料均无统计学差异。
所有患者均接受了6个疗程的治疗，并在第3疗程后进行疗效评价。
采用CT和MRI检查结合CEA水平来评价疗效，根据RECIST疗效评价标准进行评估。
同时评估两组患者的不良反应情况和生存质量。
结果观察组患者总有效率为79.17%，其中完全缓解2例（4.17%），部分缓解34例（70.83%），疾病稳定8例（16.67%），疾病进展4例（8.33%）。
对照组总有效率为65.22%，其中完全缓解0例（0%），部分缓解30例（65.22%），疾病稳定10例（21.74%），疾病进展6例（13.04%）。
观察组的总有效率显著高于对照组（P<0.05）。
观察组中有5例（10.42%）患者出现3级及以上的不良反应，主要包括高血压、出血和蛋白尿等；对照组中有3例（6.52%）出现3级及以上的不良反应，主要包括骨髓抑制和肝毒性等。
两组患者间的不良反应发生率无显著差异（P>0.05）。
两组患者的总生存时间和生存质量差异无统计学意义（P>0.05）。
结论贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌具有较高的临床疗效，可以显著提高患者的总有效率。
抗血管生成抑制剂：贝伐珠单抗临床数据及不良反应（结直肠癌）
伐珠单抗(每次5mg/kg，每2周一次)+IFL方案治疗。
本次试验主要观察指标为总生存期（OS）。
入组患者的人群特征为：中位年龄60岁，60%的患者为男性，79%的患者为白 人。57%的患者ECOG评分为0。21%的患者原发部位为直肠，28%的患者曾接 受过辅助化疗。56%的患者以腹外脏器病变为主，38%的患者以肝脏病变为主。
Study AVF2107g
临床数据 贝伐珠单抗的安全性和有效性在一个双盲、对照研究AVF2107g (NCT00109070)中进行了评估。923例以前未经治疗的转移性结直肠癌 （mCRC）患者随机分组，分别接受安慰剂+IFL方案(伊立替康125 mg / m2+氟 尿嘧啶500 mg / m2+亚叶酸20 mg / m2，每6周的前4周每周一次)治疗；或贝
不良反应
两组患者（贝伐珠单抗+FOLFOX4组 VS FOLFOX4单用组）的不良反应有：疲 劳(19% VS 13%)、腹泻(18% VS 13%)、感觉神经病变(17% VS 9%)、恶心 (12% VS 5%)、呕吐(11% VS 4%)、脱水(10% VS 5%)、高血压(9% VS 2%)、腹痛(8% VS 5%)、出血(5% VS 1%)、其他神经病变(5% VS 3%)、肠梗 阻(4% VS 1%)、头痛(3% VS 0%)。
贝伐珠单抗使用方法及安全性特征
贝伐珠单抗使用方方法及安全性特征
贝伐珠单抗是抗血管生成药物,联合干扰素α可降低疾病进展风险，晚期RCC一线治疗方案为MKI+免疫或双免疫治疗，仅作为后线某些情况下的治疗选择。
乳腺癌治疗上，贝伐珠单抗加入紫杉醇可使HER2阴性晚期乳腺癌进展风险降低40%，乳腺癌治疗适应证，在腹膜间皮瘤、放射性脑损伤等疾病中也在探索使用。
安全性特征
贝伐珠单抗常见不良事件为高血压，乏力，腹泻，腹痛，蛋白尿，其中高血压为剂量依赖性，大多数病例中可应用降压药良好控制，治疗中应注意血压监测。
常见严重 AE（SAE）包括胃肠道穿孔，出血和动脉血栓栓塞，胃肠道穿孔风险因素包括曾行盆腔放疗的宫颈癌、炎性肠病、腹部手术史等。
动脉栓塞风险因素包括动脉栓塞史，糖尿病或年龄＞65岁，对新冠感染并无不良影响，可改善患者氧合和多种实体瘤 PFS，缩短氧气支持持续时间，但并非所有瘤种中都显示出OS改善。
贝伐单抗结构
贝伐单抗结构1. 背景介绍贝伐单抗（Bevacizumab）是一种抗肿瘤药物，属于人源化的单克隆抗体。
它通过靶向血管内皮生长因子（VEGF）的作用，抑制肿瘤血管生成，从而阻断肿瘤的血液供应，抑制肿瘤生长和转移。
2. 结构特点贝伐单抗的结构由四个重链和四个轻链组成，总共有四个抗原结合位点。
它的分子量约为149 kDa。
贝伐单抗的结构可以分为四个区域：可变区域（variable region）、框架区域（framework region）、互补决定区（complementarity-determining region，CDR）和常量区域（constant region）。
•可变区域：贝伐单抗的可变区域包括重链的可变区域（VH）和轻链的可变区域（VL），它们负责与抗原结合。
可变区域的序列在不同的单克隆抗体中具有较大的差异，决定了抗体的特异性。
•框架区域：框架区域连接了可变区域和常量区域，提供了抗体分子的稳定性和结构支撑。
•互补决定区：互补决定区是可变区域中与抗原结合最为关键的区域，也是抗体分子的最活跃部分。
•常量区域：常量区域位于抗体分子的C端，决定了抗体的类别和效应。
3. 作用机制贝伐单抗通过靶向血管内皮生长因子（VEGF）抑制肿瘤血管生成，从而发挥抗肿瘤作用。
其作用机制主要包括以下几个方面：•抑制血管生成：贝伐单抗结合VEGF，阻断VEGF与其受体的结合，从而抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，阻碍新血管的形成。
•降低血管通透性：VEGF是一种促进血管通透性增加的因子，贝伐单抗通过抑制VEGF的作用，减少血管通透性，降低肿瘤的水肿和渗出。
•抑制肿瘤生长和转移：贝伐单抗抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤的营养供应，从而阻止肿瘤的生长和转移。
4. 应用领域贝伐单抗主要用于治疗多种肿瘤，包括结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肾细胞癌等。
它可以作为单药治疗或与化疗药物联合应用，提高治疗效果。
5. 副作用和安全性贝伐单抗治疗可能会引发一些副作用，包括高血压、蛋白尿、出血、血栓形成等。
贝伐珠单抗之结直肠癌篇ppt课件
0.4
Treatment Group
0.2
IFL + placebo
IFL + bevacizumab
0
0
10
20
30
Progression-free survival (mo)
1.0
•
0.8
HR=0.66, P=0.00004
中位生存: 15.6 vs
总20.生3 m存o 期
Proportion surviving
贝伐珠单抗
之 结直 肠癌篇
肿瘤微环境中的血管生成 是肿瘤生长转移中最基本的因素
➢微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起
到十分重要的作用
➢ 肿瘤无血供，
仅靠弥散获取营 养时，体积不超 过2mm3，处于静 息期
➢ 肿瘤细胞分
泌大量VEGF， 促使供应肿瘤 的血管生成
➢ 拥有血供的
肿瘤迅速生长 并可发生侵袭、 转移
安维汀—首个抗血管生成药物
• 重组、人源化 • 单克隆抗VEGF
抗体
1Presta LG, et al. Cancer Res 19境
➢ 存活血管的正
常化
➢血浆渗漏↓
肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压↑，药物递送↓
➢组织间压↓药
物递送↑
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞
0.6
0.4
治疗组
0.2
IFL + 安慰剂
IFL + 贝伐
0
0
10
20
30
40
Duration of survival (mo)
• 无论患者KRAS基因是否有突变，均
可从中获益。对于KRAS野生型，联合贝 伐组可使中位PFS和总OS期分别延长6.1 个月（13.5对7.4）和10.1个月（27.7对 17.6），对于KRAS突变型，联合组仍能 使中位PFS和总OS期分别延长3.8个月 （9.3对5.5）和6.3个月（19.9对13.6）
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6
内容
• 抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素 • 贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤 • 贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制
7
贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2
VEGF
贝伐珠单抗 VEGF 受体
• 贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2
9
现有肿瘤血管系统的退化
贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化1–2
无贝伐珠单抗 有贝伐珠单抗
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Hu, et al. Am J Pathol 2002
11
临床前证据 1: 治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要1
贝伐珠单抗对血流(A)与血管体积(B)的作用
患者
血管体积 (mL/100g 组织) 治疗前
血流 (mL/min/100g 组织)
治疗前
实线表示显著减少(p<0.05) Figure reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Willett, et al. Nat Med;10(2):145 –7, copyright 2004 1. Willett, et al. Nat Med 2004
4
影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常
•肿瘤内血管系统结构异常
Week 11
Week 13 Week 16
A 正常血管 B 异常血管
• 肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2 有效药物无法到达肿瘤组织
1. Jain, et al. Nat Med 2001; 2. Carmeliet, et al. Nat Rev Drug Discov 2011
16
持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管
基 线
应用VEGF 抑制剂（1天）
应用VEGF抑制剂（2天）
应用VEGF抑制剂（7天）
改善现存血管系统的通透性
降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,2
血管直径降低4
血管通透性 降低1–6 组织间隙 液压下降1–3
有效药物到达 肿瘤组织
1. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Targ Oncol 2007; 4. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6. Prager, et al. Mol Oncol 2010
1. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009
12
I期临床研究证据: 减少肿瘤血流与体积1
• 6例原发性局部晚期直肠腺癌患者，接受5mg/kg贝伐珠单抗治疗，2周后接受贝伐珠单抗联合5-FU及外
照射放疗；治疗完ห้องสมุดไป่ตู้7周后进行手术
• 对5例患者中的4例进行分析，贝伐珠单抗使肿瘤血流减少40–44%，肿瘤血管体积减少16–39% • 1例患者在贝伐珠单抗治疗后12天行乙状结肠镜检，显示肿瘤缩小>30%
• 抗VEGF治疗后，给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低 1
对照 抗VEGF
人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统
Figure reprinted with permission from O’Connor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:6674–82, Figure 1B
抗血管生成药物在控制肿瘤中的价值
内容
• 抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素 • 贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤 • 贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制
2
抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素
在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的 关键驱动因素1
• 肿瘤直径>2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应 1–4 • 肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移
14
抑制新生血管
贝伐珠单抗抑制新血管生长1–2，持续控制肿瘤生长3–7
无贝伐珠单抗
有贝伐珠单抗
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008，3Blazer, et al. JCO 2008; 4. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 7. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008
8
对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1–20
现有肿瘤血管系统的 退化1–3
抑制 新血管的生长1–3,8
改善现存血管系统的 抗通透性11–13
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009
血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用1–5， 高VEGF水平与不佳的临床预后相关6–19
抗血管生成的关键，在于抑制VEGF通路
VEGF VEGF受体
促进现有内皮细胞的存 活1,2,6–8 有助于血管异常化
1,2,6,7,9
刺激新血管生长1,2,6–8,10 增加血管通透性11,12
1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002 ，1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. O’Byrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997
肿瘤
血管
1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990