抗血管生成靶向药物的毒性及其应对
医学靶向药物的不良反应及处理ppt课件
用 另一种降压药物。如果口服降压药无法控制高血压，
国家汽车产业政策的相继出台和落实 ，势必 对汽车 消费起 到了拉 动作用 ；而银 行汽车 消费信 贷的推 出和实 现，则 是汽车 消费市 场快速 成长和 发展不 可或缺 的重要 手段。
预防性治疗EGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要 随机双肓研究的总结
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8.手足综合征
MTKIs会导致手足综合征， 即肢端特别是手掌或足底的红 斑、 红肿疼痛等症状。通常出现在治疗开始后的前6周。前驱症
状包括手掌或足底的麻木或感觉异常， 逐渐加重并伴随双 侧
对称的肿痛、 边界清晰的红斑， 进一步加重则会出现水泡 或脱皮， 严重的还可能出现溃疡或继发性感染。接受舒尼
替 尼或索拉非尼治疗的病人中， 手足综合征的发生率分别为 10%~28%和10%~62%。虽然手足综合征只局限于肢端， 并
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所有接受VEGF抑制剂的病人都应监测凝血功能以尽早 发现出血倾向， 监测周期取决于药物的半衰期， 单抗 类药物应在治疗后2~3周， 而TKIs至少应在治疗后1周即 开始监测。
抗血管生成靶向药不良反应-高血压处理
谢谢观看 欢迎指正
服用ACEI可出现首剂现象（低血压），因此首次服药应严 格观察血压的变化， 使用钙离子拮抗剂时，应密切观察患者有无 头疼、头晕、面色潮红等现象，当患者 采用两种药物联合治疗 时，护士要了解其配伍禁忌，做好监护和指导。应用受体阻 滞剂 时，密切观察心率和血压，防止心动过缓。
抗血管生成靶向药物相关性高血压的治疗——非药物治疗
1 2
心理护理
晚期肿瘤给患者带来躯体功能、身体形象、社会地位等的变化，会使患者产生 多 维不良反应，所以心理护理十分必要 。
靶向药物治疗对于患者是全新的领域，应做好用药前宣教， 该类药物价格相对贵， 多数患者有所顾虑，进行用药指导，告 知靶向药物治疗的优越性，减轻患者的心理负 担，同时告知该药 存在一些不良反应，常见的不良反应是高血压、蛋白尿等，但对 症 处理后多可缓解，无需停药，遵医嘱安全用药。
抗血管生成靶向药物 导致高血压不良反应处理
前言
目前心脑血管疾病与肿瘤是我国居民死亡的主要原因，而心脑血管疾病死 亡占总死亡人数的４０％以上，高血压是心脑血管疾病的重要危险因素。
随着以血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂为代表的抗血管生成靶向药物 在临床中应用日益广泛，提高了抗肿瘤疗效，显著改善了肿瘤患者的预后.
4
靶向药高血压的诊断与评估
机制概述
一氧化氮的产生减少
3 2 1
内皮素1(ET-1)分泌增多
ET-1血管收缩，ET-1与eETA受体结合，减少NO，缩血管
微血管结构变化
微血管稀疏是高血压 发病的重要环节，表现为小动脉、毛细血管空间密度 降低
氧化应激增加
neves等通过动物实验证实 VEGF 抑制剂通过增加 NADPH氧化酶活性，引起体内氧化应激 增加、减少 NO产生，进而影响血管内皮功能，造成血管舒张功 能障碍。
靶向药物副作用之应对
靶向药物副作用之应对
一、靶向药物副作用的发生有哪些原因
1、肿瘤细胞的抗药性：当靶向药物作用于肿瘤细胞时，肿瘤细胞可以产生抗药性，导致靶向药物无法发挥作用。
2、药物作用不精确：靶向药物的作用会受到受体结构及其他因素的影响，容易导致药物的作用不够精确，从而导致副作用的发生。
3、肿瘤细胞的多态性：肿瘤细胞本身具有多态性，受到靶向药物作用后，病情会发生变化，从而产生非靶向性的副作用。
4、药物的药效不稳定：由于靶向药物的药效本身不稳定，在一定的时间范围内可能会发生副作用，从而导致药物效果不明显。
二、靶向药物副作用的应对
1、临床前研究：在推出靶向药物之前，应进行大量的临床前研究，分析药物的作用机制，以及可能出现的副作用，从而降低副作用的发生。
2、增加药物给药频率：靶向药物的剂量和给药频率应根据患者的具体情况适当提高，以提高药物的疗效，降低副作用的发生。
3、更换靶向药物：靶向药物与肿瘤细胞的互作可能会发生变化，当发生副作用时，可以选择更换药物，以提高疗效，减少副作用的出现。
4、伴随药物治疗：可以采用伴随药物治疗相关副作用，以减轻患者的不适感。
靶向药物的不良反应及处理
靶向药物导致的心脏毒性主要包括Q⁃T间期延长、 心肌缺血 /心肌梗死、 左心室功能障碍/左室射血分数 （LVEF）下降、 慢性心力衰竭等。心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应 。单药曲妥珠单抗所致的无症状性LVEF下降的发生率为3%， 严重的慢性心力衰竭发生率为0.6%。而与化疗联合 时， 心脏毒性的发生率明显升高 。高龄病人、 既往心脏病 史、 胸部放疗史、 蒽环类等有心脏毒性的药物使用史都会 增加曲妥珠单抗的心脏毒性。TKIs/MTKIs亦会导致Q⁃T间期 延长，其具体机制目前尚不清楚。因此， 在接受上述药物治 疗时， 必须监测心电图、 LVEF及心肌损伤标志物。
06
制， 对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解， 几乎不需要调
07
整TKIs药物剂量。去除诱因后， 经过静脉补液、 抗生素等
08
治疗后仍持续存在的腹泻， 需要进行TKIs剂量调整、 中断
09
或终止治疗。
11.蛋白尿
贝伐单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的研究中， 联合治疗组和单 独化疗组的蛋白尿发生率分别为26.5%和21.7%。大多数病人为1/2 度蛋白尿， 3度蛋白尿或严重的肾病综合征 （4度） 则非常少见。 关于蛋白尿产生机制的假设认为VEGF信号传导通路调节肾小球血 管通透性， 抑制VEGF可能导致肾小球内皮细胞和上皮细胞 （足 细胞） 的破坏从而产生蛋白尿。既有的肾小球损伤可能会增加 VEGF抑制剂的蛋白尿发生率。接受贝伐单抗或其他VEGF抑制剂 治疗的病人必须密切监测尿蛋白， 一旦出现4度蛋白尿 （肾病综 合征） 必须立刻终止治疗。出现蛋白尿的病人接受ACEI （血管紧 张素转化酶抑制剂） 治疗可能获益。此外， 对于24h尿蛋白定量>1g的病人， 血压最好控制在125/75mmHg （1mmHg=0.133kPa） 以下。
靶向毒性管理
有临床症状的心力衰竭患者：强烈建议禁用 曲妥珠单抗，除非获益大于风险--慎重
不推荐使用曲妥珠单抗冶疗：充血性心力衰 竭病史、高危未控制的心律失常、需要药物
治疗的心绞痛、有临床意义瓣膜疾病、心电
图显示透壁心肌梗死、控制不佳的高血压
多靶点抑制剂使用注意事项
该类药物引起高血压常见，用药前评估血压
血压升高机制
抗血管生成剂
抑制NO通路：VEGF=>NO和PGI2舒张血管， 当被抑制后=>NO和PGI2产生下降=>血管阻力
增加=>血压升高
抑制小A新生血管产生：VEGFI =>小A数目减
少=>毛细胞血管与小A密度比例不适当=>BP
引起线粒体损伤和细胞凋亡：舒尼替尼
呼吸道毒性
临床表现
支气管痉挛、呼吸困难、间质性肺病(ILD)
支气管痉挛和呼吸衰竭：利妥昔 呼吸困难：西妥昔 25% ILD ：吉非替尼 5.7%、厄洛替尼 2.5% 依维莫司、替西罗莫司
临床情况
呼吸道毒性
ILD:多发生于吉非替尼治疗的 4 周内，是EGFRTKI 少见但极为严重的并发症，致死率为 0.3%。 表现为新发作或加重的呼吸困难、低氧血症、限 制性通气障碍及弥散功能减低及无明显诱因的肺
心血管毒性
心血管毒性机制
曲妥珠单抗
HER-2 作用促进心肌细胞发育，维持正常心脏 功能；诱导的心肌毒性可能与抑制 HER-2 靶向 作用有关，但拉帕替尼引起的 LVEF 并不明显
曲妥珠可诱发细胞内结合反应，激活线粒体凋 亡抑制线粒体功能>线粒体受损>心肌功能下降 >LVEF下降和CHF
靶向药副作用范文
靶向药副作用范文靶向药（Targeted Therapy）是一种针对癌症或其他疾病特定分子靶点进行干预的治疗方法。
与传统化疗不同，靶向药通过干扰癌细胞的生长、传导信号或免疫逃逸机制来抑制肿瘤的发展。
尽管靶向药在治疗癌症方面取得了巨大的成功，但它们并非没有副作用。
下面是靶向药常见的副作用及其管理方法：1.皮肤反应：一些靶向药可以引起皮疹、皮肤干燥、瘙痒、红斑等不良反应。
这些反应通常是轻度到中度的，但有时可能会严重影响患者的生活质量。
为了缓解这些副作用，可以使用温和的皮肤清洁剂和保湿剂。
有时，医生可能会建议暂停药物治疗一段时间，直到皮疹缓解。
2.恶心和呕吐：一些靶向药可能会影响消化系统，导致恶心和呕吐。
在治疗期间，可以尝试轻而易举的饮食，避免辛辣或油腻食物，如果需要的话，还可以考虑服用抗恶心药物。
3.腹泻：有些靶向药物可能会引起腹泻或腹痛。
保持足够的水分摄入，避免高纤维食物和含咖啡因的饮料可能有助于缓解腹泻。
5.血液异常：靶向药可能会对造血系统产生负面影响，导致白细胞、红细胞或血小板数量下降。
这可能会导致感染、贫血或出血的风险增加。
监测血象是非常重要的，并根据需要提供支持性治疗，如输血或使用生长因子。
6.心脏毒性：一些靶向药在治疗期间可能会损害心脏功能，导致心脏毒性。
因此，定期检查心脏功能很重要。
对于有心脏病史的患者，可能需要更加频繁地监测心脏功能并调整治疗方案。
7.肝脏毒性：一些靶向药物可能会对肝脏功能造成不良影响，导致肝功能异常或肝脏损伤。
及早监测肝功能，避免饮酒和使用其他可能对肝脏有害的药物，适当的调整治疗方案以保护肝脏功能。
8.免疫系统反应：一些靶向药物可能会引发免疫系统反应，如免疫介导的甲状腺炎、甲状腺功能亢进或甲状腺功能低下等。
在治疗期间，定期检查甲状腺功能很重要，以及根据需要采取适当的干预措施。
以上只是常见的靶向药副作用的一部分，每种药物和每个患者对副作用的反应可能不同。
因此，及早报告和与医生沟通任何不适症状都是非常重要的。
抗血管生成药
胞外作用：阻断配体与受体的 结合
胞内：抑制VEGF受体酪氨酸激 酶信号途径
长 (20 天)
与VEGF信号途径抑制相关的典 型副反应：高血压、蛋白尿、 出血、血栓事件、胃肠道穿孔、 伤口愈合综合征
短(<24h)
除了与VEGF信号途径抑制相关 的典型副反应外，还有其他靶点 抑制相关的副反应：手足综合征、 粘膜炎、皮肤反应、脂酶增加等
结合和中和游离的 VEGF
主要靶点 VEGF VEGFR-2
VEGF, PIGF, VEGF-B
代表制剂
贝伐珠单抗
雷莫芦单抗 VEGF Trap （AVE0005 or Aflibercept)
直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断 VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR- 索拉非尼、舒尼替尼
1. Yuan F et al Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:14765–70. 2. Willett CG et al Nat Med 2004;10:145–7. 3.Lee CG et al Cancer Res 2000;60:5565–70. 4.Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005;65:671–80. 5.Borgström P et al Cancer Res 1996;56:4032–9. 6.Borgström P et al Prostate 1998;35:1–10.7.Jain RK. Nat Med 2001;7:987–9. 8.Jain RK. Science 2005;307:58–62. 9. Warren RS et al J Clin Invest 1995;95:1789–97.
小分子TKIs 适应证
靶向药物的不良反应及处理PPT
03
靶向药物不良反应的预防与处理建议
定期监测与评估
定期监测
在靶向药物治疗过程中，应定期监测患者的生命体征、实验室指标和临床表现， 以便及时发现不良反应。
评估不良反应
对不良反应进行评估，判断其严重程度、是否与靶向药物相关以及是否需要采取 进一步处理措施。
详细描述
皮疹是EGFR抑制剂常见的皮肤不良反应，通常在用药后1-2周内出现。症状轻者表现为痤疮样皮疹，重者可能出 现脓疱、红疹、瘙痒等。处理方法包括保持皮肤清洁、避免刺激、局部使用抗炎药和抗过敏药，以及必要时口服 抗炎药。若皮疹严重且无法缓解，可能需要减量或停药。
案例二：TKI抑制剂引起的心血管毒性预防
监测方法
定期进行临床检查和实验室检查 ，监测患者生命体征和症状变化 ，及时发现不良反应并进行处理 。
02
靶向药物常见不良反应及处理
消化系统不良反应
01
02
03
恶心和呕吐
靶向药物可能导致恶心和 呕吐，可以采取分次给药、 调整给药时间等方法减轻 症状。
腹泻
腹泻是靶向药物的常见不 良反应，严重时需要就医 治疗，同时注意补充水分 和电解质。
案例三：BRAF抑制剂引起的腹泻管理
总结词
BRAF抑制剂可能引起腹泻，需注意饮食调整和药物治疗。
详细描述
腹泻是BRAF抑制剂常见的胃肠道不良反应，通常在用药后1-2周内出现。症状轻者表现为轻度腹泻， 重者可能出现水样便、腹痛等。处理方法包括注意饮食卫生、避免刺激性食物、补充水分和电解质， 以及使用止泻药和抗炎药。若腹泻严重且无法缓解，可能需要减量或停药。
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抗血管生成靶向药物的毒性及其应对
——
关注贝伐珠单抗
复旦大学附属肿瘤医院
肿瘤内科郭晔
毒性产生机制
伤口愈合不良高血压动脉血栓心衰蛋白尿
贝伐珠单抗与治疗相关性死亡
Ranpura V, et al. JAMA 2011;305:487
(%)P 2.5 1.7 1.460.012.5 mg/kg/wk 1.6 1.2 1.360.175.0 mg/kg/wk 2.7 1.1 2.550.0013.3 1.0 3.49< 0.0010.8
0.9
0.85
0.80
发生率危险度
值
贝伐组
对照组所有患者联合紫杉或铂类不联合紫杉或铂类
治疗相关性死亡分类
§§§§§出血：
粒缺：
胃肠道穿孔：
肺栓塞：
脑血管意外：
23.5%
12.2%
7.1%
5.1%
5.1%
高血压
评价标准(NCI CTCAE)
发生率和危险度
Ranpura V, et al. Am J Hypertens 2010; 23:460
P 23.6% 3.02< 0.0013/47.9%
5.28
< 0.001
4.78 (2.5 mg/kg/wk)
5.39 (5.0 mg/kg/wk)
40.5%
3.16
0.069发生率
危险度值所有分级级
级
危险因素
§§§年龄级：
﹣岁：；：；：种族级：
﹣非洲裔：；高加索裔：；西班牙裔：﹣中国级：，注册临床与用药时间或累积剂量无关
(3)> 7529%70 –7411%65 –6910%
(3/4)21.2%16.5%10.3%(3/4) 3.5% (ARTIST )
处理
§§§§§§控制血压目标：级：密切检测血压，继续贝伐珠单抗级：抗高血压，暂停贝伐珠单抗级：积极抗高血压，暂停贝伐珠单抗
如月内血压控制不佳，永久停用贝伐珠单抗
级：积极抗高血压，永久停用贝伐珠单抗监测：
﹣用药期间：每周﹣停药后：继续个月
< 140/90 mmHg (JNC7)123142-34-6
抗高血压药物
§§§§§血管紧张素转化酶抑制剂
血管紧张素受体拮抗剂
钙离子通道阻滞剂
受体阻滞剂
利尿剂
(ACEI)
(ARB) Beta
Ⅱ
蛋白尿
分级(CTCAE 3.0)
尿常规
小时尿蛋白定量级级或级级
肾病综合症
241+0.15 –1.0 g 2++ +++ 1.0 –3.5 g 3++++
> 3.5 g
4
发生率和危险度
P 13.3% 2.79< 0.0053/4 2.2% 4.79< 0.0012.5 mg/kg/wk 1.2% 2.62< 0.0015.0 mg/kg/wk 3.0%8.56< 0.00140.8%
7.78
0.006
发生率
危险度值所有分级级
级
危险因素及处理
§§§危险因素
﹣高血压
﹣原发肿瘤类型：肾癌级：处理：
﹣级：密切观察
﹣级：小时尿蛋白定量继续，暂停﹣级：永久停用贝伐珠单抗
治疗：无确切方案可考虑(4 2.5%)
12/324(< 2g >2g )4(ACEI)
动脉血栓事件(ATE)
分级血栓事件()
动脉血栓
静脉血栓
级级心脏血栓无需处理无需处理级心脏血栓需要处理需要处理级
心脏血栓危及生命肺栓塞
1--2()DVT ()3()DVT ()
4()
发生率和危险度
(%)
P 3.8 1.7 2.00.031(> 65)10.0 4.7 2.10.08224.4 5.9 4.180.06027
3.6
7.6
0.052发生率危险度
值
贝伐组
对照组所有患者老年岁有动脉血栓病史两者皆有
多因素分析
HR
95% CI P 1.95 1.04 -3.670.04> 65 2.17 1.17 -4.010.013.65
1.92 -6.92
< 0.001
值贝伐珠单抗治疗年龄岁既往有动脉血栓病史
临床表现和死亡率
§§临床表现：
﹣脑血管梗塞
﹣心肌梗塞
﹣不稳定心绞痛
﹣短暂性缺血发作﹣肌钙蛋白升高死亡率：62%
处理
§§§既往有动脉血栓病史，至少间隔个月以上并且症状稳定才可以考虑使用贝伐珠单抗
发生任何动脉血栓事件，永久停用贝伐珠单抗
预防动脉血栓时间：阿司匹林？出血风险？
6
静脉血栓事件(VTE)
分级血栓事件()
动脉血栓
静脉血栓
级级心脏血栓无需处理无需处理级心脏血栓需要处理需要处理级
心脏血栓危及生命肺栓塞
1--2()DVT ()3()DVT ()
4()
发生率和危险度
Nalluri SR, et al. JAMA. 2008;300:2277
P 11.9% 1.290.033/4 6.3%
1.380.002
2.5 mg/kg/wk 1.310.0075.0 mg/kg/wk
1.31
0.04
发生率
危险度值所有分级级
临床表现
§§§§下肢静脉血栓
肺栓塞
肠系膜静脉血栓
腋静脉血栓
(DVT)
(PE)
处理
§§§发生级静脉血栓病史，至少间隔周以上并且经抗凝治疗症状稳定才可以继续使用贝伐珠单抗
发生级静脉血栓事件，永久停用贝伐珠单抗
治疗：低分子肝素
2/32
4
伤口愈合不良
处理
§§§术后间隔：周术前间隔：周
研究
﹣天：﹣天：﹣天：﹣天：4 4-8
BRITE
0-13 6.5% 14-37 3.4% 38-59 5.4% > 60 1.8%
出血
分级(CTCAE 3.0)
发生率和危险度
Hapani S, et al. Oncology 2010;79:27
(%)P 30.410.2 2.48< 0.0013/4/5 3.5 1.7 1.910.00350.8
- 3.560.0012.5 mg/kg/wk 2.01< 0.0015.0 mg/kg/wk
3.02
< 0.001
发生率危险度
值
贝伐组
对照组所有分级级级
临床表现
§§§§§咯血肺鳞癌鼻出血
消化道出血阴道出血
脑出血
()
处理
§§
§§§高危因素：同时接受抗凝治疗
脑转移不一定是使用贝伐珠单抗的绝对禁忌症
级：控制出血，继续贝伐珠单抗
级：积极控制出血，暂停贝伐珠单抗
级：积极控制出血，永久停用贝伐珠单抗1
2
3/4
消化道穿孔
分级(CTCAE 3.0)
发生率和危险度
Hapani S, et al. Lancet Oncol 2009;10:559
P 0.9% 2.140.01150.3% 2.70.152.5 mg/kg/wk
0.8% 1.610.215.0 mg/kg/wk 0.9% 2.670.024
发生率
危险度值所有分级
级
临床表现
§§§§突发严重腹痛恶心呕吐
便秘
发热
/
危险因素和处理
§§危险因素：
﹣肠道炎性疾病
﹣消化性溃疡
﹣憩室病
﹣原发病灶未去除
﹣肠系膜缺血
﹣以往接受过腹盆腔放疗
处理：一旦发生，永久停用贝伐珠单抗
后部可逆性脑白质病(RPLS)
MRI
Glusker P, et al. N Engl J Med2006;354:980
临床表现和处理
§§临床表现：
﹣头痛
﹣癫痫
﹣意识障碍
﹣视觉障碍
﹣往往伴随血压升高
处理：一旦发生，永久停用贝伐珠单抗
充血性心力衰竭(CHF)
处理
§§§仅在乳腺癌的研究中证实
发生率级：对照组：危险因素：
﹣以往具有心衰的基础疾病
﹣以往接受过蒽环类药物
﹣以往接受过心前区放疗
(3/4CHF)0.8% (0.3%)
谢谢！。