血管生成素：抗血管生成药物的新靶点
抗血管生成靶向药不良反应-高血压处理
谢谢观看 欢迎指正
服用ACEI可出现首剂现象（低血压），因此首次服药应严 格观察血压的变化， 使用钙离子拮抗剂时，应密切观察患者有无 头疼、头晕、面色潮红等现象，当患者 采用两种药物联合治疗 时，护士要了解其配伍禁忌，做好监护和指导。应用受体阻 滞剂 时，密切观察心率和血压，防止心动过缓。
抗血管生成靶向药物相关性高血压的治疗——非药物治疗
1 2
心理护理
晚期肿瘤给患者带来躯体功能、身体形象、社会地位等的变化，会使患者产生 多 维不良反应，所以心理护理十分必要 。
靶向药物治疗对于患者是全新的领域，应做好用药前宣教， 该类药物价格相对贵， 多数患者有所顾虑，进行用药指导，告 知靶向药物治疗的优越性，减轻患者的心理负 担，同时告知该药 存在一些不良反应，常见的不良反应是高血压、蛋白尿等，但对 症 处理后多可缓解，无需停药，遵医嘱安全用药。
抗血管生成靶向药物 导致高血压不良反应处理
前言
目前心脑血管疾病与肿瘤是我国居民死亡的主要原因，而心脑血管疾病死 亡占总死亡人数的４０％以上，高血压是心脑血管疾病的重要危险因素。
随着以血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂为代表的抗血管生成靶向药物 在临床中应用日益广泛，提高了抗肿瘤疗效，显著改善了肿瘤患者的预后.
4
靶向药高血压的诊断与评估
机制概述
一氧化氮的产生减少
3 2 1
内皮素1(ET-1)分泌增多
ET-1血管收缩，ET-1与eETA受体结合，减少NO，缩血管
微血管结构变化
微血管稀疏是高血压 发病的重要环节，表现为小动脉、毛细血管空间密度 降低
氧化应激增加
neves等通过动物实验证实 VEGF 抑制剂通过增加 NADPH氧化酶活性，引起体内氧化应激 增加、减少 NO产生，进而影响血管内皮功能，造成血管舒张功 能障碍。
抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义精品课件
抗血管生成重要意义
04
- 15 -
抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应
早期效应 使现存血管系统退化
增加各种治疗方案的治疗有效率 使存活血管正常化
抗VEGF治疗与其他抗肿瘤制剂有效联合的潜力 持续效应 抑制新生和再生血管再生
延长生存，延缓疾病进展 通过持续抑制肿瘤生长，维持疾病稳定
BMC
PDGF-B C
Pericyte
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic factors
such as bFGF
VEGF-A
Other angiogenic factors
BMC BMC VEGF-A
A Tumour cells
HGF TGFa EGF
王杰军 血管形成及抗血管形成在肿瘤发生及治疗中的意义[会议论文] 1998,105-112
周洪语.沈建康.罗其中 肿瘤抗血管生成治疗研究进展[期刊论文]-中国 肿瘤生物治疗杂志2000,7(4)
王刚.代小菊.徐卫国.王文雅 血管内皮生长因子与肿瘤的抗血管生成治 疗[期刊论文]-中国医药2006,1(9)
李勇.孙燕.张湘茹.Li Yong.Sun Yan.Zhang Xiangru 肿瘤的抗血管生成 治疗研究进展[期刊论文].癌症进展 2008(1):65-76
- 20 -
THANKS
- 21 -
•
9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定 。20.10.420.10.4Sunday, October 04, 2020
抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药 肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压↑，药物递送↓ 残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长
抗血管生成治疗生物标志物
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＰＵＭＣ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＣＡＭＳ ａｎｄ ＰＵＭＣ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １ ００７３０，Ｃｈｉｎａ
Ｔｅｌ：０１０—６５２９６８７９，Ｅ—ｍａｉｌ：ｂａｉｃｈｕｎｍｅｉｌ９６４＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｎ．ｃｎ
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｈａｓ ｅｎｔｅｒｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ ｓｈｏｗｎ ｇｏｏｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｅｎｅｆｉｔｓ．
尽管抗血管生成药物提高了肿瘤治疗疗效，但 仍有许多问题亟待解决：如何使这种治疗用于肿瘤 患者？临床前动物实验发现抗血管生成作用机制是 否与患者体内一致？能否使晚期肿瘤患者总生存延
长超过几个月？手术后辅助治疗能否使用此类药物？ 为什么一些患者抗血管生成治疗会发生严重毒副反 应？为什么抗血管生成治疗只有部分患者获益？如 何治疗前选择患者给予最佳治疗？现在和将来如何 设计抗血管生成药物治疗方案，延长生存而不增加 毒副反应？抗血管生成药物耐药机制是什么？是否 有新的靶点？这些基本问题对于已批准用于临床的 抗血管生成药物尚未完全清楚，明确上述问题对于 将来选择合适药物，确定最佳剂量和疗程至关重要。
ＶＥＧＦ 肿瘤患者肿瘤组织或循环中标志物可能 成为药效生物标志物，因此多数研究的生物标志物 是ＶＥＧＦ。抗血管生成治疗与循环中ＶＥＧＦ水平间的 关系已在一些Ⅱ期试验中报道。在Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ治疗 转移性非小细胞肺癌患者，血浆ＶＥＧＦ基线水平直接 与患者无进展生存期（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖｅ，ＰＦＳ） 相关，治疗前血浆ＶＥＧＦ水平低的患者ＰＦＳ延长。 在贝伐单抗联合化疗治疗转移性乳腺癌患者和舒尼 替尼治疗肝癌患者，血浆ＶＥＧＦ基线水平与ＰＦＳ相 关。然而，索拉非尼随机研究联合和不联合干扰素 治疗转移性肾细胞癌患者，血浆ＶＥＧＦ基线水平与 ＰＦＳ呈反相关Ｍ Ｊ，机制不清。
乳腺癌血管生成靶向治疗策略的研究进展
成有 关的因子 有 ３ Ｏ余种 ， 如 血管 内皮生 长 因子 （ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ —
ｄ ０ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ． Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ） 、 碱 性 成 纤 维 生 长 因子 （ ｂ ａ ｓ ｉ ｃ ｉ ｆ —
艾婷 ，周 军 ，陈 爱军
三峡大 学第一临床 医学院 超 声科 ， 甲乳 外科 （ 湖北宜 昌 ４ ４ ３ ０ ０ ３ ）
乳腺 癌是 导致妇女 死 亡最常见 的恶性 肿瘤之 一 ， 死 亡 比例 占所 有妇 女癌 症 的 １ ７ ％， 死 亡 率居女 性 各 类恶性 肿 瘤 的首位… 。在 美国， 每 ３例诊 断为 恶性肿 瘤的女 性患者 中就 有一例是乳腺癌 Ｊ 。而在 我国 ， 乳腺癌 的发病 率正逐年增加 床前研 究表明 ， 血 管生成在 乳腺 癌的浸 润和转移 中也扮演 着
重要 的角 色， 乳腺癌 组织 中 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ的表达和 水平与肿 瘤血管 分布的程 度密切相关 。Ａ Ｄ Ａ ＭＳ等… 通过检测 ２ ０ １例乳腺 良 性 疾病、 局 限性 乳癌 治疗后缓 解和远处 转移者 的血清 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ 水平 ， 并与 正常对照组进行 比较 ， 结果发现远 处转移者与 乳
广 东医学 ２ ０ １ ３ 年５ 月第３ ４ 卷第 ９ 期 Ｇ ｕ ａ ｎ ｇ ｄ ｏ ｎ ｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｏ １ ． ３ ４ ， Ｎ ｏ ． ９
・
１ ４５ ７・
乳 腺 癌 血 管 生 成 靶 向治疗 策 略 的研究 进 展
ｂ ｒ ｏ ｂ ｌ ａ ｓ ｔ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ） 、 血 管生成 素（ ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｇ ｅ ｎ ｉ ｎ ） 、 血 小板 源性
抗血管生成药物不良反应机制
出血
血栓事件
修复性血管生成抑制 血小板功能抑制
内皮细胞凋亡 血小板－内皮细胞稳态破坏，血小板聚集 细胞外基质暴露 修复性血管生成抑制 胃肠道管壁缺血 血小板功能抑制 修复性血管生成抑制 血小板功能抑制
胃肠道穿孔
伤口愈合综合征
不同抗血管生成药物的副反应不同
抗血管生成药物可分为两类：单抗和TKI。 因为两类药物作用靶点不一样，副反应也不尽相同。
AVF2107g (CRC) 严重不良事 件G3/4（％ ） 高血压 蛋白尿 血栓事件 出血 胃肠穿孔 伤口愈合综 合症 不良事件导 致死亡 NO16966 (CRC) E4599 (LC) AVAiL (LC) E2100 (BC) AVADO (BC)
Docet axedl+ Bev 15 mg/kg (n=247)
高血压患者比例 (%) 对照组 2.3 1.0 1.3 试验组 11 4.0 0.4
NSCLC (BO17704)
肾癌 肾癌 (TARGET) 肝癌 (SHARP) 肾癌
1,043
735 903
化疗 vs 贝伐珠单抗 + 化疗
IFN-α vs sunitinib Placebo vs sorafenib
常见不良事件的分级与处理
临床表现及对症治疗
1级 无症状一过性的（＜24小时），血压 增高＞ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ0mmHg（舒张压），或以前 血压处于正常范围，但本次测量血压＞ 150/100mmHg 无须进行干预 反复或持续性（＞24小时）或出现症 状，血压增高＞20mmHg（舒张压） ，或以前血压处于正常范围，但本次测 量血压＞150/100mmHg，需要使用一 种抗高血压药物进行治疗 需要一种以上抗高血压药物或比以前更 高强度的治疗 危及生命(例如高血压危象)
使用抗血管生成药物治疗出现静脉血栓栓塞症(vte)的分级标准
使用抗血管生成药物治疗出现静脉血栓栓塞症（vte）的分级标准静脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism，VTE）是一种严重的疾病，常见的临床表现包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。
治疗VTE的目标是预防血栓再发和减少血栓相关并发症的风险。
在治疗VTE的过程中，抗血管生成药物（antiangiogenic agents）被广泛应用于临床实践中。
这些药物的作用机制是通过抑制血管生成来阻断肿瘤生长和转移，并降低血栓的形成和扩散。
对于使用抗血管生成药物治疗VTE的患者，有许多分级标准可供参考，以便判断患者的治疗反应和预后。
以下是一些常用的VTE分级标准：1.病情严重程度分级标准（Severity of DiseaseClassification）-分级为低危（low risk）、中危（moderate risk）和高危（high risk）三个等级。
-低危患者通常为初次发作的DVT，无PE，症状轻微或无症状。
-中危患者通常为复发性DVT，有轻度PE或症状加重。
-高危患者通常为有严重的DVT和肺栓塞，导致呼吸困难、心脏功能不全等情况。
2.死亡风险分级标准（Mortality Risk Classification）-分级为低风险（low risk）、中等风险（moderate risk）和高风险（high risk）三个等级。
-低风险患者通常无其他明显危险因素，死亡风险较低。
-中等风险患者通常有其他危险因素存在，如心脏疾病、肺部疾病等。
-高风险患者通常有严重的心脑血管疾病或癌症等基础疾病，死亡风险较高。
3.治疗反应分级标准（Treatment Response Classification）-分级为治愈（complete response）、部分缓解（partial response）、无反应（no response）和进展（progression）四个等级。
抗肿瘤药物的作用机制与新靶点
抗肿瘤药物的作用机制与新靶点肿瘤，这个令人闻之色变的词汇，一直是医学界努力攻克的难题。
而抗肿瘤药物，则是对抗肿瘤的重要武器。
了解它们的作用机制和新靶点，对于开发更有效的治疗方法、提高肿瘤患者的生存率和生活质量，具有至关重要的意义。
抗肿瘤药物的作用机制多种多样，大致可以分为以下几类。
一是细胞毒性药物，它们通过直接损伤肿瘤细胞的 DNA 结构或干扰其合成，从而抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
例如，烷化剂类药物能与肿瘤细胞的 DNA 发生共价结合，导致 DNA 链断裂和交联，使细胞无法正常复制和转录。
铂类化合物则通过与 DNA 形成加合物，阻碍DNA 的复制和转录，最终诱导肿瘤细胞凋亡。
二是靶向药物，这类药物能够特异性地针对肿瘤细胞中异常激活的信号通路或分子靶点发挥作用。
例如，针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物，可以阻断 EGFR 介导的细胞增殖信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长。
还有针对血管内皮生长因子（VEGF）的药物，通过抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞的营养供应，达到抑制肿瘤生长的目的。
三是免疫治疗药物，它们通过调节人体自身的免疫系统来对抗肿瘤。
免疫检查点抑制剂，如 PD-1/PDL1 抑制剂，能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，使免疫系统重新识别并攻击肿瘤细胞。
另外，过继性细胞免疫治疗，如 CART 细胞治疗，是通过对患者自身的免疫细胞进行基因改造，使其能够特异性识别和杀伤肿瘤细胞。
随着对肿瘤生物学的深入研究，不断有新的抗肿瘤靶点被发现。
其中一个重要的新靶点是肿瘤干细胞。
肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，被认为是肿瘤发生、发展和复发的根源。
针对肿瘤干细胞的药物研发，有望从根本上解决肿瘤的治疗难题。
另一个新靶点是肿瘤微环境。
肿瘤微环境由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、细胞外基质以及各种细胞因子等组成。
研究发现，肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展和转移中起着重要作用。
因此，通过调节肿瘤微环境来治疗肿瘤成为了一个新的研究方向。
抗血管生成药物不良反应处理
抗血管生成靶向药的不良反应
手足皮 肤反应
其他
高血 压
胃肠道 穿孔
声音 嘶哑
抗血管生 成靶向药 的不良反
应
蛋白 尿
出血/伤 口愈合
障碍
甲状腺 功能减
退
不良反应 高血压 蛋白尿 出血
血栓事件
胃肠道穿孔 伤口愈合综
合征
可能的发生机制 NO产生减少 血管密度减少
肾小球滤过屏障损伤 血栓性微血管病
修复性血管生成抑制 血小板功能抑制 内皮细胞凋亡
促进细胞生长和存活、血管新生、募 集周细胞
常见的抗血管生成靶向药
名称：贝伐珠单抗注射液 (Bevacizumab)
商品名：安维汀
名称：重组人血管内皮抑制 素注射液 (Endostatin)
商品名：恩度
名称：盐酸安罗替尼胶囊 (Anlotinib)
商品名：福可维
抗血管生成药物的 不良反应
常见口服靶向药的不良反应
(Gastrointestinal perforation) 肝毒性
(Hepatic toxicity)
血液学毒性
(Hematologic toxicity) 蛋白尿
(Proteinuria) 神经系统毒性
(Nervous system toxicity) 呼吸系统毒性
(Respiratory system toxicity)
恶心：食欲降低，不伴进食习惯改变 呕吐：24 小时内发作1-2次（间隔5分钟）
应保持饮食清淡，实物尽量易消化有利于吸收，严重时可加用止吐药并 及时就诊。
常用止吐药物包括昂丹司琼、托烷司琼、甲氧氯普胺、甲地孕酮等
蛋白尿的处理建议
还要注意饮食的调整哦！
出血的ห้องสมุดไป่ตู้理建议
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
血管生成素：抗血管生成药物的新靶点
生意社11月7日讯阿瓦斯丁是目前市场上抗血管生成生物药物的典范，该人源化单克隆抗体靶向作用于血管内皮生长因子。
尽管美国食品药品管理局最近撤销了阿瓦斯汀治疗乳腺癌的适应证，但此药在世界各地仍广泛用于治疗大肠癌、脑癌、肺癌和肾细胞癌。
而且，抗血管生成药物也可用于其他疾病的适应证，例如，雷珠单抗是
1
一种来自于贝伐单抗的单克隆抗体片段，已被批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。
拜耳和Regeneron公司联合开发的湿性AMD药物Eylea，也是一种VEGF受体1和2的胞外结构域融合人IgG1的Fc部分组成的重组融合蛋白。
随着对抗血管生成药物研究的不断深入，科学家发现，血管生成素有望成为抗血管生成药物的新靶点。
血管生成素途径受到关注
开发更安全和更有效的抗血管生成药物一直是制
2
药行业努力的方向。
血管生成素途径近年来受到越来越多的关注，有望改变VEGF通路已作为重要靶点的现状。
对几种血管生成素家族成员的研究已经确定，血管生成素1和血管生成素2与其酪氨酸蛋白激酶受体TIE-2已成为研究热点。
血管生成素-TIE通路被认为是一个特别有吸引力的治疗干预系统，因为其重要性不仅表现在对血管生成和血管内环境稳定上，同时也是血管生成和炎症通路的重要环节。
3
ANG-1和ANG-2是TIE-2受体酪氨酸激酶的功能性配体。
ANG-1表达于许多类型的细胞，如周皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞，作为TIE-2激动型配体。
ANG-1介导的TIE-2激活可导致血管内皮细胞通透性和血管发育稳定性下降。
另外，ANG-2由血管内皮细胞表达，可阻断ANG-1介导的TIE-2激活，作为TIE-2的拮抗剂发挥作用。
ANG-2上调与不同类型的癌症转移和恶化相关。
而且，血管生成疾病都发现了ANG-2上调的现象。
4
ANG-2局部产生已被确定为胶质瘤和胶质母细胞瘤引起的新生血管的早期标志物。
在肿瘤进展中，VEGF介导的血管生成被阻断时，ANG-1和ANG-2表达水平的上调已被证明是血管生成援救反应一部分，可导致肿瘤转移加速。
新药开发起航
基于ANG-1和ANG-2在血管生成中的作用，针对这些血管生成素的药物可为癌症以及其他血管生成疾病患者提供治疗益处。
目前，已正在开发血管生成靶向药物包括
5
单克隆抗体，双靶向抗体和小分子激酶抑制剂包括：生意社11月7日訊阿瓦斯丁是目前市場上抗血管生成生物藥物的典范，該人源化單克隆抗體靶向作用於血管內皮生長因子。
盡管美國食品藥品管理局最近撤銷瞭阿瓦斯汀治療乳腺癌的適應證，但此藥在世界各地仍廣泛用於治療大腸癌、腦癌、肺癌和腎細胞癌。
而且，抗血管生成藥物也可用於其他疾病的適應證，例如，雷珠單抗是一種來自於貝伐單抗的單克隆抗體片段，已被批準用於治
6
療濕性年齡相關性黃斑變性。
拜耳和Regeneron公司聯合開發的濕性AMD藥物Eylea，也是一種VEGF受體1和2的胞外結構域融合人IgG1的Fc部分組成的重組融合蛋白。
隨著對抗血管生成藥物研究的不斷深入，科學傢發現，血管生成素有望成為抗血管生成藥物的新靶點。
血管生成素途徑受到關註
開發更安全和更有效的抗血管生成藥物一直是制藥行業努力的方向。
血管生成素途徑近年來受到越來越多
7
的關註，有望改變VEGF通路已作為重要靶點的現狀。
對幾種血管生成素傢族成員的研究已經確定，血管生成素1和血管生成素2與其酪氨酸蛋白激酶受體TIE-2已成為研究熱點。
血管生成素-TIE通路被認為是一個特別有吸引力的治療幹預系統，因為其重要性不僅表現在對血管生成和血管內環境穩定上，同時也是血管生成和炎癥通路的重要環節。
ANG-1和ANG-2是TIE-2受體酪氨酸激酶的功能性
8
配體。
ANG-1表達於許多類型的細胞，如周皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞，作為TIE-2激動型配體。
ANG-1介導的TIE-2激活可導致血管內皮細胞通透性和血管發育穩定性下降。
另外，ANG-2由血管內皮細胞表達，可阻斷ANG-1介導的TIE-2激活，作為TIE-2的拮抗劑發揮作用。
ANG-2上調與不同類型的癌癥轉移和惡化相關。
而且，血管生成疾病都發現瞭ANG-2上調的現象。
ANG-2局部產生已被確定為膠質瘤和膠質母細胞瘤引起的
9
新生血管的早期標志物。
在腫瘤進展中，VEGF介導的血管生成被阻斷時，ANG-1和ANG-2表達水平的上調已被證明是血管生成援救反應一部分，可導致腫瘤轉移加速。
新藥開發起航
基於ANG-1和ANG-2在血管生成中的作用，針對這些血管生成素的藥物可為癌癥以及其他血管生成疾病患者提供治療益處。
目前，已正在開發血管生成靶向藥物包括單克隆抗體，雙靶向抗體和小分子激酶抑制劑包括：
10。