晚期NSCLC抗血管生成药物的治疗--推荐意见更新CSCO 2020

晚期NSCLC抗血管生成药物的治疗--推荐意见更新CSCO 2020
肺癌是目前我国乃至全世界致死率最高的恶性肿瘤之一。

2018 年我国约有 77.4 万的新增肺癌病例，约有 69 万人死于肺癌。

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，占比超过 80%。

在驱动基因阴性NSCLC 治疗决策演变的过程中，抗血管生成药物一直处于十分重要的位置。

在2020 年CSCO 学术年会上，来自上海交通大学附属胸科医院的储天晴教授和大家分享了「晚期NSCLC 抗血管生成药物的治疗专家共识」-- 推荐意见更新。

主要就三大类抗血管生成药：抗VEGF/VEGFR 的大分子单抗，小分子多靶点抑制剂以及重组人血管内皮抑素的推荐使用意见进行了梳理。

抗血管生成药物用于晚期NSCLC 的临床证据及推荐意见更新
由于药物可及性及临床适应症的限制，故今年指南更新与既往证据级别推荐相比采用了与CSCO 统一的等级推荐，I 级推荐主要为普适性的诊治措施。

晚期NSCLC 一线治疗及一线后维持治疗
一线治疗主要更新要点：
①对于驱动基因突变阴性，PS 0-1 分的晚期非鳞NSCLC 患者，推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡铂及紫杉醇方案作为一线治疗选择（II 级推荐，1A 类证据，新增）。

②有EGFR 敏感型突变的晚期非鳞NSCLC 患者中，贝伐珠单抗联合其他TKI（吉非替尼）可作为一线治疗选择（II 级推荐，2B 类证据，新增）。

③ EGFR 敏感突变经TKI 治疗发生疾病进展后，且无证据提示T790M 突变的患者，或伴T790M 突变经奥希替尼治疗失败后的患者排除其他靶向药物治疗机会后，推荐使用阿替利珠
单抗联合贝伐珠单抗紫杉醇卡铂四药方案作为后线治疗选择（III 级推荐，2A 类证据）。

④对于驱动基因突变阴性，PS 0-1 分的晚期NSCLC 患者（包括鳞状NSCLC 与非鳞NSCLC），可一线使用重组人血管内皮抑素联合长春瑞滨和顺铂治疗2-4 个周期（II 级推荐，2B 类证据，删除对延长内皮抑素使用时间推荐）。

维持治疗方面仍以单药维持为主，若一线应用贝伐珠单抗联合培美曲塞方案，可以选择两药维持治疗，较前相比无特殊改变。

临床证据更新要点：
IMpower 150 实验研究结果显示在ITT 及ITT-WT 人群中，ABCP 四药联合组无论在中位PFS 还是中位OS 方面均较BCP 组有显著延长；对驱动基因阳性患者也有生存获益。

一项Ib 期临床研究探索安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗无驱动基因突变晚期NSCLC，因结果显示ORR = 77.3%，DCR = 100% 而获得广泛关注，但由于样本量较小，仅进行内容更新，未获得推荐。

A+T 方案与既往相比未有明显改变，仅增加中国人群的CTONG 1509（ARTEMIS）研究，此研究中厄洛替尼联合贝
伐珠单抗组中位PFS 较厄洛替尼组显著延长。

新增吉非替尼联合贝伐珠单抗的II 期数据。

晚期NSCLC 二线及以上治疗
二线治疗主要更新要点：
①既往经TKI 治疗失败的患者，可选用贝伐珠单抗联合化疗用于二线及以上治疗（I 级推荐，2A 类证据，新增）。

②三线治疗较前相比无特殊改变，仍推荐安罗替尼作为三线及以上治疗（I 级推荐，1A 类证据）。

临床证据更新要点：
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗EGFR/ALK 野生型晚期非鳞NSCLC 的I/II 期研究，ORR 30.8%，DCR 82.4%，mPFS 5.9 个月，OS 尚未达到。

虽因适应症没有进行推荐，但由于受到广泛关注故进行内容上更新。

特殊人群治疗
脑转移：
①对EGFR 突变阳性的伴脑转移的晚期NSCLC 患者，可选用
贝伐珠单抗联合EGFR-TKI 的治疗方案（II 级推荐，2A 类证据，新增）。

②对接受过2 种系统化疗后的伴脑转移晚期NSCLC 患者，推荐使用安罗替尼（I 级推荐，2A 类证据，新增）。

③对经放射性治疗引起的脑水肿或脑坏死等脑转移的晚期NSCLC 患者，推荐贝伐珠单抗缓解瘤周水肿、减轻症状（II 级推荐，2A 类证据，新增）。

肝转移：
对伴肝转移的晚期非鳞NSCLC 患者，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡铂及紫杉醇治疗方案可作为一线选择方案（II 级推荐，2A 类证据，新增）。

恶性胸腔积液及老年：
恶性胸腔积液及老年患者治疗推荐方面无特殊新增，仅在临床证据方面进行新增。

临床证据更新要点：
驱动基因突变阴性脑转移晚期NSCLC 患者治疗的新增临床
证据：
驱动基因阳性的伴脑转移的晚期NSCLC 患者治疗选择证据主要更新为：CTONG 1509（ARTEMIS）研究亚组分析显示贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药可降低58% 脑转移风险；以及一项回顾性研究中显示联合组相较于EGFR-TKI 单药组颅内、全身ORR 显著增加，颅内和全身PFS 显著延长。

安罗替尼新增证据：
安罗替尼治疗脑转移推荐证据主要基于ALTER 0303 研究，结果显示安罗替尼相较于安慰剂来说，PFS 显著延长；安罗替尼治疗脑转移组颅内ORR = 14.3%，DCR = 85.7%。

放射性脑损伤新增临床证据：
主要基于一项随机对照研究，112 例放射性脑损伤入组患者中在治疗第八周时与激素治疗组比较发现，贝伐珠单抗治疗组显著提高有效率，临床获益人数也显著增加。

肝转移临床证据更新：
肝转移主要基于IMpower150 研究亚组分析显示，161 例肝转移患者ABCP 组相比于BCP 组OS 明显改善。

恶性胸腔积液临床证据更新：
恶性胸腔积液证据条目无改变，仅新增一项NEJ01308 研究，此项日本多中心II 期研究显示80% 的患者胸腔积液在给予贝伐珠单抗（15 mg/Kg，每3 周一次）治疗后得到控制，胸腔积液PFS 和OS 分别为16.6 个月与19.6 个月；高VEGF 水平的胸腔PFS 与OS 相较于低VEGF 水平组显著降低。

老年晚期非鳞NSCLC 治疗新增两条临床试验证据：AVANTAGE 研究显示老年晚期非鳞NSCLC 一线给予贝伐珠单抗+化疗联合治疗的mPFS = 7.1 个月，mOS = 12.3 个月，其中65-70 岁患者的mOS = 14.9 个月，≥ 70 岁患者的mOS = 11.3 个月。

TORG1323 研究中入组的老年（≥75 岁）晚期非鳞NSCLC 患者随机给予贝伐珠单抗+多西他赛或贝伐珠单抗+培美曲塞；两组结果对比示mPFS 与mOS 相似。

临床应用注意事项及不良反应管理
①条目及证据更新方面无特殊新增。

②高血压、蛋白尿、出血、血栓栓塞患者管理上在高危患者、监测指标、处理原则方面与均无特殊更新。

内容总结
抗血管生成药物在晚期NSCLC 患者的临床管理中占据着重要地位，它可使晚期NSCLC 患者广泛获益。

贝伐珠单抗、安罗替尼及重组人血管内皮抑素在中国晚期NSCLC 患者中的疗效和安全性均得到了强有力的证据支持。

未来研究方向为探索最佳的联合治疗新方案，抗血管生成药物的最佳给药模式，以及抗血管生成药物有效性生物学标志物。