抗血管生成药物研发历程和临床应用
晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗研究进展
晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗研究进展晚期结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，对人体健康造成了严重威胁。
针对晚期结直肠癌的治疗方法层出不穷，其中抗血管生成靶向治疗技术备受关注。
抗血管生成靶向治疗通过抑制肿瘤血管的新生和生长，阻断肿瘤的血液供应，从而达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。
本文将对晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗的研究进展进行探讨，以期为医学研究和临床治疗提供参考。
一、晚期结直肠癌的特点和治疗挑战晚期结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其病情往往在确诊时已经到了晚期，肿瘤细胞已经扩散到周围组织和器官，甚至转移至远处的部位。
这种情况给治疗带来了很大的挑战，因为晚期结直肠癌的治疗难度较大，常规的手术、放疗和化疗往往难以达到理想的疗效。
在晚期结直肠癌中，肿瘤血管的新生和生长对肿瘤的生长和扩散起着关键作用。
肿瘤细胞需要大量的营养和氧气来维持其生长和分裂，而这些物质主要通过血管供应。
肿瘤细胞产生多种血管生成因子，刺激附近的血管内皮细胞增生和分化，形成新的血管，从而为肿瘤提供所需的营养和氧气。
这一过程被称为血管生成，它是肿瘤生长和扩散的重要途径。
抑制肿瘤血管生成成为了治疗晚期结直肠癌的一个重要策略。
二、抗血管生成靶向治疗的原理和方法1. 抗血管生成因子治疗：通过抑制肿瘤产生的血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、基本纤维母细胞生长因子（bFGF）等，阻断血管生成的信号通路，从而抑制肿瘤血管的新生和生长。
2. 血管生成抑制剂治疗：通过使用特定的分子靶向抑制剂，如西妥昔单抗、贝伐珠单抗等，针对肿瘤血管生成的关键信号通路和分子靶点，抑制肿瘤血管的新生和生长。
3. 多靶点抗血管生成治疗：结合不同的抗血管生成药物或治疗策略，同时干扰肿瘤血管生成的多个信号通路和分子靶点，从而加强抗血管生成的疗效。
以上这些抗血管生成靶向治疗方法均在临床治疗中得到了广泛的应用，取得了一定的疗效和临床效果。
这为晚期结直肠癌的治疗提供了新的思路和方法，也为进一步的研究和临床实践提供了重要的参考。
抗血管生成靶向药物相关性高血压的机制及研究进展
基金项目：国家自然科学基金地区科学基金（８１９６００８６）；国家自然科学基金面上资助项目（８１６７０３８５）通信作者：余静，Ｅ ｍａｉｌ：ｅｒｙ＿ｊｙｕ＠ｌｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ抗血管生成靶向药物相关性高血压的机制及研究进展马婕 王文娟 余静（兰州大学第二医院高血压中心，甘肃兰州７３００００）【摘要】近年来以抗血管生成通路为靶点而研发的新型抗肿瘤药物，在显著提高癌症患者存活率的同时，亦伴随出现了心脏毒性等副作用，而高血压是其最常见的副作用之一，也是许多心血管疾病的危险因素。
现总结目前抗血管生成靶向药物相关性高血压可能的作用机制，包括一氧化氮信号通路和内皮素 １系统激活、氧化应激、血管收缩和舒张功能异常、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路的激活和盐敏感性高血压以及肾素 血管紧张素系统等。
【关键词】抗血管生成靶向药物；高血压；ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ；盐敏感性高血压【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ ０９ ０１７ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＩｎｄｕｃｅｄｂｙＡｎｔｉ ＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓＴａｒｇｅｔｉｎｇＤｒｕｇｓＭＡＪｉｅ，ＷＡＮＧＷｅｎｊｕａｎ，ＹＵＪｉｎｇ（ＣｅｎｔｅｒｏｆＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＬａｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｌａｎｚｈｏｕ７３００００，Ｇａｎｓｕ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｎｅｗａｎｔｉ ｔｕｍｏｒｄｒｕｇｓ，ｗｈｉｃｈａｒｅｔａｒｇｅｔｅｄａｔａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｐａｔｈｗａｙｓ，ｃａｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｃａｎｃｅｒｓｕｒｖｉｖａｌ，ｂｕｔａｌｓｏｃａｕｓｅｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｓｏｍｅｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ，ａｎｄｉｔｉｓａｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｆｏｒｍａｎｙｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓａｓｗｅｌｌ．Ｔｈｅａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅｐｏｓｓｉｂｌｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｔｈｉｓｋｉｎｄｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ １ｓｙｓｔｅｍ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ，ａｂｎｏｒｍａｌｖａｓｏｍｏｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＩ３Ｋ／Ａｋｔｐａｔｈｗａｙ，ｓａｌｔ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ａｎｄｒｅｎｉｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ，ｅｔｃ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｎｔｉ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｄｒｕｇｓ；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ；Ｓａｌｔ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ 心血管疾病和肿瘤是影响人们寿命长短的两种主要疾病。
非小细胞肺癌，抗血管治疗系列研究汇总
非小细胞肺癌，抗血管治疗系列研究汇总非小细胞肺癌药物治疗主要有化疗、靶向、免疫治疗等，给病人带来了很大的生存获益。
其中抗血管治疗也是一种重要的治疗方式，联合其他治疗具有协同作用，可以明显改善生存。
小编整理了目前临床应用的抗血管生成药物的系列研究，有助于我们更深入认识该类药物。
全文概要贝伐珠单抗贝伐单抗+化疗一线治疗1. ECOG4599研究：联合组明显延长生存时间2. AVAil研究：联合组PFS延长3. BEYOND研究(中国)：联合组显著延长生存时间维持治疗4. ECOG5508、COMPASS、AVAPERL、POINT BREAK、PRONOUNCE研究：主要对比培美曲塞 vs. 贝伐单抗 vs. 联合组，联合组PFS延长，各组间OS无差异不良反应5. 主要禁忌症：鳞癌、咯血（＞2级）史贝伐单抗+EGFR-TKI6. JO25567、NEJ026研究：厄洛替尼vs. 厄洛替尼+贝伐组，PFS延长，OS无差异7. CTONG1509研究(中国)：联合组PFS显著延长，21L858R、脑转移获益更显著贝伐单抗+免疫治疗8. IMpower150研究：ABCP vs. BCP，生存获益9. IMpower130研究：ACP vs. CP，生存获益10. IMpower130 vs. IMpower150，三药基础上加上贝伐单抗的ABCP方案对EGFR突变和伴肝转移的患者获益更高特殊人群11. 老年、脑转移患者可以使用贝伐单抗雷莫芦单抗雷莫芦单抗+化疗一线治疗12. 两项研究：联合治疗效果不理想二线治疗13. REVEL研究：雷莫芦单抗+多西他赛 vs.多西他赛，生存获益雷莫芦单抗+EGFR-TKI14. RELAY研究：雷莫芦单抗+厄洛替尼 vs.厄洛替尼，PFS延长尼达尼布15. LUME-Lung1研究：二线，尼达尼布+多西他赛 vs. 多西他赛，PFS延长安罗替尼16. ALTER0302、ALTER0303研究：三线，安罗替尼vs. 安慰剂，生存获益阿帕替尼17. 一项Ⅱ期研究：三线，阿帕替尼 vs. 安慰剂，PFS延长18. ACTIVE研究：一线，阿帕替尼+吉非替尼 vs. 吉非替尼，PFS 延长恩度19. 一项多中心研究：一线，恩度+NP vs. NP，改善治疗结局抗血管生成药物获批情况贝伐珠单抗贝伐单抗+化疗一线治疗ECOG4599研究[1]：一项Ⅲ期随机对照临床研究，共纳入878例复发性或晚期非鳞NSCLC患者，数据显示，卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗一线治疗比较单纯化疗方案可明显延长患者生存时间（中位OS 12.3个月vs 10.3个月，HR=0.79，P=0.003；中位PFS 6.2个月vs 4.5个月，HR=0.66，P<0.001），提高客观缓解率（objective response rate,ORR）（35% vs 15%, P<0.001）。
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展【摘要】抗血管生成药物在非小细胞肺癌治疗中扮演着越来越重要的角色。
通过抑制肿瘤血管生成，这些药物能有效阻止肿瘤的生长和转移，从而提高患者的生存率和生活质量。
早期研究已经证实了抗血管生成药物在非小细胞肺癌的临床疗效，并不断有新的研究进展。
目前，多种抗血管生成药物联合疗法也被广泛应用，取得了不错的疗效。
抗血管生成药物也存在一些副作用和风险，如高血压、出血等，需要患者和医生共同关注和管理。
随着新型抗血管生成药物的不断研发和进步，治疗非小细胞肺癌的前景变得更加光明。
未来的研究重点将集中在提高药物的疗效和减少副作用，为患者提供更好的治疗方案。
【关键词】关键词：抗血管生成药物、非小细胞肺癌、临床疗效、研究进展、联合疗法、副作用、风险、新型药物、前景、研究方向。
1. 引言1.1 癌症的血管生成与发展癌症的血管生成是指在肿瘤组织中新生血管的形成过程，这是一种至关重要的生物学现象，因为它提供了肿瘤生长和转移所需的营养物质和氧气。
正常情况下，血管生成是一个严格被调控的过程，只在特定的生理和病理状态下才会发生。
在癌症病理情况下，肿瘤细胞会通过释放一系列生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）和基本成纤维细胞生长因子（bFGF），来诱导周围组织细胞增殖、迁移和凋亡，从而促进新血管的形成。
血管生成的过程包括血管内皮细胞的迁移、增殖和管腔形成，它们是肿瘤血管系统的基础单位。
新生血管对于癌细胞的生长和转移至关重要，因为它们提供了足够的氧气和营养，使得肿瘤细胞在恶劣的微环境中仍能生存和繁衍。
抑制肿瘤血管生成已被认为是一种有效的癌症治疗策略，可以通过削减肿瘤的营养供应和氧气输送，阻止肿瘤的生长和扩散。
抗血管生成药物就是利用这一原理，通过干扰肿瘤周围的血管网络，阻断肿瘤的血液供应，从而达到抑制肿瘤生长和转移的效果。
1.2 抗血管生成药物的作用机制抗血管生成药物是一类针对肿瘤血管生成的药物，其作用机制主要包括直接或间接抑制肿瘤血管生成、破坏肿瘤血管结构以及阻止血管内皮细胞增殖等。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
临床医学Every one is well 《人人健康》·35·2015年21期目前，国内外对于肿瘤特别是恶性肿瘤的治疗，均以手术治疗为主，治疗目标在于延长患者生存时间，但是当肿瘤发生远处转移后，相关术式将难以实施，而且治疗效果也并不十分理想，随着医学对肿瘤研究的不断深入，人们逐渐认识到肿瘤生长与血管生成存在密切联系，肿瘤抗血管生成治疗也因此成为了肿瘤治疗的新手段，相关药物的临床疗效也获得了广泛的认可，现将肿瘤抗血管生成治疗的研究进展综述如下。
1 肿瘤血管生成机制与抗血管生成药物1.1 血管生成机制临床研究证实，肿瘤生长具有较为明显的血管依赖性，肿瘤灶的远处转移需要通过血管传输营养成分，关于肿瘤生长与血管生成的关系，早在20世纪70年代，Judah Folkman 就在其发表的“Tumor anagiogensis ：therapeutic impli-cations ”文章中作过明确阐述，肿瘤血管生成学说也由此生成，随着相关研究的进一步深入，目前已发现30多种血管生成因子，其中血管内皮细胞生长因子（VEGF ）是已经明确的可直接作用于血管内皮细胞的最强生成因子，其受体仅存在于血管内皮细胞上，具有高度特异性特点，现已成为胃癌、结肠癌等恶性肿瘤的转移标志物，在临床辅助诊断中得以应用[1-2]。
新血管的形成会促使肿瘤体积生长变大，在开放状态下，新血管的大量形成将促使肿瘤持续生长，可见血管生成在肿瘤发生、发展及转移中所起到的作用。
1.2 抗血管生成药物基于肿瘤血管生成机制，以肿瘤血管为靶点、阻断肿瘤生长营养通道的抗血管生成治疗开始成为肿瘤治疗研究的一项新课题，而且取得了很大的进展，目前已经获得应用的抗血管生成药物可分为血管内皮生长因子抑制剂、小分子受体酪氨酸激酶抑制剂以及抑制整合蛋白分子药物等，血管内皮生长因子抑制剂可分为VEGF 单克隆抗体和小分子抑制物两种，前者常用药物为贝伐单抗和兰尼单抗，均属于人源性单抗药物，在应用中则会出现头痛、高血压、上呼吸道感染等毒副反应，相关报道较多，近年来通过对兰尼单抗的改造，其抑制生长因子活性的亲和力已经得到提高，能够收到较好的临床治疗效果；小分子抑制剂以舒尼替尼和索拉菲尼为代表，前者作用靶点为VEGFR 、PDGFR ，后者作用机制为阻断VEGF 及TGF α信号转导下游通路，二者的缺点在于均不能有效延长患者的生存期[3]。
抗血管生成机制
13
针对VEGF-VEGFR通路的靶向治疗策略
• 靶向VEGF/VEGFR的策略包括： —— 减少有活性的VEGF的游离浓度； 破坏VEGFR信号系统
可溶性VEGFR (阿普西柏)
抑制 VEGF抗体 (贝伐珠单抗)
抑制VEGFR抗体 (雷莫单抗)
抑制VEGFR的 小分子TKIs
索拉非尼 舒尼替尼 瑞格非尼
阿帕替尼
血管生成抑制剂治疗乳腺癌部分临床研究
研究
治疗组 对照组 主要终点 是否达到 延长PFS 延长OS
联合化疗一线治疗
E21001
BV+wP wP
PFS
是
是
否
AVADO2
BV+D D (q3w) PFS
是
(q3w)
是
否
RIBBON-13 BV+CT* CT*
PFS
是
SOLTI07014
SO+X
X
HR
P
0.66
<0.001
0.79
0.003
Sandler, et al. N Engl J Med 2006
BEYOND：贝伐珠单抗在中国人群疗效的验证
研究设计
中国IIIB/IV期非小细 胞肺癌患者
既往未接受治疗
组织学或细胞学证
实为非鳞癌
R
年龄 ≥18岁
ECOG PS 0-1
1:1
n=276
主要基线特征
血管生成抑制剂治疗NSCLC部分Ⅲ期临床研究
研究
治疗组
对照组 主要终点 是否达到
延长PFS 延长OS
联合化疗 一线治疗
ECOG45991 BV+CP
阿帕替尼介绍
足综合征3度1例
1000mg/天,N=3 850mg/天,N=6
当剂量为850mg/天时未出现剂量限 制性毒性（DLT），850mg/天为最 大耐受剂量（MTD）
750mg/天,N=3
500mg/天,N=3 起始剂量
以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物
阿帕替尼
VEGF/VEGFR-2 通路是关键通路
内
Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005 Dec 15;438(7070):967-74. Review.
药物作用机制
阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性
IC50（nM） 阿帕替尼 70 2 -537 420 ->10000
250mg/天，N=4*
Data on file
*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。
Ⅰ期临床研究简述
健康受试者单次给药药代动力学研究
阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为 1.7~2.3 h；平均消除半衰期为7.9~9.4 h，可支持qd给药。
Ⅰ期临床研究简述
患者多次给药药代动力学研究
连续给药8天，可达稳态； 半衰期为18.6h，性别差异不明显； 多次给药后，蓄积不明显。
Ⅰ期临床研究简述
临床I期药代动力学总结
口服给药后，吸收较快 连续给药8天，可达稳态 稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药 多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象 餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大
李进/秦叔逵
随机双盲、平行对照、多中心
2
晚期非鳞、非小细胞肺癌
恩度综述
国家一类新药恩度临床研究进展关大刚（中国医科大学附属盛京医院肿瘤一科）前言血管生成在肿瘤从良性向恶性的转变、癌细胞进入血液循环、转移灶的发展和破裂中都起着重要作用,涉及肿瘤从形成到转移全过程[1]。
近年来,抗血管生成药物的迅速发展,为恶性肿瘤的治疗提供了新的手段及解决方案。
由于这类药物具有靶向性和非细胞毒性等特点,主要对肿瘤细胞起调控作用和稳定作用,因此,与细胞毒性药物有很大区别,作用范围和临床表现均与细胞毒性药物不同,不易达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量,与常规化疗、放疗合用或续贯应用有更好的疗效[2]。
本文就我国一类新药-恩度的临床应用作一综述。
恩度(endostatin)是先声麦得津生物工程有限公司研发的一种人源化广谱的抗血管生成药物,它通过其抗肿瘤作用机制是通过抑制肿瘤血管内皮细胞生长，组织肿瘤新生血管的形成和肿瘤细胞的扩散，切断肿瘤细胞血液的供应，是肿瘤细胞营养缺失而萎缩抑制消失。
恩度于2005年9月获得SFDA颁发的治疗用生物制品第一类药品的生产批件和新药证书,并上市销售。
临床试验显示,恩度与抗肿瘤方案联合治疗癌症,可明显提高临床获益率（CRB）、显著延长患者的OS生存期。
恩度被批准联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。
恩度在临床上常与标准化疗方案联用,用于治疗头颈部、消化道、生殖系统肿瘤、以及恶性腹水等,一般不单独使用。
其特点是:高效、低毒、无耐药性、治疗靶向明确，在具有抗肿瘤作用的同时，对正常细胞的生长无抑制作用，可以与其他化疗药物联合使用，具有良好的临床应用前景。
恩度的临床应用与研究治疗非小细胞肺癌(NSCLC)：非小细胞肺癌(NSCLC)约40% ~50%患者在初诊时已有远道转移,有远道转移的NSCLC患者接受最佳支持治疗后的中位生存期仅4~5个月, 1年生存率10%左右[3]。
尽管新药（吉西他宾、紫杉类、长春瑞滨）和铂类联合组成第三代化疗方案疗效有了一定提高，但晚期NSCLC的化疗效果仍然不够理想，患者的生存受益仍然有限[4-5] 。
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抑制VEGF可导致现存微血管结构退化
• 在临床前模型中 VEGF抑制剂治疗1天: 腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡
（A） 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 （B） 治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少
1Baluk,
et al. Curr Opin Genet Dev 2005 with permission of Cancer Research from Tong et al. 2004;64:3731-3736; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 3Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004
抗VEGF的作用
Angiogenesi s
肿瘤血管退化 存活血管正常化
维持正常的且具功能的血管结构 有效改善药物的运输能力
抑制新生血管的再生
抑制肿瘤生长和转移
1. Yuan F et al Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:14765–70. 2. Willett CG et al Nat Med 2004;10:145–7. 3.Lee CG et al Cancer Res 2000;60:5565–70. 4.Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005;65:671–80. 5.Borgström P et al Cancer Res 1996;56:4032–9. 6.Borgström P et al Prostate 1998;35:1–10. 7.Jain RK. Nat Med 2001;7:987–9. 8.Jain RK. Science 2005;307:58–62. 9. Warren RS et al J Clin Invest 1995;95:1789–97.
贝伐珠单抗: 获批的5个适应证
复发性或晚期 Japan
MCRC
MNSCLC
1st line EU
与任何化疗方案联合 1st or 2nd line EU
MCRC
MNSCLC
1st line Japan
• 首个抑制VEGF的抗血管生成药物 • 重组、人源化、单克隆抗VEGF抗体
– 93%的氨基酸序列源于人类IgG1 – 7%的氨基酸序列源于鼠类抗体 – 分子量约为149000道尔顿 贝伐珠单抗 VEGF
X
P– P – –P –P
• 精确抑制VEGF,抑制血管生成,抑制肿 瘤生长 •贝伐珠单抗的多个临床适应证已陆续 在美国或欧盟得以批准
1971
里程碑的发表: Judah Folkman 提出 肿瘤生长是血管生成依赖的2
1Ferrara. 4Ferrara
Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 1983 and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989
• 在跨线治疗和多种方案中都可能有效且安全8
1. Hurwitz et al. NEJM 2004;350:2335–42; 2. Giantonio et al. J Clin Oncol 2007;1539–44; 3. Klencke et al. J Clin oncol 2008;26(15S):Abstract 1036;4. Sandler et al. New Engl J Med. 2006;355:2542–50; 5. Escudier et al. Lancet 2007; 370(9605):2103–11; 6. Bevacizumab SmPC 2010; 7. Saltz et al. J Clin Oncol 2008;26(12):2013–9; 8. Grothey et al. J Clin Oncol. 2008:5326–34
X
肿瘤细胞的生长、 增殖、迁移、存活 信号转导通路
贝伐珠单抗精确抑制VEGF的临床效果
• 在多种肿瘤类型中的有效性1–7
– 在5个适应证中的一线和二线治疗的生存获益1–7
• 仅抑制VEGF介导的通路而不作用于“非目标”通路，不会因此产生相 关后果
– 良好的安全性，可控的不良事件6
• 持续应用贝伐珠单抗治疗至疾病进展时，可获得理想的临床效果7
血管生成？
血管生成是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的
脉管通过出芽和生长的方式而实现。
该过程由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。 血管生成是实体瘤出现恶性进展所必需的。
Poon RT, Fan ST, Wong J.Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients.J Clin Oncol,2001;19:1207-1225.
Michi Y. et al. Oral Oncol, 2000; 36: 81-88.; Park YN et al. Arcg Pathol Lab Med, 2000; 124:1061-1065.; Zhang HT et al. Br J Cancer 2000;83:63-68.; Sheta EA et al. J Natl Cancer Inst, 2000;92:1065-1073.; Nagy JA, Vasile E, FengD, et al. J Exp Med, 2002, 196 ( 11 ) : 14972-1506.
制剂类型 抗VEGF 抗体 抗VEGFR 抗体 作用 结合和中和游离的 VEGF 通过与受体结合阻断 VEGF 主要靶点 VEGF VEGFR-2 代表制剂 贝伐珠单抗
IMC-1121B （Ramucirumab)
VEGF Trap （AVE0005 or Aflibercept) BAY 43-9006（索拉非 尼），SU11248（舒尼 替尼）
抑制VEGF可抑制新血管系统形成
• 在小鼠模型中，植入肿瘤细胞及抗VEGF治疗后血管再生情况
• 对照组
植入前
1天后
6天后
9天后
• 抗VEGF治疗*
植入前
1天后
6天后
9天后
Adapted from Osusky 2004. Reproduced with permission from Angiogenesis. *抗VEGF药物：SU11248（VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂） Reference: Osusky KL et al. Angiogenesis. 2004;7:225-233.
抗癌抗生素：来自微生物， 结合DNA、自由基、金属 离子结合、膜结合等
烷化剂、铂类： 结合各个阶段的 DNA使之失活 抗代谢药：干扰 核酸/蛋白质的 合成/代谢
植物类：干扰微 管系统导致细胞 分裂增殖受阻
血管依赖性理论的提出
最初描述血管生成 by Dr John Hunter
1787
1800
一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从 而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1
13
抗血管生成治疗＋抗细胞增殖治疗
存活血管的正常化 血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑ 肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药 肿瘤血管的退 化 切断肿瘤细胞 营养供给
抗血管生 成
抗细胞增 殖
抑制新生和再生 血管的生长 持续抑制残存和 新生肿瘤细胞
2Reproduced
抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化
在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高， 导致传统抗肿瘤治疗疗效受限 VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统 的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状 更加规则
（A）中清楚可见的内皮芽生在VEGF抑制之后消失（B）。此外，正常化血管系统的周皮细胞 覆盖显著增加。在未经治疗的肿瘤血管系统表面可见大量的内皮细胞开窗（C）。
肿瘤血管生成非常复杂： 多种细胞和因子牵涉其中
–BMC
PDGF-B
Pericyte
C
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic factors Other angiogenic factors VEGF-A such as bFGF
BMC BMC
VEGF-A
HGF TGFa EGF PDGF-A PDGF-C TGFb
SDF-1
A Tumour cells Ferrara, et al. Nature;438(7070):967–74, copyright 2005
B Stromal cells
VEGF在肿瘤血管形成和生长中作用 最为关键
•肿瘤血管生成过程受到诸多因素的影响，其中血管生长因子直接 作用于血管内皮细胞, 发挥中心调控作用。
– VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞 的生长，是血管形成的关键因子 – VEGF在许多肿瘤中过度表达
– VEGF刺激肿瘤血管形成
– VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的
易漏和扭曲 不成熟
VEGF参与肿瘤生长的整个过程
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF PD-ECGF Pleiotrophin
VEGF
VEGF bFGF TGFb-1
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF PD-ECGF
1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 1997 3. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997