抗真菌类药物TDM及临床应用
抗真菌类药物TDM及临床应用
抗真菌类药物TDM及临床应用一、引言抗真菌类药物是临床治疗各种真菌感染的关键工具。
然而，由于真菌感染的复杂性和抗药性不断增加，如何合理使用抗真菌类药物已成为临床的焦点。
治疗药物监测（TDM）作为一种基于药物浓度和个体化治疗的方法，为抗真菌类药物的合理应用提供了新的解决思路。
本文将探讨抗真菌类药物TDM的实践应用及其对临床的影响。
二、抗真菌类药物TDM抗真菌类药物TDM是指通过监测血液或其他体液中的药物浓度，以评估药物的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学参数，从而指导临床用药。
这种监测方法有助于确保药物在体内达到有效的浓度，避免因药物浓度过低而无法控制感染，或因药物浓度过高而引发不良反应。
三、抗真菌类药物TDM的临床应用1、优化给药方案：通过TDM，医生可以根据个体患者的药代动力学参数，优化给药方案，确保药物在体内达到最佳浓度，提高疗效的同时减少不良反应。
2、评估疗效：TDM可以帮助医生评估抗真菌类药物的治疗效果，如果药物浓度未达到预期，可能提示感染未得到有效控制，需要调整治疗方案。
3、预防药物毒性：高浓度的抗真菌类药物可能导致严重的副作用，TDM可以帮助医生及时发现并调整药物剂量，以防止药物毒性。
4、监测患者依从性：如果患者的药物浓度低于预期，可能提示患者依从性差，医生可以通过TDM及时发现并纠正这一问题。
四、结论抗真菌类药物TDM作为一种基于药代动力学的个体化治疗策略，对于提高抗真菌类药物的治疗效果、预防药物毒性以及监测患者依从性具有重要意义。
然而，目前TDM的应用仍面临一些挑战，如设备成本高昂、测试方法复杂等。
随着科技的发展和临床实践的深入，我们期待TDM技术在未来能够更加普及和便捷，为抗真菌类药物治疗提供更多帮助。
五、未来展望随着科技的发展和药代动力学研究的深入，我们期待有更精确、更快速的TDM方法出现。
同时，我们也期望对抗真菌类药物的疗效和毒性有更深入的了解，以便更好地利用TDM指导临床用药。
抗真菌类药物的药理学及血药浓度监测进展-李朋梅
血药浓度监测案例
时间
男，2岁，诊断：中枢曲霉菌感染
体重12～10.5kg
剂量 浓度 时间 剂量 浓度
3月2日
150mg qd
血 0.7
血 0.8 脑脊液 0.4 血 1.2 脑脊液 0.7
5月26日
90mg q12h
血 1.1
血 1.2 脑脊液 0.6
4月 7日
90mg q12h
6月12日
85mg q12h
East Asian Allele Frequency
South/Central Oceanian Americas Allele Asian Allele Allele Frequency Frequency Frequency
*1
33.10
57.00
62.10
64.80
57.60
48.50
67.00
28.60
*2
14.20
18.30
14.60
13.10
29.30
33.10
13.10
54.90
*3
0.80
0.30
0.60
2.60
8.60
1.60
0.30
13.90
*17
15.10
20.10
21.30
19.50
1.60
16.90
16.30
2.50
伏立康唑的相互作用
代谢酶：2C19(主要)，2C9（次主要），3A4(次要)
三唑类药动学特点
哪些药物需要TDM
药物治疗窗窄 相同剂量下药物浓度个体差异大
特殊人群
剂量和浓度呈非线性药动学特点
基于治疗药物监测的抗菌药物精准治疗
基于治疗药物监测的抗菌药物精准治疗治疗药物监测（Therapeutic drug monitoring, TDM）是指在临床进行药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，定时采集患者的体液（如血清），测定其中的药物浓度，根据患者的具体情况，以药动学和药效学基础理论为指导，制定个体化给药方案，以提高疗效、降低不良反应，从而达到安全有效的治疗目的。
一、抗菌药物TDM的原则治疗药物监测中抗感染与其他的治疗药物监测同等重要。
对于治疗指数小、安全范围窄、治疗浓度和中毒剂量接近的药物须进行治疗药物监测，常见抗感染药物如氨基糖苷类，糖肽类等。
随着临床药物的广泛使用，我们发现对特殊患者尤其是新生儿、儿童、肾功能减退、特殊部位感染患者以及重症患者，血药浓度监测对指导临床治疗非常必要。
《抗菌药物管理项目指南》指出对氨基糖苷类、万古霉素类应进行抗菌药物药代动力学（PK）监控和调整以改善疗效和降低费用，对广谱B-内酰胺类《抗菌药物管理指南》明确以药动/药效学（PK/PD）原则来调整剂量改善患者预后和降低费用。
国际上学会提出对重症患者建议使用氨基糖苷、B-内酰胺类、利奈唑胺、替考拉宁、万古霉素以及伏立康唑应进行治疗药物监测。
二、PK/PD理论指导抗菌药物给药方案优化PK/PD理论在抗菌药物给药方案优化过程中发挥着重要的作用。
根据抗菌药物PK/PD分类的依据可知，不同抗感染药物的属性亦不同。
（一）浓度依赖型的抗菌药物杀菌作用取决于峰浓度，主要参数PK/PD靶值是AUC/MIC或者C mark/MIC；对于浓度依赖型的药物我们通过群体药动学模型获得药物的PK特征，以及获得的PK/PD靶值来推荐给药方案，包括剂量，时间和给药间隔等。
如何通过血药浓度值以及PK/PD靶值优化给药方案？如果以药物浓度为基础抗菌药物，可通过列线图来调整给药频次。
根据对比预定靶值、关联浓度与PK/PD靶值调整药物剂量。
根据TDM血药浓度结果，再结合临床资料，以及群体药动学模型可估算PK/PD参数预测计量调整优化给药方案。
真菌感染及抗真菌感染药物的临床应用
真菌感染的危险因素●广谱强效抗生素应用●免疫抑制剂广泛使用●癌症患者放疗、化疗●留置V导管、导尿管、脑室引流管●烧伤病人●器官移植患者●糖尿病患者●艾滋病等免疫缺陷患者增多Ⅲ.真菌及其真菌病的临床分型真菌（fungus）是一类有细胞壁和典型细胞核结构，但不含叶绿素，不分根、茎、叶，能进行无性或有性繁殖的一类真核细胞性微生物。
约20万种以上，仅270多种为致病菌。
Ⅳ. 浅部感染真菌●浅部感染真菌：引起皮肤、粘膜和皮下组织感染的真菌。
●种类表面感染真菌：角层癣菌皮肤癣真菌：毛癣菌属、表皮癣菌属和小孢子菌属皮下组织感染真菌：孢子丝菌、着色真菌1. 毛癣菌属（Trichophyton ）●毛癣菌属有20余种，其中14种能引起人和动物的感染。
●临床上常见的有红色毛癣菌、须癣毛癣菌、许兰毛癣菌、紫色毛癣菌、断发毛癣菌●可引起发癣、体癣、甲癣毛癣菌：菌落灰白、红、橙或棕色,表面呈绒毛状、粉粒状或蜡样。
大分生孢子细长棒状薄壁。
菌丝有螺旋状、球拍状、鹿角状和结节状毛癣菌：菌落灰白、红、橙或棕色,表面呈绒毛状、粉粒状或蜡样。
大分生孢子细长棒状薄壁。
菌丝有螺旋状、球拍状、鹿角状和结节状2. 表皮癣菌属●表皮癣菌属（Epidermophyton ）目前只有一个种，即絮状表皮癣菌（E.floccosum ）●絮状表皮癣菌是一种常见的皮肤癣菌，可引起皮肤感染如股癣、足癣、体癣、手癣和甲癣，不感染毛发。
表皮癣菌：菌落初为白色鹅毛状,以后变为黄绿色粉末状。
粗棒状薄壁大分生孢子。
菌丝球拍状表皮癣菌：菌落初为白色鹅毛状,以后变为黄绿色粉末状。
粗棒状薄壁大分生孢子。
菌丝球拍状3. 小孢子菌属●我国常见的有铁锈色小孢子菌、石膏 样小孢子菌和狗小孢子菌等。
●小孢子菌属感染皮肤和毛发，很少感 染甲板。
小孢子癣菌：菌落为灰色、橘红色或棕黄色，厚壁大分生孢子，菌丝有结节状、梳状和球拍状小孢子癣菌：菌落为灰色、橘红色或棕黄色，厚壁大分生孢子，菌丝有结节状、梳状和球拍状表面感染真菌叠瓦癣花斑癣糠秕孢子菌毛囊炎4. 皮下组织真菌感染Subcutaneous Mycoses●经外伤感染皮下，一般只侵犯局部，也可通过淋巴管扩散至周围组织●种类有孢子丝菌和着色真菌（1）着色真菌⏹一般经外伤侵入人体，感染多发生于皮肤暴露部位，如颜面、下肢、臀部等，病损皮肤呈境界鲜明的暗红色或黑色区，故称着色真菌病(chromomycosis)。
七类抗真菌药的作用适应证及用法
七类抗真菌药的作用、适应证及用法真菌病是由真菌引起的感染性疾病，其中浅部真菌病是最常见的皮肤病之一，主要由皮肤癣菌，包括毛癣菌属、小孢子菌属和表皮癣菌属侵犯人和动物的皮肤角质层、毛发和甲板引起的感染，统称为皮肤癣菌病，包括头癣、体癣、股癣、手癣和足癣等。
而系统性真菌病多由条件致病菌引发，如曲霉病、念珠菌病、隐球菌病等，易累及免疫力低下人群。
本文主要介绍常用的唑类、烯丙胺类、抗生素、棘白菌素类、吗啉类、吡啶酮类这七类抗真菌药的作用、适应证、用法及注意事项。
一、唑类唑类抗真菌药是皮肤癣菌病的主要治疗之一，也是使用最为广泛的抗真菌药。
主要通过抑制羊毛甾醇14α去甲基化酶，阻止真菌细胞膜主要成分麦角甾醇的合成，引起细胞渗透性紊乱而导致细胞死亡。
适用于手癣、足癣、体癣、股癣及深部真菌感染的治疗。
目前，唑类抗真菌药主要分为咪唑类和三唑类。
其中，咪唑类由于口服生物利用度低，全身给药不良反应较多，主要用作外用药，包括克霉唑、咪康唑、益康唑等，一般每日外用1-2次，疗程2-4周。
而三唑类具有较好的药物动力学特点，且半衰期较长、肝肾毒性更低，现在更为常用，主要包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。
二、烯丙胺类烯丙胺类抗真菌药主要抑制角鲨烯环氧化酶，导致真菌麦角甾醇的生物合成受阻，从而引起细胞死亡。
本类药物的特点在于其抗菌菌谱广泛、抗真菌能力强、不良反应小，主要用于治疗手癣、足癣、体癣、股癣等皮肤癣菌病。
口服烯丙胺类抗真菌药有特比萘芬，外用药有特比萘芬、布替萘芬、萘替芬。
其中，特比萘芬较为常用，一般每日外用一次，疗程1-2周，如有严重、大面积感染需要考虑口服用药，成人一般每日1次口服250mg。
值得注意的是，特比萘芬可竞争性地抑制细胞色素（CY）P450同工酶。
单胺氧化酶抑制剂、抗心律失常药（如普罗帕酮）、β-受体阻滞剂和三环类抗抑郁药均由CYP450 2D6代谢，如与特比萘芬联合使用可能受影响，建议调整联合药物的使用剂量和/或密切监测不良反应。
抗真菌药物分类及临床用药特点总结(收藏)
抗真菌药物分类及临床用药特点总结（收藏）一、抗真菌药物及抗菌谱二、真菌感染选药原则1.根据病原体选择敏感抗生素2.根据感染类型选择用药三、不同药物用药特点真菌感染不容小觑，及时而有效的抗真菌治疗对缓解病情和改善预后有着重要意义。
但抗真菌药物选择太多，现将抗真菌具体药物、选药原则、药物的不良反应等方面进行总结，建议收藏。
一、抗真菌药物及抗菌谱抗真菌药物分为六大类，其中两性霉素及脂质体、氟胞嘧啶、吡格类、棘白菌素类主要用于治疗深部真菌感染，制霉菌素、丙烯胺类（特比萘芬）、灰黄霉素用于治疗皮肤、指甲、趾甲等的表浅真菌感染。
各类抗真菌药物的特点：●两性霉素B的抗真菌谱最广，几乎对所有真菌均有抗菌活性，唯一缺陷为对卡氏肺孢子虫无抗真菌活性。
●三唑类药物如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑的抗菌谱较广，但对卡氏肺孢子虫也无抗菌活性。
●棘白菌素类的药物对卡氏肺孢子虫有活性，但对新型隐球菌无抗菌谱。
●氟康唑的抗菌谱比较少。
●两性霉素B、三个三唑类药物、三个棘白菌素类的药物对烟曲酶都有抗真菌活性，但对毛霉、根酶和镰刀霉只有两性霉素B才有抗真菌活性。
抗真菌药物特点总结如下图：注：妊娠A类：在孕妇中研究证实无危险性；妊娠B类：动物实验无危险性但人体研究资料不足，或动物有危险性但人无危险性；妊娠C类：动物研究有毒性但人体研究资料不充分，有指征时需权衡受益大于风险后可使用；妊娠D类：证实对人类有危险性，但收益大于风险且有指征时可用。
二、真菌感染选药原则1.根据病原体选择敏感抗生素①致病性真菌：组织胞浆菌、粗球孢子菌、马尔菲尼青霉菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、足分枝菌、孢子丝菌；②条件致病菌：念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属。
国内前三种多见。
抗真菌药临床应用
潞河医院临床药学室 刘宪军
真菌分类
酵母菌 念珠菌 毛孢子菌 隐球菌
真菌
双相真菌 球孢子菌 芽生菌 孢子丝菌 霉菌 镰刀菌 结合菌 曲菌 皮肤癣菌 表皮癣菌 小孢子菌 发癣菌
组织胞浆 菌
-(1,6)葡聚糖
真菌 细胞壁 真菌细胞膜
-(1,3)-D -葡聚糖
磷脂双分子层
-(1,3)-D -葡聚糖合成酶
菌无效。
氟康唑（fluconazole）
–毒性低，对肝脏的毒性不大。 –可穿透血脑屏障。 –半衰期长达30h 左右，每日用药一次。 –80% 尿中排出。 –口服、静脉用药，效价一样。
氟康唑目前作为治疗念珠菌、 尤其是白色念珠菌血症的首选药物
氟康唑（fluconazole）
长期用药或有肾功能不全者用药。
肝肾功能不良剂量调整问题
两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，对肾功能减 退患者为了降低其毒性，会调整用药剂量。 抗真菌药物中氟康唑和氟胞嘧啶在病人肌酐清除 率下降时需要调整剂量。 由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的环糊精成 分可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液分别慎 用于肌酐清除率<50 mL/min和<30 mL/min的病人。 唑类药物中伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给 药剂量。 棘白菌素类中卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调 整剂量。
两性霉素B（amphotericin
B,AmB）
多烯类，与真菌细胞膜麦角固醇结合，改变细 胞膜通透性，细胞内溶物漏出—真菌死亡。 推测两性霉素B对人类细胞和真菌细胞的损伤 是通过同一机制。 抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌 作用。适用于各种深部真菌感染。
对曲霉菌、毛霉菌疗效较差。
葡萄芽念珠菌无效，皮肤癣菌所至的浅部真菌
抗菌药物概论(常用抗真菌药)
抗菌药物临床应用基础篇“看药”之道4—抗菌药物概论（常用抗真菌药）病例分享•男，62岁，73kg ，支气管扩张病史30余年•20天前受凉后出现咳嗽，白昼夜晚均咳，咳黄白色粘痰，伴发热，体温最高39.0℃•当地医院就诊，先后接受莫西沙星、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦治疗，效果不佳•pct 0.25 CRP 346.36•美罗培南1g q8h +环丙沙星0.8g qd ，体温不降•ANCA 阳性，风湿免疫科会诊考虑血管炎•甲泼尼龙80mg ivgtt qd •G 实验阴性•血肌酐：165umol/L•经验性予以卡泊芬净70mg 负荷剂量，50mg 维持•体温正常，仍咳喘严重•痰培养：尖端赛多孢•BALF ：阴性•血肌酐：284umol/L临床常用抗真菌药适应症手癣、足癣、体癣、股癣、制霉菌素特比萘芬灰黄霉素克霉唑咪康唑酮康唑念珠菌病临床常用深部抗真菌药Amphotericin B两性霉素B (分子量: 924.1)多烯类三唑类Fluconazole 氟康唑(分子量: 306.3)Voriconazole 伏立康唑(分子量: 349.3)Itraconazole 伊曲康唑(分子量: 705.6)Posaconazole 泊沙康唑Isavuconazole艾沙康唑(分子量: 437.5)临床常用深部抗真菌药抗真菌药物峰浓度两性霉素B 棘白菌素类C max /MIC浓度依赖时间依赖无PAE 或很短氟胞嘧啶T>MIC 长PAEAUC/MIC唑类两性霉素B两性霉素B 抗菌谱有较强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用天然耐药敏感度欠佳新型隐球菌念珠菌属组织胞浆菌皮炎芽生菌球孢子菌属孢子丝菌属赛多孢子菌葡萄牙念珠菌土曲霉菌季也蒙念珠菌放线菌黄曲霉广谱抗真菌药吸收分布清除•蛋白结合率>90%•不易透过血脑屏障•不易被透析清除•肾组织浓度最高•胸、腹水、滑膜腔中血药浓度通常低于同期血药浓度的一半•支气管分泌物中药物浓度亦低•血消除半衰期约为24h •在体内经肾脏缓慢排泄•每日约有给药量2-5%原型排出•7日内经尿液排出给药量的40%•停药后尿中排泄至少持续7•碱性尿液中药物排泄增多•口服几乎不吸收注：鞘内给药FDA仅推荐用于系统性抗真菌治疗失败患者的补救治疗中国早期用于全身用药不能达到目标浓度或不能耐受大剂量两性霉素B的患者肾脏⚫氮质血症，低钾血症，尿潴留，肾小管酸中毒和肾钙质沉着症，这些通常会随着治疗中断而改善⚫接受大量两性霉素B （超过4g ）或与其他肾毒性药物同时使用的患者，易发生永久性肾损伤•发烧，•心肺功能影响•肝功能异常，消化道不良反应•注射部位局部疼痛，全身疼痛•神经系统毒性如头痛、思绪异常，嗜睡，失眠(鞘内注射常见)，严重者可发生下肢截瘫，•低钾血症，肾毒性✓用药前予以对乙酰氨基酚、布洛芬等，抗组胺药或止吐药治疗可以改善患者耐受性✓哌替啶（25至50 mg IV）可以减少两性霉素B输注时发生的颤抖和发烧的持续时间✓在使用两性霉素B前用500mL生理盐水水化和补钠，可以降低发生肾毒性的风险用药前予以非甾体抗炎药，解热镇痛药，抗组胺药或止吐药可改善患者耐受情况在一些患者中观察到静脉注射(25-50mg)哌替啶可缩短输注两性霉素B引起的颤抖，发热时间•严重肝病患者禁用•肝功能损害。