抗真菌药的特性及临床应用
抗真菌类药物TDM及临床应用
抗真菌类药物TDM及临床应用一、引言抗真菌类药物是临床治疗各种真菌感染的关键工具。
然而，由于真菌感染的复杂性和抗药性不断增加，如何合理使用抗真菌类药物已成为临床的焦点。
治疗药物监测（TDM）作为一种基于药物浓度和个体化治疗的方法，为抗真菌类药物的合理应用提供了新的解决思路。
本文将探讨抗真菌类药物TDM的实践应用及其对临床的影响。
二、抗真菌类药物TDM抗真菌类药物TDM是指通过监测血液或其他体液中的药物浓度，以评估药物的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学参数，从而指导临床用药。
这种监测方法有助于确保药物在体内达到有效的浓度，避免因药物浓度过低而无法控制感染，或因药物浓度过高而引发不良反应。
三、抗真菌类药物TDM的临床应用1、优化给药方案：通过TDM，医生可以根据个体患者的药代动力学参数，优化给药方案，确保药物在体内达到最佳浓度，提高疗效的同时减少不良反应。
2、评估疗效：TDM可以帮助医生评估抗真菌类药物的治疗效果，如果药物浓度未达到预期，可能提示感染未得到有效控制，需要调整治疗方案。
3、预防药物毒性：高浓度的抗真菌类药物可能导致严重的副作用，TDM可以帮助医生及时发现并调整药物剂量，以防止药物毒性。
4、监测患者依从性：如果患者的药物浓度低于预期，可能提示患者依从性差，医生可以通过TDM及时发现并纠正这一问题。
四、结论抗真菌类药物TDM作为一种基于药代动力学的个体化治疗策略，对于提高抗真菌类药物的治疗效果、预防药物毒性以及监测患者依从性具有重要意义。
然而，目前TDM的应用仍面临一些挑战，如设备成本高昂、测试方法复杂等。
随着科技的发展和临床实践的深入，我们期待TDM技术在未来能够更加普及和便捷，为抗真菌类药物治疗提供更多帮助。
五、未来展望随着科技的发展和药代动力学研究的深入，我们期待有更精确、更快速的TDM方法出现。
同时，我们也期望对抗真菌类药物的疗效和毒性有更深入的了解，以便更好地利用TDM指导临床用药。
抗真菌药物分类及临床用药特点
抗真菌药物分类及临床用药特点抗真菌药物分为六大类，其中两性霉素及脂质体、氟胞嘧啶、吡格类、棘白菌素类主要用于治疗深部真菌感染，制霉菌素、丙烯胺类（特比萘芬）、灰黄霉素用于治疗皮肤、指甲、趾甲等的表浅真菌感染。
一、具体药物及抗菌谱注：妊娠A类：在孕妇中研究证实无危险性；妊娠B类：动物实验无危险性但人体研究资料不足，或动物有危险性但人无危险性；妊娠C类：动物研究有毒性但人体研究资料不充分，有指征时需权衡受益大于风险后可使用；D类：证实对人类有危险性，但收益大于风险且有指征时可用）二、真菌感染选药原则1.根据病原体选择敏感抗生素①致病性真菌：组织胞浆菌、粗球孢子菌、马尔菲尼青霉菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、足分枝菌、孢子丝菌；②条件致病菌：念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属。
国内前三种多见。
2.根据感染类型①肾盂肾炎：念珠菌属--氟康唑、次选两性霉素B。
②血流感染：念珠菌--氟康唑、棘白菌素类，次选两性霉素B。
③感染性心内膜炎：念珠菌属--两性霉素B联合氟胞嘧啶，次选棘白菌素类。
④阴道炎：念珠菌--局部用药选制霉菌素、咪康唑、克霉唑，全身用药选氟康唑。
3.侵袭性真菌病--曲霉菌、隐球菌①预防性治疗：未发生侵袭性真菌感染的高危患者。
②诊断性试验治疗：可能已经发生感染的患者。
③经验治疗：已经发生感染的患者。
④目标治疗：确诊者。
停药指征：①临床症状、影像学病灶消失；②微生物学清除；③免疫抑制状态逆转。
其中确诊分为：疑似、临床诊断、确诊。
粒缺伴发热且长期使用抗细菌药物者为疑似病例，可以考虑经验性治疗；确诊主要指血培养或穿刺液培养发现真菌；临床诊断指开放性如痰培养或痰涂片发现真菌。
★曲霉菌属：诊断后即予强效、快速、针对性治疗，具体用药见上表格。
初治时静脉给药，多部位感染时或初始无效时予联合用药。
注意：纠正粒缺至关重要，必要时使用粒细胞集落刺激因子等。
★念珠菌属：白念珠菌、非白念珠菌。
念珠菌感染者应拔深静脉置管，眼底检查。
抗真菌药物ppt课件
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如念珠菌属感染可选用氟康唑、伊曲康唑等。
根据真菌种类选择药物
如深部真菌感染可选用两性霉素B、氟胞嘧啶等。
根据感染部位选择药物
根据患者年龄、体重、病情等因素调整剂量，确保安全有效。
剂量调整
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对于严重或难治性真菌感染，可采用两种或多种抗真菌药物联合治疗。
影响蛋白质合成酶
如特比萘芬、氟康唑等。
代表药物
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CHAPTER
常用抗真菌药物介绍
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通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，导致细胞膜通透性改变，细胞内重要物质漏失而发挥抗真菌作用。
通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，形成微孔，导致细胞内物质外泄而死亡。
两性霉素B
抗真菌药物ppt课件
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目录
引言真菌的生物学特性抗真菌药物的作用机制常用抗真菌药物介绍抗真菌药物的合理应用抗真菌药物的耐药性及防治策略
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CHAPTER
引言
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真菌感染的定义和分类
由真菌引起的疾病，包括浅表性、皮下组织和系统性感染等。
针对真菌代谢途径的新型药物研究
基于基因组学和蛋白质组学的新药筛选研究
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THANKS
感谢您的观看。
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传播途径
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院内感染
社区感染
动物源性感染
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抗真菌药物分类及临床用药特点总结(收藏)
抗真菌药物分类及临床用药特点总结（收藏）一、抗真菌药物及抗菌谱二、真菌感染选药原则1.根据病原体选择敏感抗生素2.根据感染类型选择用药三、不同药物用药特点真菌感染不容小觑，及时而有效的抗真菌治疗对缓解病情和改善预后有着重要意义。
但抗真菌药物选择太多，现将抗真菌具体药物、选药原则、药物的不良反应等方面进行总结，建议收藏。
一、抗真菌药物及抗菌谱抗真菌药物分为六大类，其中两性霉素及脂质体、氟胞嘧啶、吡格类、棘白菌素类主要用于治疗深部真菌感染，制霉菌素、丙烯胺类（特比萘芬）、灰黄霉素用于治疗皮肤、指甲、趾甲等的表浅真菌感染。
各类抗真菌药物的特点：●两性霉素B的抗真菌谱最广，几乎对所有真菌均有抗菌活性，唯一缺陷为对卡氏肺孢子虫无抗真菌活性。
●三唑类药物如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑的抗菌谱较广，但对卡氏肺孢子虫也无抗菌活性。
●棘白菌素类的药物对卡氏肺孢子虫有活性，但对新型隐球菌无抗菌谱。
●氟康唑的抗菌谱比较少。
●两性霉素B、三个三唑类药物、三个棘白菌素类的药物对烟曲酶都有抗真菌活性，但对毛霉、根酶和镰刀霉只有两性霉素B才有抗真菌活性。
抗真菌药物特点总结如下图：注：妊娠A类：在孕妇中研究证实无危险性；妊娠B类：动物实验无危险性但人体研究资料不足，或动物有危险性但人无危险性；妊娠C类：动物研究有毒性但人体研究资料不充分，有指征时需权衡受益大于风险后可使用；妊娠D类：证实对人类有危险性，但收益大于风险且有指征时可用。
二、真菌感染选药原则1.根据病原体选择敏感抗生素①致病性真菌：组织胞浆菌、粗球孢子菌、马尔菲尼青霉菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、足分枝菌、孢子丝菌；②条件致病菌：念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属。
国内前三种多见。
抗真菌药临床应用
潞河医院临床药学室 刘宪军
真菌分类
酵母菌 念珠菌 毛孢子菌 隐球菌
真菌
双相真菌 球孢子菌 芽生菌 孢子丝菌 霉菌 镰刀菌 结合菌 曲菌 皮肤癣菌 表皮癣菌 小孢子菌 发癣菌
组织胞浆 菌
-(1,6)葡聚糖
真菌 细胞壁 真菌细胞膜
-(1,3)-D -葡聚糖
磷脂双分子层
-(1,3)-D -葡聚糖合成酶
菌无效。
氟康唑（fluconazole）
–毒性低，对肝脏的毒性不大。 –可穿透血脑屏障。 –半衰期长达30h 左右，每日用药一次。 –80% 尿中排出。 –口服、静脉用药，效价一样。
氟康唑目前作为治疗念珠菌、 尤其是白色念珠菌血症的首选药物
氟康唑（fluconazole）
长期用药或有肾功能不全者用药。
肝肾功能不良剂量调整问题
两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，对肾功能减 退患者为了降低其毒性，会调整用药剂量。 抗真菌药物中氟康唑和氟胞嘧啶在病人肌酐清除 率下降时需要调整剂量。 由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的环糊精成 分可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液分别慎 用于肌酐清除率<50 mL/min和<30 mL/min的病人。 唑类药物中伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给 药剂量。 棘白菌素类中卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调 整剂量。
两性霉素B（amphotericin
B,AmB）
多烯类，与真菌细胞膜麦角固醇结合，改变细 胞膜通透性，细胞内溶物漏出—真菌死亡。 推测两性霉素B对人类细胞和真菌细胞的损伤 是通过同一机制。 抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌 作用。适用于各种深部真菌感染。
对曲霉菌、毛霉菌疗效较差。
葡萄芽念珠菌无效，皮肤癣菌所至的浅部真菌
抗真菌药物及其临床应用
4 Caillot D , Bassaris H, McGeer A , et al. Intravenous itraconazole followed by oral itraconazole in the treatment of invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematologic malignancies, chronic granulomatous disease, or A IDS. Clin Infect D is, 2001, 33: e832e90.
© 1994-2007 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.
中华结核和呼吸杂志 2006年 5月第 29卷第 5期 Chin J Tuberc Resp ir D is, M ay 2006, Vol. 29, No. 5
抗真菌类药物tdm及临床应用
03
临床试验与疗效评 估
新型抗真菌药物在临床试验中显 示出较好的疗效，但仍需进一步 评估。
未来抗真菌药物的发展趋势
联合治疗
未来抗真菌药物的发展可 能会采用联合治疗策略， 以提高治疗效果并降低耐 药性的产生。
靶向治疗
针对真菌特定的生物学特 性或致病机制，开发靶向 药物是未来的一个重要方 向。
免疫治疗
两性霉素B和制霉菌素主要通过抑制 真菌核酸合成，干扰真菌的繁殖和生 长。
干扰真菌细胞膜功能
丙烯胺类抗真菌药物主要通过干扰细 胞膜的通透性，影响营养物质的吸收 和代谢产物的排出，导致真菌死亡。
抗真菌药物的研发历程
20世纪50年代
20世纪70年代
制霉菌素和两性霉素B的发现和应用，开启 了抗真菌药物研发的历程。
开展多中心、大样本的临床研究
通过多中心、大样本的临床研究，可以进一步评估抗真菌药物TDM的临床效果和经济效益，为TDM的推 广应用提供更为充分的证据支持。
THANKS
感谢观看
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深部真菌感染
对于一些严重的深部真菌感染，如败血症、脑膜 炎等，需要使用强效的抗真菌药物进行治疗。
免疫缺陷患者的真菌感染
对于免疫缺陷或免疫抑制的患者，如艾滋病、器 官移植受者等，需要特别关注并采取积极的治疗 措施。
长期使用抗生素导致的真菌感染
长期使用抗生素的患者容易发生真菌感染，需要 密切监测并及时治疗。
唑类抗真菌药物的研发和应用，如氟康唑 、伊曲康唑等，为临床治疗深部和浅部真 菌感染提供了有效手段。
20世纪90年代
21世纪初
丙烯胺类抗真菌药物的研发和应用，如特 比萘芬，为治疗皮肤癣菌等浅部真菌感染 提供了新的选择。
嘧啶类抗真菌药物的研发和应用，如氟胞 嘧啶，进一步丰富了抗真菌药物的治疗手 段。
抗真菌药物特性及其临床应用
LOGO
1、两性霉素B---用法用量
起始剂量为1-5mg/次， 后每日或隔日增加5mg， 最大剂量为1mg/kg/d， 每日或隔1-2日给药一次。
静脉 滴注
首剂0.05-0.1mg，后逐 渐增加至0.5mg/次，最 大剂量为1mg/次，每周 2-3次。
鞘内 注射
用法 用量
雾化 吸入
5-10mg/次，以灭菌注射用 水溶解，使浓度为0.2-0.3%； 超声雾化时浓度为0.010.02%，5-10ml，2-3次/d。
与西沙比利、阿司咪唑、红霉素联合使用，会导致心脏毒性，表现为QT间期延长，心律失常； 氟康唑为CYP3A4抑制剂，与他克莫司、硝苯地平等钙通道阻滞剂合用，会导致后者药物浓度升
高；
监护可能引起的恶心、呕吐等胃肠道反应； 定期监测肝功能； 监测血清钾，定期监测肾功能；
LOGO 3、伏立康唑----适应症
头痛，眩晕
血红蛋白，白细胞，血小板减少 肾功能损害（尿中出现红细胞、白细胞、蛋白尿或管型尿血尿素氮等）； 鞘内注射引起尿潴留 肝细胞坏死，急性肝脏衰竭
静脉滴注会引起寒颤、高热；鞘内注射可引起发热，下肢疼痛
LOGO 1、两性霉素B----注意事项
项目
特殊人群 相互作用
➢妊娠B级; ➢肝功能不全者慎用; ➢轻、中度肾功能不全者仍可使用，重度肾功能不全者应使用最小有效剂量且累计剂量不得超过4g。 与肾上腺皮质激素、洋地黄毒苷、神经肌肉阻滞剂、氟康唑、伊曲康唑有严重相互作用
部
真
菌 药
棘白菌素类 卡泊芬净、米卡芬净
氟胞嘧啶
氟胞嘧啶
抗浅表真菌药物：特比萘芬、灰黄霉素
二、作用机制
多烯类
通过与真菌细胞膜上的固醇相结合，损伤细胞膜通透性，导致细胞 内的重要物质外漏，破坏细胞的正常代谢从而抑制真菌的生长。
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输液相关
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电解质异常a
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+, 轻度; ++, 中度; +++, 重度. ABCD, 两性霉素B胶体分散剂; ABLC, 两性霉素B脂质体复合物; AmB, 两性霉素B; LAB,脂质体两性霉素B; NR, 无报道；a 包括低血钾和低血镁
Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.
优点 抗真菌谱广，疗效确切
耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药
缺点 蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入 脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血 液、低钾、心脏等) 给药需从小剂量递增
对某些真菌效差或无作用(土曲霉、赛多孢菌、镰刀 霉、毛霉、皮肤、毛发癣菌)
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Caspofungin
Medical Mycology: The Last 50 Years
抗真菌药物
多烯类 两性霉素B及含脂制剂 制霉菌素脂质体（Liposomal nystatin） 吡咯类（azole）(三唑类, triazole） 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑(Posaconazole) 雷夫康唑(Ravuconazole) 棘白菌素类（Echinocandins） 卡泊芬净 米卡芬净(Micafungin,) 阿尼芬净(Anidulafungin) 氟胞嘧啶
11 29.2 99.8 <10 10c 1-10 肝脏 肝脏 24
4.6 20.3 58 60 38c <2 肝脏 肾脏 6
0.27 119 97 <5 0c <2 肝脏 尿液 30
0.24 158b 99 <5 <1d <2 肝脏 粪便 15
AmB，两性霉素B；ABCD，两性霉素B胶体分散剂；ABLC，两性霉素B脂质体复合物；LAB，脂质体两性霉素B；AUC，浓度曲线下面积；Cmax，药 物峰浓度；ES，空腹；NA，无可用数据；ND，无数据；NE，无影响；Unk，未知；a，口服液；b，100 mg/d；c，人体；d，动物；e，活性药物或 代谢物百分比。
各种药物的抗真菌活性比较
念珠菌种类 白念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌 葡萄牙念珠菌 氟康唑 S S S 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 氟胞嘧啶 两性霉素B 棘白菌素 S S S S S S S-DD - R S S S S S S-DD - R S S S S S S I-R S S S S S-I S-I S-R S S S - Ra S S S
抗真菌药物作用机制
Membrane Function Polyenes: Amphotericin B AmB lipid formulations (ABLC, ABCD, LAmB) Nystatin Liposomal nystatin Cell Wall Synthesis Echinocandins: Caspofungin Micafungin Anidulafungin
S-DD - R S-DD - R R S S-DD - R S
S：susceptible 敏感；I：intermediately susceptible 中度敏感 R：resistant 耐药； S-DD：susceptible dose-dependent 剂量依赖性敏感； a：近平滑念珠菌对棘白菌素类耐药不常见
Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.
各类抗真菌药物总体安全性比较
药物毒性 肝 AmB ABLC LAB 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 米卡芬净
++
++
++
+
+
+
+
+
肾
血液
+++
+
+++
+
++
+
NR
Susceptibility of Candida blood isolates to fluconazole
Susceptibility of Candida blood isolates to caspofungin
各种药物的抗真菌活性比较
真菌 曲霉菌 黄曲霉 烟曲霉 黑曲霉 土曲霉 球孢子菌 芽生菌 组织胞浆菌 镰刀霉 尖端赛多孢菌 多育赛多孢菌 接合菌 AmBa + ± + + + + + ± ± ± 氟康唑 + + + 伊曲康唑 + + + ± + + + + ± 伏立康唑 + + + + + + + + + + ± 卡泊芬净 + + + + + ±b ±b ±b 米卡芬净 + + + + + ±b ±b ±b -
Killing
Cidal Cidal Static Static
PAE
Long Long Long Short
Magnitude
4 3 25 25
Andes D. AAC 2003;47:1179-1186
氟康唑PK/PD与临床疗效
Curr Opin Infect Dis 17:533–540
多烯类－两性霉素B
(n =3,640)
血液恶性 肿瘤
(n =1,010)
骨髓移植
(n =377)
HIV
(n =263)
新生儿监 护病房
(n =54)
实体器官 移植
(n=886)
实体肿瘤
(n =63)
外科 (非移植)
(n =1,906)
合计
(n =6031)
念珠菌属
隐球菌属 其它酵母菌* 曲霉菌属 接合菌 其它霉菌* 地方性真菌
20 吡咯类 10 MIC T>MIC PAE
两性霉素B 棘白菌素类
氟胞嘧啶
唑类抗真菌药
0
主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC 主要参数 T>MIC AUC>MIC 主要参数 T>MIC，PAE T1/2，AUC/MIC
0.5
8
16
24
小时
注：PAE，抗生素后效应； T1/2 ，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度 Andes D. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.
近平滑 16.9% 念珠菌属 91.4% 季也蒙 2.6% 热带 15.0% 菌膜 1.5% 似平滑 1.5% 光滑 9.3% 其他念珠菌 2.0% 克柔 1.3%
# of drugs
14 12 10 8 6 4 2 0
5-FC
L-AmB ABCD ABLC Terbinafine Itraconazole Fluconazole Ketoconazole Miconazole
Reprinted with permission from Georgopapadakou, Walsh. Science. 1994;264:371-373. (Modified). Copyright 1994. American Association for the Advancement of Science. Courtesy of Kieren A. Marr, MD.
各类抗真菌药物药动学参数比较
PK参数 口服生物利用度 % AmB <5 ABLC <5 LAB <5 氟康唑 95 伊曲康唑a 50 伏立康唑 96 卡泊芬净 <5 米卡芬净 <5
食物影响
分布 Cmax ug/ml AUC mg×h/L 蛋白结合率 % 脑脊液穿透率 % 眼组织穿透率 % 尿液浓度 %e 代谢 排泄 半衰期
NA
NA
NA
NE
ES
ES
NA
NA
0.5-2 17 >95 0-4 0-38cd 3-20 少量肝脏 粪便 50
131 14 >95 <5 0-38cd <5 Unk Unk 173
0.1 555 >95 <5 0-38cd 4.5 Unk Unk 100-153
6.7 400 10 >60 28-75cd 90 少量肝脏 尿液 31
新型隐球菌
+
+
+
+
-
-
+，有活性；-，无活性； ±，可变活性 AmB，两性霉素B；a 包括脂质剂；b，体外数据表明棘白菌素类，特别是米卡芬净可能对双相性真 菌的活性可变，这取决于它们是以菌丝还是酵母菌样的形式出现。迄今为止，已有一例卡泊芬净成 功治疗孢子菌感染的病例报告。 Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.