抗真菌药物及其临床应用新进展
抗真菌药临床应用进展
抗真菌药物的分类
多烯类：两性霉素B、脂质体 嘧啶类：5氟胞嘧啶 吡咯类：
咪唑组：咪康唑、酮康唑。 三唑组：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑。 棘白菌素类：卡泊芬净、米克芬净、阿尼芬净
-(1,6)葡聚糖
真菌 细胞壁
真菌细胞膜 磷脂双分子层
-(1,3)-D -葡聚糖合成酶
者的急、慢性曲霉菌感染。 ➢ 对患足分支霉菌属和镰刀菌属感染的病人有效。
对新型隐球菌的抗菌活性优于氟康唑和伊曲康唑； 对侵袭性曲霉菌病的作用优于两性霉素B。
伏立康唑 (Voriconazole) 用法
静滴：首日 6 mg/kg(400mg) ，q12h； 继以 3 mg/kg(200mg) ，q12h。
损伤和心脏衰竭。
–动物试验表明，它对心肌具有负性肌力作用。
唑类抗真菌药与其他药物相互作用
– 与利福平、异烟井合用时，可使唑类药物的血浓度 下降，同时也可使利福平的抗感染作用下降。处理 方法是间隔服用两类药物。
– 与茶碱和环孢素合用，两类药物浓度均有可能增加， 应密切监测肾功能，监测茶碱和环孢素血药浓度， 并注意调整剂量。
– 系 统 性 念 珠 菌 病 : 4 0 0 mg/day, 严 重 者
800mg/day.
– 隐 球 菌 性 脑 膜 炎 : 开 始 8 0 0 mg/day， 后
400mg/day。总疗程＞8周。
– 器官移植，粒细胞减少的血液—预防使用
50mg/day。
– 严重感染者：与两性霉素B、5-FC联合应用。
氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净
口服、静脉 1972
口服
1981
口服、静脉 口服、静脉 口服、静脉 静脉
1990 1992 2001 1999
临床药学中的抗真菌药物的研究进展
临床药学中的抗真菌药物的研究进展随着真菌感染在临床上的增加，抗真菌药物的研究成为医药界的热点。
本文将讨论临床药学中关于抗真菌药物的研究进展。
一、背景介绍真菌感染是一种常见而严重的医疗问题，常见的真菌感染包括念珠菌属和曲霉菌属等。
由于抗生素的广泛使用和人群免疫力下降，真菌感染的患者数量逐年增加，因此抗真菌药物的研究具有重要意义。
二、目前已有的抗真菌药物目前，在临床上已经应用的抗真菌药物主要包括聚酮类药物、三唑类药物和氟康唑等。
这些药物对于一些真菌感染具有较好的疗效，但是也存在一些局限性，比如耐药性的出现和副作用的发生等。
三、新型抗真菌药物的研究进展为了解决目前抗真菌药物的局限性，研究人员不断探索新型抗真菌药物的研发。
以下是几种近年来研究进展较为显著的新型抗真菌药物：1. 对聚酮类药物的改进聚酮类药物是目前用于治疗真菌感染的一类重要药物，但由于其副作用和耐药性的问题，研究人员开始尝试对其进行改进。
例如，改良后的聚酮类药物具有更好的生物利用度和较低的毒性，对于一些耐药菌株也表现出较好的疗效。
2. 新型三唑类药物的研发三唑类药物是另一类被广泛应用于抗真菌治疗的药物。
研究人员不断改良三唑类药物的结构，以提高其抗真菌活性和选择性，同时减少毒副作用的发生。
一些新型三唑类药物已经显示出对多种耐药真菌具有较好的抑制效果。
3. 靶向性抗真菌药物的研究近年来，靶向性抗真菌药物的研究也取得了一定的突破。
通过研发针对真菌细胞壁合成以及真菌细胞膜的抗真菌药物，可以增加药物对真菌的靶向性，减少对宿主细胞的毒副作用。
四、药物联用疗法的研究进展药物联用疗法是目前临床上治疗真菌感染的一种重要策略。
研究人员通过不同药物的联用，可以增加治疗的疗效，减少耐药性的产生。
已经有研究显示，聚酮类药物与三唑类药物的联合使用可以显著提高真菌感染的治疗效果。
五、个体化治疗的前景展望随着基因组学和蛋白组学等技术的发展，个体化治疗逐渐成为临床药学研究的热点。
(整理)抗真菌药联合应用的研究进展
摘要：随着致病真菌耐药的逐年上升，免疫抑制状态下严重真菌感染的增多，以及某些抗真菌药毒副作用大及选择范围小等原因，两种以上抗真菌药的联合应用是临床抗真菌治疗的发展方向之一。
近年来抗真菌药联合应用进展较大，有很多联合用药已进入临床应用阶段。
本文综述了不同种类抗真菌药联合应用的研究状况。
目前，抗真菌药主要有以下几类：（1）多烯类，如两性霉素B、制霉菌素等；（2）唑类，如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑（voriconazole）和泊沙康唑（posaconaz ole）等；（3）丙烯胺类，如特比萘芬、萘替芬等；（4）杂类，如核酸抑制剂5-氟胞嘧啶等；细胞壁抑制剂类，如尼可霉素Z、棘球白素等。
从理论上讲，不同种类的抗真菌药有不同的作用机制和作用部位，联合应用可能有协同作用或相加作用，并可以减少单一用药的剂量及其毒副作用，缩短疗程，还可防止耐药的发生。
现将近年来国外的研究进展作一综述。
多烯类与唑类合用Louiee等先后通过体外实验发现两性霉素B 与氟康唑合用对白色念珠菌有拮抗作用。
也有研究证实两性霉素B加咪康唑对光滑念珠菌有拮抗作用。
Kontoyiannis等用E-te st方法证实伊曲康唑和两性霉素B对烟曲霉有拮抗作用。
但Barchiesi等用棋盘微量稀释法发现，两性霉素B分别与伊曲康唑和氟康唑合用时对新生隐球菌主要表现为协同和相加作用，而且末发现有拮抗作用。
Louie等利用兔白色念珠菌感染模型发现两性霉素B与氟康唑合用表现为拮抗作用。
随后又利用小鼠白色念珠菌感染模型发现两件霉素B和氟康唑对敏感株和中度耐药株的菌珠表现为拮抗作用，对氟康唑高度耐药的菌株则表现为相加作用。
也有学者利用小鼠白色毛孢子菌感染模型发现两性霉素B与氟康唑合用有协同作用，可减少脏器菌荷量。
Barchie si等在小鼠隐球菌病动物实验中也发现，两性霉素B和氟康唑合用可相互增强抗菌活性。
用两性霉素B（或两性霉素B脂质体）与唑类药物（伊曲康唑、氟康唑、酮康唑等）合用于临床治疗成功的疾病有：非洲组织胞浆菌病、念珠菌病、曲霉感染、肺毛霉病和白色毛孢子菌感染等。
抗真菌药物临床应用及发展趋势
抗真菌药物临床应用及发展趋势【关键词】广谱抗生素近年来，随着广谱抗生素、皮质类固醇以及免疫抑制剂的广泛应用，先进诊疗技术如器官移植等的推广，以及肿瘤放、化疗的影响，真菌感染无论是在发生频率还是在致病菌种方面都在不断增加［1］。
真菌可引起动植物的多种病害,不仅影响农作物产量和经济动物生长生产,而且影响人体健康,威胁人类生命安全。
为了抑制和消灭病原真菌,人们一直致力于寻找有效的抗真菌药物。
近年来，抗真菌药物的研究取得了许多新进展,现将临床上常用的抗真菌药物现状和研究进展简述进行介绍。
1 抗真菌药物的研究现状及临床应用多烯类多烯类抗生素主要有两性霉素B、两性霉素B脂质体制剂及研究中的多烯类化合物。
20世纪50年代以来,两性霉素B已成为治疗各种严重真菌感染的首选药,具有广谱的抗真菌活性,为抗深部真菌感染药物,但两性霉素B严重的肾毒性,限制了它的临床应用。
为了降低两性霉素B的肾毒性,目前,已开发了一系列两性霉素B脂质体新剂型。
两性霉素脂质体是用脂质体对两性霉素进行了包裹,其特点是对真菌细胞麦角甾醇亲和力较高,对人体细胞膜胆固醇亲和力较低,因而提高了抗真菌活性,减轻了对宿主器官的损伤,降低了两性霉素的毒性反应,可大大提高临床用药剂量,增加了抗真菌药的疗效。
国外临床研究结果亦显示它具有与两性霉素相同的疗效,但毒性相对较轻,尤其是肾毒性明显小于后者［2］。
三唑类抗真菌药物三唑类抗真菌药物为合成的抗真菌药,抗菌作用与两性霉素相似,它能选择性抑制真菌细胞色素450依赖性的14－α－去甲基酶,使14－α－甲基固醇蓄积,细胞膜麦角固醇不能合成,使细胞膜通透性改变,导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡［3］。
本类药物在肝脏代谢,主要经胆汁排出,在患者肾功能不全时不需改变剂量，其主要毒性为贫血、胃肠道反应、皮疹等，没有肾脏毒性,可口服。
酮康唑是最先使用的该类口服药。
20世纪90年代推出的三唑类抗真菌药物氟康唑、伊曲康唑是唑类抗真菌药物的又一新进展,较咪唑类抗真菌药物酮康唑显示出更广谱的抗真菌活性且毒性更小。
抗真菌感染治疗新进展
抗真菌感染治疗新进展郭坤明一、抗真菌感染治疗的最新进展在过去的20年里，真菌感染的人数剧增，医院内真菌感染人数从2%增至3.8%，其中80%是念珠菌感染患者。
此次会议提出了一些新的抗真菌药及治疗真菌病的方案。
1.新的抗真菌药：(1)二性霉素B脂质体：二性霉素B依然是治疗系统性真菌感染的一个有效的杀真菌药，由于近年出现部分耐药菌株及严重的不良反应限制了它的广泛使用，具有提高其疗效及降低毒性(尤其是对肾的毒性)的新剂型——二性霉素B脂质体为抗真菌治疗带来了新的前景。
二性霉素B脂质体是双层脂质体内含有二性霉素B的一种新制剂，其脂质体可增强药物的稳定性及使二性霉素B尽可能在疏水层中保留最大的药量，降低与机体中胆固醇的结合而增强对麦角固醇的结合，从而发挥二性霉素B的最强杀菌效能。
二性霉素B脂质体较二性霉素B 对机体产生的毒性降低达10倍之多，此种机制对机体的中毒反应主要是二性霉素B掺入脂质体后其凝聚状态发生改变，成为完全单一的单体所致。
二性霉素B脂质体内呈单体的二性霉素B 缓慢释放入体内，此少量释放的二性霉素B不足以作用于宿主细胞膜使之损伤，却可集中于感染灶内达到杀死真菌却不引起宿主毒性的目的，此即二性霉素B脂质体降低对宿主器官组织损伤的重要机理。
日本Wakayama医学院Kinoshita医生研究发现，用二性霉素B脂质体治疗真菌感染性疾病，机体的耐受量最大可达5mg/kg，而二性霉素B的最大用量只能是1mg/kg。
同时发现，用同一剂量的这两种药治疗疾病其疗效是一样的，因此二性霉素B脂质体是一种相当安全而有效的药。
(2)LY-303366：越来越多的证据表明下消化道是最利于念珠菌生长的场所，这些念珠菌将感染那些长期服用抗生素的患者或危重患者(肿瘤患者、器官移植患者、危重病房患者等)。
美国Eli Lilly 公司推出一种叫LY-303366的新药，他们的实验室从12个急诊医院收集了120 0个上述危重患者的大便标本，用该药对分离出的770株酵母菌进行了药敏检测，附表是LY- 303366、二性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑及酮康唑对各菌株MIC90值，其中693株在此范围。
王睿-专题抗真菌药物PKPD18页
抗真菌药的分类
多烯类抗生素类
两性霉素Ｂ、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素等
吡咯类
克霉唑、咪康唑、酮康唑// 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等
氟胞嘧啶
5-氟胞嘧啶
烯丙胺类
萘替芬、特比萘芬、布特奈芬
抗真菌药物PK/PD研究新进展
解放军总医院 王睿
wangrui301vip.sina
侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死 原因之一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性 曲霉病病死率达50%以上 。
真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌 药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生 毒性作用;此外,临床治疗真菌感染的药物有限、 用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多， 毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。
均先以灭菌注射用水10ml配制本品50mg，或5ml配制25mg，然后用 5%葡萄糖注射液稀释(不可用氯化钠注射液，因可产生沉淀)，滴注液的药 物浓度不超过10mg/100ml，避光缓慢静滴，每次滴注时间需6小时以上， 稀释用葡萄糖注射液的pH值应在4.2以上。
当治疗累积剂量大于4g时可引起不可逆性肾功能损害。肝病患者避免 应用本品。为减少本品的不良反应，给药前可给解热镇痛药和抗组胺药， 如吲哚美辛和异丙嗪等，同时给予琥珀酸氢化可的松25～50mg或地塞米 松2～5mg一同静脉滴注。
棘白菌素类（β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）
卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、anidulafungin
其它
环吡酮胺、阿莫罗芬、利拉奈特
抗真菌药物PK/PD研究
抗真菌药物进展
米卡芬净（2）
不良反应：
少，可有发热、头痛、腹泻、静脉炎、肝酶增 高，多不需停药。
临床应用：
主要用于念珠菌血症和食道念珠菌病的治疗。 成人剂量50～100mg一次静滴。也可用于曲霉感 染，剂量可增至每日50～300mg。
耐药趋势：不明确。
抗真菌药物联合用药
联合应用抗真菌药物能否比单药起到更好的治 疗效果依然是一个值得研究的问题； 体外药敏及动物试验证实某些药物组合起到协 同作用,但大规模、多中心随机对照临床试验 尚较少；
血液系统恶性病 ：
敏感度为0.7 ；特异度为0.92
ICU ：敏感度25%
童假阳性率高于成人 ：
敏感度↑ 12.7-44% ； 特异度↑ 0.9-2.5% 。
GM in BAL
敏感度：0.9
特异度：0.94
对于无免疫抑制的患者建议同时检测血 液和BAL的GM GM in BAL早期诊断IA：
对皮肤癣菌效果不明。
多烯类(3)-两性霉素B
药代动力学：半衰期长(24h)，可每日单次给药,蛋白结合率
>90%，血药浓度相对较低，不进入脑脊液。
不良反应：毒副作用显著：即刻反应（发热、静脉炎）及 肝、肾、血液、心脏毒性及低钾等。严重肝病患者禁用。
临床应用：敏感真菌的深部感染：如侵袭性曲霉病、念珠
Morrissey C.O,et al.Med Mycol.2006;44:s333-s348.
不同人群的诊断价值
骨髓移植患者中：
其敏感度和特异度分别为0.82和0.86
实体器官移植患者中：
敏感度下降到0.22，特异度为0.84
肝移植 敏感度55.6%
肺移植 敏感度30%
GM在不同人群的诊断价值
抗真菌类药物tdm及临床应用
03
临床试验与疗效评 估
新型抗真菌药物在临床试验中显 示出较好的疗效，但仍需进一步 评估。
未来抗真菌药物的发展趋势
联合治疗
未来抗真菌药物的发展可 能会采用联合治疗策略， 以提高治疗效果并降低耐 药性的产生。
靶向治疗
针对真菌特定的生物学特 性或致病机制，开发靶向 药物是未来的一个重要方 向。
免疫治疗
两性霉素B和制霉菌素主要通过抑制 真菌核酸合成，干扰真菌的繁殖和生 长。
干扰真菌细胞膜功能
丙烯胺类抗真菌药物主要通过干扰细 胞膜的通透性，影响营养物质的吸收 和代谢产物的排出，导致真菌死亡。
抗真菌药物的研发历程
20世纪50年代
20世纪70年代
制霉菌素和两性霉素B的发现和应用，开启 了抗真菌药物研发的历程。
开展多中心、大样本的临床研究
通过多中心、大样本的临床研究，可以进一步评估抗真菌药物TDM的临床效果和经济效益，为TDM的推 广应用提供更为充分的证据支持。
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1 2 3
深部真菌感染
对于一些严重的深部真菌感染，如败血症、脑膜 炎等，需要使用强效的抗真菌药物进行治疗。
免疫缺陷患者的真菌感染
对于免疫缺陷或免疫抑制的患者，如艾滋病、器 官移植受者等，需要特别关注并采取积极的治疗 措施。
长期使用抗生素导致的真菌感染
长期使用抗生素的患者容易发生真菌感染，需要 密切监测并及时治疗。
唑类抗真菌药物的研发和应用，如氟康唑 、伊曲康唑等，为临床治疗深部和浅部真 菌感染提供了有效手段。
20世纪90年代
21世纪初
丙烯胺类抗真菌药物的研发和应用，如特 比萘芬，为治疗皮肤癣菌等浅部真菌感染 提供了新的选择。
嘧啶类抗真菌药物的研发和应用，如氟胞 嘧啶，进一步丰富了抗真菌药物的治疗手 段。
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广谱 抗真菌药。它既可以抗 真菌 ， 又 可以抗细 菌和某些 原虫 ， 对念珠菌 、 曲霉菌 、 隐球 菌 、 芽生菌疗效 较好 ， 对镰 刀霉 属活 性 较低 ， 对 毛 真菌 感 染 无 效 Ｊ 。 因其 对 真 菌细 胞 的细 胞 色 素 Ｐ ４ ５ ０有特异 的亲和力 ， 所 以其抗 菌 几乎对所有 的真菌都有 较强 的抗菌活性 。但 由于 Ａ ｍＢ必 须静脉给药 ， 组织 穿透 力弱 ， 不易 透过 血脑屏 障， 且严 重 的不
良反应等而 大大 地 限制 了其 在 临床上 的应 用 。为减少 Ａ ｍ Ｂ 的毒副作用 ， 目前 已对 传统的 Ａ ｍＢ进行 了改 良， 发展了 ３种脂 质体剂型 ： 两 性霉 素 Ｂ脂质体 （ Ｌ—Ａ ｒ ａ Ｂ ） 、 两性 霉素 Ｂ胶 质分
床应用进展综述如下。
现， 在短期用药时较少 出现耐药 ， 小剂量多次 应用氟康 唑治疗
口腔念珠 菌感 染时则很 易引起耐药 Ｊ 。
２ ． ２ 伊 曲康唑
伊 曲康唑是 １ ９ ９ ２年经美 国 Ｆ Ｄ Ａ批准上市 的
１ 多烯类抗真菌药一 两性霉素 Ｂ（ Ａ ｍＢ ） 及其衍生物 多烯类中最常用的是 Ａ ｍ Ｂ 。 自２ ０世纪 ５ ０年代 以来 已成
已存在 肾功 能障碍 （ 血 肌酐 ＞２ ２ １ Ｉ ｘ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ） ， 临床上应 首选 两
性霉 素 Ｂ脂质体剂型 。
２ 唑类抗真菌药
２ ． １ 氟康唑
氟康 唑 自 １ ９ ９ ０年在美 国上市 以来广泛 应用 于
临床 ， 其 口服吸收好 ， 生物利用度高 ， 可达 ９ ０ ％以上 ， 口服与静 脉治疗剂量相 同。其抗菌 谱与 酮康 唑相似 ， 但 抗菌 活性 比酮 康 唑强 １ Ｏ～ ２ ０倍 。主要对 白色念珠 菌 和新生 隐球 菌 的抗 菌
研发出伊曲康唑 口服混悬液 ， 其生 物利用度 有所提高 ； 伊 曲康 唑注射液适用于深部 真菌感染 ｌ ｏ ］ 。 目前 ， 为进一 步提高其 生
物利用度 ， 一些伊 曲康唑 的纳米悬 浮液 、 静脉乳 剂 、 自乳 化剂 、 固体分散剂等剂型还处于研究阶段 ＿ ９ Ｊ 。 ２ ． ３ 伏立康唑 伏立康唑是 由 Ｐ ｆ ｉ ｚ ｅ ｒ 公 司研发 的新型 三唑类
口服生物利用 度较 氟 康唑 低 ， 并受 饮食 影 响较 大 ， 半 衰 期 较
长， 易 容 易 引 起 蓄 积 。治 疗 浅 部 真 菌 感 染 剂 量 １ ０ ０～２ ０ ０ ｍ ｇ ／ ｄ ， 疗程 ３—６个 月 ， 治疗深部真菌感 染剂量 ２ ０ ０～４ ０ ０ ｍ ｇ ／ ｄ ， 疗程半年以上 。 目前 ， 除了传统 的 口服胶囊 剂型 外 ， 还
统性抗 真菌药物治疗 。此外 ， 由于真菌 和人 类细胞 同为真核
细胞 ， 长期用药后往 往对 宿主 细胞有 相 当大 的毒性 ； 同时 ， 随 着 抗真菌药物的临床 应用 日益广 泛 ， 真菌对 药物产 生 耐药 菌
株有 日益增加趋势 ， 真 菌耐药 已成 为 日益严重 的 问题… 。因 此， 更需要有新型 、 强效 、 安全 的抗 真菌药物 应用于 临床 ， 这将 会 对真菌感染的治疗前景进一步改 观。现 将抗真菌 药物 的临
为治疗严重真菌感染的首选药物 。其作用 机制是 与敏感 真菌
细胞膜麦角固醇结 合形成 细胞 膜通道 ， 导 致胞 内重要 物质 外 漏， 而致 真菌死亡 Ｊ 。由于细菌细胞 膜不含麦角 固醇 ， 故 对细 菌不起作用。哺乳类 动物红 细胞 、 肾小 管上 皮 细胞 的胞浆 膜 含有 固醇 ， 故 可致溶血 、 肾脏损害 等不 良反应 ＿ ３ Ｊ 。该药抗 菌谱
近年来 ， 随着广谱抗生素 、 肾上腺皮质激 素和免疫 抑制剂 的广泛应用 以及 侵袭 性操作 的开 展和艾 滋病 的流行 ， 导致机 体对 真菌的抵抗 力 降低 ， 致 使 系统性 真菌病 的发病 率呈 不 断
上升趋 势。临床上感 染真菌后可引起浅部 真菌病 和深部真 菌 病， 治疗上 以抗真 菌治疗 为主 。浅 部真 菌病 一般采 用外 用药
抗真菌药 ， 于２ ０ ０ ２年 ８月经美 国 Ｆ Ｄ Ａ批准上市 。其化 学结构 与氟康唑相似 ， 具有更广 的抗 菌谱 及更强 的抗菌活 性 ， 是各 国
治疗指南推荐治疗 肺 曲霉 菌病 的首选 药物 ， 但对 毛霉 菌无 抗 菌活性 。有 口服和注射两种剂型 ， 口服生物 利用度 ｔ ＞９ ０ ％， 半衰期 ６ ｈ ， 口服和 静注 均可 维持 较 高 的血药 浓 度和 组织 浓 度， 作用强 ， 安全性 高 ， 不 良反应 发生 率低 。常见 的有 可 逆性
活性 较好 ， 是治疗艾 滋病 患者 隐球菌 性脑 膜炎 的首选 药 。但 对光 滑念珠 菌和克柔 念珠 菌基 本无 活性 ， 对 酵母 菌以外 的真 菌也 无抗 菌 活性 。本 品 因临床 应用 较 多而 耐 药性 不 断 出
物治疗 ， 对某些顽 固的浅 部真菌 病 和深部 真菌病则 应 给予 系
散体 （ Ａ Ｂ Ｃ Ｄ ） 和两性霉素 Ｂ含脂复合体 （ Ａ Ｂ Ｌ Ｃ） 。这些含脂类 两性霉素 Ｂ制剂可增 强药 物的稳定 性 ， 降低 了与机 体 中固醇 的结合而增加 了与 麦角 固醇 的结合 ， 从 而提高 了药 物 的抗菌
活性 ， 发 挥更 大的杀菌效能 ； 同时 ， 其更易 于趋 向感 染灶 ， 减轻
齐鲁护 理杂 志 ２ ０ １ ３年第 １ ９卷第 ４期
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综述 ・
抗 真 菌 药 物及 其 临床 应 用 新 进 展
赵 晶 。 丁 建 。 乔 锰
（ １ ． 泰 山 医学院 附属 医院 山东泰 安 ２ ７ １ ０ ０ ０ ； ２ ． 济 南市立 四院 ）
中 图分 类 号 ： Ｒ ９ ７ ８ ． ５ 文献标识码 ： Ａ ＤＯＩ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ６— ７ ２ ５ ６ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ４ ． ０ ２ ４ 文章编号 ： １ ０ ０ ６—７ ２ ５ ６（ ２ ０ １ ３） ０ ４—０ ０ ４ ８— ０ ２