靶向药物 阿帕替尼
同为靶向药，贝伐珠单抗、安罗替尼、阿帕替尼有什么区别？
同为靶向药，贝伐珠单抗、安罗替尼、阿帕替尼有什么区别？在肿瘤治疗领域，靶向药物通过干扰癌细胞内特定的分子信号通路或蛋白质靶标来发挥作用，能更加精准地作用于癌细胞，以减少对正常细胞的损害。
贝伐珠单抗、安罗替尼和阿帕替尼目前在临床上使用广泛，虽都属靶向治疗范畴，但其作用机制、适应症和副作用等方面存在着显著区别。
接下来，我们将深入探讨这三种药物的特点，以便充分的认识它们在癌症治疗中的应用和区别。
1.贝伐珠单抗贝伐珠单抗是利用重组DNA技术制备的一种人源化IgG1单克隆抗体，其作用机制为抑制肿瘤血管生成。
在肿瘤生长期间，肿瘤细胞需要形成新的血管以供应充足的营养，这一过程涉及到一种叫血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白质。
VEGF由人脑垂体前叶分泌，是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，其可通过与血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR) 结合，直接刺激血管内皮细胞增值、分裂，从而刺激肿瘤新血管生成。
而贝伐珠单抗可与VEGF结合，阻止其与VEGFR受体结合，从而控制肿瘤生长。
目前，贝伐珠单抗已被广泛应用于多种肿瘤，包括结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肝癌、卵巢癌、宫颈癌等领域。
虽然贝伐珠单抗疗效显著，但其在使用过程中仍会出现毒副作用，常见的有出血、高血压、脓肿、蜂窝组织炎感染、电解质紊乱、外周感觉神经病变、胃肠道反应、心血管系统疾病、血栓等，其他潜在的不良反应则包括蛋白尿、蛋白质丢失性肠病等。
1.安罗替尼安罗替尼是由我国正大天晴药业研发，并于2018年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，是我国首个自主研发并上市的靶向抗癌药物。
安罗替尼应用广泛，目前被批准用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、甲状腺癌和软组织肉瘤，其作用机制与贝伐珠单抗相似，主要与抑制肿瘤新血管生成和抑制肿瘤细胞增殖有关。
研究表明，安罗替尼是一种小分子多靶点的受体络氨酸激酶抑制剂，不仅可抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，还可抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体和干细胞因子受体（c-KIT)等激酶的活性，进而发挥抗肿瘤作用。
阿帕替尼不良反应机制处理
化疗药物作用机制
抗代谢药
拓扑异构酶 抑制剂
烷化剂类
紫杉 长春类碱类
化疗药物主要的不良反应
v 胃肠反应：恶心、呕吐、口腔溃疡、腹泻等 v 骨髓抑制：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等 v 肾毒性及膀胱毒性：肾实质损伤和泌尿道刺激反应等 v 肝毒性：肝细胞功能障碍、静脉阻塞性肝病和慢性肝纤维化等 v 心脏毒性：窦性心动过速、心律失常、充血性心肌病等 v 肺毒性：间质性肺炎和肺纤维化等 v 神经系统毒性：感觉异常、感觉障碍、躁动、抑郁、嗜睡等 v 过敏反应：皮疹、瘙痒、血管性水肿, 支气管痉挛, 低血压等 v 其他毒性：皮肤毒性反应如皮疹、手足综合症；栓塞性静脉炎
可逆转
主要内容
1 抗肿瘤药物常见不良反应 2 阿帕替尼安全性数据简介 3 阿帕替尼不良反应处理方法
阿帕替尼不良反应
高血压 蛋白尿 手足综合征 腹泻 骨髓抑制 出血 心脏毒性 肝脏毒性
化疗药物不良反应的处理.中国医刊.2008年第43卷第4期. Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2007 Vol.7 No1
靶向药物的作用机制
靶向药物的主要不良反应
SAE发生率低于化疗
分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策.肿瘤药学2014年2月第4卷第1期.
骨髓抑制 中性粒细胞减少 血小板减少 贫血
心脏毒性 急性心梗 LVEF下降
肠梗阻 蛋白尿 肝脏毒性
转氨酶升高 总胆红素升高 高血压 手足综合症
n=176
37.5% 25.0% 25.0%
0.6% -
1.1% 47.7%
27.8% 24.4% 35.2% 27.8%
阿帕替尼介绍
3.8
3.4
注：*，50mg/kg剂量下，对人胃癌SCG-7901抑瘤率为39.3%；#，临床推荐剂量850mg
临床前研究结果显示，本品具有一定的治疗安全窗。
Data on file.
阿帕替尼临床前试验总结
对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加
IC50（nM） 阿帕替尼
70 2 -537 420 ->10000
Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML et al. Clin Cancer Res. 2008 Nov 15;14(22):7272-83.
阿帕替尼对VEGFR-2高表达细胞株作用强
阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用
60% 88.1%
与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。
Data on file.
阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效
阿帕替尼与DCX联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效
与多西他赛联用，具有明显的协同作用
Data on file.
阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研
VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号 转导，抑制肿瘤组织新血管生成
2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批 件（批件号2007L00842）
阿帕替尼研发历程
药理毒理 获得I期临床批件 研究开始
获得II/III期临床批件
II期（胃癌）研究完成
获批上市
2004 2006.2 2007.4 2007.5 2008.8 2009.5 2009.6 2010.3 2010.10 2011.1 2011.5 2013.5 2014.10
阿帕替尼在晚期难治性肿瘤治疗中的疗效观察
92 China Continuing Medical Education, Vol. 9, No.25对照组39例中，显效24例，有效5例，无效10例，对照组总有效率为74.36%；观察组39例中，显效34例，有效3例，无效2例，观察组总有效率为94.87%，观察组的总有效率高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
2.2 两组临床症状改善情况比较对照组患者的平均止泻时间为（2.89±0.58）d，退热时间为（1.95±0.45）d，症状好转时间为（2.71±0.42）d，症状消失时间为（3.54±1.28）d；观察组患者的平均止泻时间为（1.62±0.48）d，退热时间为（1.11±0.32）d，症状改善时间为（1.13±0.34）d，症状消失时间为（2.45±0.31）d；观察组临床症状改善情况优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
3 讨论急性肠炎在临床中属于较为常见疾病，其多由病毒感染或细菌感染引起，主要临床症状为腹痛、腹泻、恶心以及呕吐等，该病发病迅速，发病率较高，如若不及时治疗，可会引发电解质紊乱、脱水等一系列并发症，严重情况下还会引发休克，严重威胁患者的生命安全[3-4]。
针对该疾病，临床以综合治疗方法为主，主要以调整患者饮食结构、纠正电解质紊乱，然后联合抗生素治疗，常用抗生素包括莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星等，但上诉药物均为喹诺酮类药物，对肝肾的损伤较大，不适合长期服用，阿奇霉素作为新一代的大环内酯抗生素，被广泛应用在临床中，其在进入人体后，通过结合亚单位蛋白质，可有效减少细菌合成蛋白质，对于肺炎支原体、革兰氏阴性菌、葡萄球菌等都有很强的抗菌效果[5]。
此外，采用静脉注射的方式，可使得阿奇霉素在体内广泛分布，渗透性较强，药效可迅速到达病灶位置，起到良好的抗菌消炎效果，且其还有很长的半衰期，在患者停药后，还能发挥抗菌抑菌的效果[6]。
阿帕替尼与替吉奥二线治疗晚期胃癌疗效比较
10阿帕替尼与替吉奥二线治疗晚期胃癌疗效比较王 玲（常州市第三人民医院，江苏 常州 ２１３０００）摘 要:目的：比较阿帕替尼与替吉奥对晚期胃癌进行二线治疗的疗效。
方法：我院自２０１８年３月到２０１９年３月收治６０例一线化疗后进展的晚期胃癌患者，依据随机分层法进行分两组处理，相应的分别采用阿帕替尼、替吉奥治疗。
比较两组患者经治疗后疗效获得及不良反应发生情况。
结果：经治疗，替吉奥组患者总计治疗有效率６６．７％、阿帕替尼组患者总计治疗有效率７６．６％，替吉奥组患者治疗总有效率要低于阿帕替尼组，但统计差异并无意义（Ｐ＞０．０５）；但阿帕替尼组患者治疗不良反应发生率１６．７％要更低于替吉奥组的不良反应发生率４０．０％（Ｐ＜０．０５）。
结论：阿帕替尼对晚期胃癌的二线治疗效果要比替吉奥要好，而且安全性要高。
关键词:阿帕替尼；替吉奥；晚期胃癌中图分类号：Ｒ７３５．７ 文献标识码：Ａ作者简介：王玲 ，常州市第三人民医院对晚期及转移性胃癌患者的治疗，常采用化疗治疗手段。
一线化疗通常是以双药或三药联合的方式进行，目的是尽快控制肿瘤。
一线化疗失败后的二线治疗患者，可选择单药替吉奥治疗。
阿帕替尼是新近的一种抗血管生成口服靶向治疗药物，用于晚期胃癌治疗当中效果确切[1]。
下文实验便以对比分析方法，比较阿帕替尼、替吉奥二线治疗晚期胃癌的效果差异。
1 病例资料和方法1.1 病例资料我院自2018年3月到2019年3月收治60例一线化疗后进展的晚期胃癌患者，依据随机分层法进行分两组处理，替吉奥组患者共计有30例，其中男性18例、女性12例，患者年龄范围从42岁到75岁不等，均值年龄57.6±4.5岁；阿帕替尼组患者共计有30例，其中男性19例、女性11例，患者年龄范围从43岁到78岁不等，均值年龄58.4±4.7岁。
使用统计学软件对两组间患者的样本数据做统计学处理，提示基线资料具有较好的稳定性（P ＞0.05）。
阿帕替尼 副作用
阿帕替尼副作用阿帕替尼是一种针对癌症的药物，它主要用于治疗慢性骨髓性白血病（CML）和其他某些形式的白血病。
虽然阿帕替尼对许多患者来说是一种有效的治疗方法，但使用该药物也会伴随一些副作用。
以下是一些可能的阿帕替尼副作用。
首先，阿帕替尼可能会引起胃肠道问题。
许多患者在用药期间会出现恶心、呕吐和腹泻等消化系统症状。
这些不适感可能会导致患者食欲不振，失去体重，并且需要额外的支持来缓解这些症状。
此外，部分患者还可能出现腹痛、胀气和消化不良等不适感。
其次，阿帕替尼还可能引起高血压。
一些患者在用药期间会出现血压升高的情况，这可能需要额外的治疗来控制。
患者应该定期监测自己的血压，并在医生的指导下采取适当的措施以减轻高血压的风险。
此外，阿帕替尼还可能对造血系统产生负面影响。
一些患者可能会出现贫血、血小板减少和白细胞减少等问题。
这些副作用可能会导致患者感到疲倦、乏力，容易出血或感染。
如果出现这些症状，患者应该及时寻求医生的建议以进行进一步的评估和治疗。
此外，阿帕替尼还可能引起一些其他副作用。
有些患者可能会出现肝功能异常、皮肤反应、水肿和骨骼肌痛等不适感。
这些副作用虽然并不常见，但患者在用药期间还是应该密切关注自己的身体状况，并及时与医生沟通。
总结而言，阿帕替尼作为一种针对癌症的药物，在治疗患者的同时也可能引起一些副作用。
患者在用药期间应该与医生保持密切联系，并尽量遵循医生的建议。
如果出现任何新的症状或不适感，患者应该立即咨询医生以获得进一步的指导和治疗。
阿帕替尼在与医生的合作下，可以为患者提供更好的治疗效果，并尽量减少副作用的发生。
阿帕替尼的作用与功效
阿帕替尼的作用与功效阿帕替尼（apatinib）是我国研发的一种新型小分子靶向药物，属于一种有效的酪氨酸激酶抑制剂（蛋白酪氨酸激酶抑制剂）。
它通过抑制内皮细胞和肿瘤细胞的管腔内皮生长因子受体（VEGFR）而发挥治疗作用。
近年来，阿帕替尼已经在我国和许多国家正式上市，成为晚期胃癌和不可切除的胃或胃食管交界处癌症的一线治疗药物。
本文将介绍阿帕替尼的作用机制、临床应用及不良反应等方面的内容。
一、作用机制：阿帕替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂，通过选择性地抑制肿瘤血管生成所需的均质一聚和其他VEGFR家族成员的酪氨酸激酶活性，阻断肿瘤血管生成因子的信号传导，抑制肿瘤生长和转移，从而发挥抗肿瘤作用。
具体来说，阿帕替尼的主要作用机制包括以下几个方面：1.抑制肿瘤血管生成：阿帕替尼能够抑制肿瘤血管生成因子（VEGF）与VEGFR结合，从而阻断血管内皮细胞的增殖、迁移和血管生成过程，抑制肿瘤的血液供应，使肿瘤细胞遭到缺氧和营养不足的环境。
2.抑制肿瘤细胞增殖：阿帕替尼通过抑制VEGFR的活性，还能够直接抑制肿瘤细胞的增殖和分裂，从而减少肿瘤体积和负荷，抑制肿瘤的生长和扩散。
3.增强免疫功能：研究表明，阿帕替尼还可以增强人体的免疫功能，通过调节T细胞、B细胞和巨噬细胞等免疫细胞的活性，增强机体的抗肿瘤能力。
总的来说，阿帕替尼的作用机制主要通过抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞的增殖来发挥治疗作用。
在临床应用中，阿帕替尼已经被证明是一种有效的治疗晚期胃癌和不可切除的胃或胃食管交界处癌症的药物。
二、临床应用：1.晚期胃癌的治疗：阿帕替尼在晚期胃癌的一线治疗中已经显示出良好的疗效。
根据临床试验的结果，使用阿帕替尼和常规化疗相比，患者的总生存期显著延长，且具有良好的安全性和耐受性。
因此，阿帕替尼已经成为晚期胃癌患者的重要治疗选择。
2.不可切除的胃或胃食管交界处癌症的治疗：对于不可切除的胃或胃食管交界处癌症患者，阿帕替尼也被广泛应用于一线治疗。
阿帕替尼副作用
阿帕替尼副作用阿帕替尼（Apatinib），是一种针对晚期胃癌的靶向药物，可通过抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤的供血，从而阻断肿瘤的生长和扩散。
虽然阿帕替尼在抗癌方面取得了一定的成效，但是它也存在一些副作用。
首先，阿帕替尼可能会引发一些消化道方面的副作用，例如恶心、呕吐、腹泻等。
这些副作用可能会对患者的生活质量造成一定的影响，甚至导致营养不良。
因此，在使用阿帕替尼的过程中，患者需要密切关注自身的消化道反应，并及时与医生沟通，以便采取相应的措施进行处理。
其次，阿帕替尼还可能引发一些皮肤反应。
患者在使用这种药物的期间，常常会出现皮肤瘙痒、疼痛、红肿等症状，甚至出现皮疹。
虽然这些皮肤反应通常是暂时的，但在严重情况下，还可能导致红斑狼疮等自身免疫性疾病。
因此，在使用阿帕替尼期间，患者需要保持皮肤清洁，避免过度刺激，如多晒太阳等。
同时，也要及时向医生报告任何皮肤变化，以便做出相应的处理。
此外，阿帕替尼还可能影响患者的心血管系统。
在一些病例中，使用阿帕替尼的患者出现了高血压、心动过速、心衰等症状。
这些副作用可能会对患者的身体健康造成一定的威胁，因此，在使用阿帕替尼的过程中，患者需要定期监测自己的血压和心率，并与医生保持良好的沟通，合理调整用药剂量。
最后，阿帕替尼还可能对肝脏功能产生一定的影响。
在一些患者中，使用阿帕替尼后出现了肝功能异常的情况，如肝酶升高等。
这些副作用可能会对患者的肝功能造成一定的损害，因此，在使用阿帕替尼期间，患者需要定期进行肝功能检测，并与医生密切合作，确保用药安全。
综上所述，阿帕替尼在治疗胃癌的过程中，虽然能够起到一定的抗癌效果，但是其副作用也不可忽视。
在使用阿帕替尼的过程中，患者需要加强自身的观察和保健，及时与医生沟通，并根据医生的建议，调整用药方案，以减少副作用的发生，提高疗效。
同时，医生也需要密切关注患者的身体情况，及时采取措施应对可能出现的副作用，以保障患者的安全。
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1. Bruix J, et al.Hepatology..2011 Mar;53(3):1020-2.
2. Villa E ,et al. Hepatology 2000;32:233
3. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37
慢性肝损害 肝细胞再生
HCC分子发病机制涉及多条信号通路
HCC 分子发病机制极其复杂，涉及
多条信号通路：
Wnt pathway
信号传导途径异常导致细胞异常增生 EGFR pathway
及存活
Raf/MAPK pathway
➢ 异常的生长因子激活 (TGF-β, EGFR)
VEGFR pathway
➢ 细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt )
阿帕替尼联合 TACE治疗病例实践
一般资料
4/15/2021
特征 性别 男 女 中位年龄（范围，年） BCLC分级 B级 C级 D级 AFP（例） 升高 正常 肿瘤个数（例） 单结节 多结节 肿瘤大小（cm，范围） 肿瘤负荷（例） 血管门静脉侵犯 肝外转移 TACE次数（次，范围）
例数（n）
20 1 61（36-75）
HCC与血管发生
• 在HCC中, 许多促血管生成因子过度分泌，包括： • 血管内皮生长因子 (VEGF) • 血小板衍生生长因子(PDGF) • 胎盘生长因子 • 转化生长因子α与β • 基本的成纤维细胞生长因子(FGF) • 表皮生长因子(EGF) • 肝细胞生长因子 • 血管生成素 • 白介素(IL)-4, IL-8
Regorafenib（瑞格非尼） Apatinib（阿帕替尼）
肝癌靶向药物的研究进展
治疗药物
索拉非尼（Sorafenib） 厄罗替尼（Erlotinib） 西妥昔单抗（Cetuximab） 拉帕替尼（Lapatinib） 舒尼替尼（Sunitinib） linifanib 贝伐单抗（Bevacizumab） 布立尼布（Brivanib）一线、二线 瑞格非尼（Regorafenib）二线 雷莫芦单抗（ramucirumab）二线 Tivantinib 二线 Lenvatinib二线 阿帕替尼二线
CASE 2
• 崔XX，M，58yo • 2012年8月27日在我院外科行肝癌切除术 • 病理肝细胞癌 • 2012年11月行第一次TACE术 • 2016年8月30日 AFP突然升高 • 既往：慢性乙型肝炎病史30余年 • 于2016年9月1日口服阿帕替尼 250mg qd
治疗手段
介入治疗的现状
• 大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗
• 不适宜肝功能失代偿者
• 可伴严重并发症
• TACE后复发及转移率较高 • 栓塞不全、侧支循环建立 • TACE后VEGF上调、新生血管增生
抗血管生成药物可能 减少介入后的复发和转移率
1.Liou TC．et a1．Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization ．J Hepatology．1995，23：563—568．2. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568
4/15/2021
北京友谊医院放射介入科28
2016-07
Case 1
2016-09
2016-12
口服艾坦前
4/15/2021
口服艾坦后1月
口服艾坦后4月
北京友谊医院放射介入科
2016-07
Case 1
2016-09
2016-12
口服艾坦前
4/15/2021
口服艾坦后1月
口服艾坦后4月
北京友谊医院放射介入科30
• HBV 感染（中国等中低收入国家的主要风险因素） • HCV 感染（日本、东亚地区） • 黄曲霉毒素暴露（非洲、东亚）
环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）
• 吸烟（高收入国家） • 酗酒（北美、欧洲等高收入国家）
自身疾病
• 糖尿病 • 肥胖
遗传因素
• 自身免疫肝炎等
巴塞罗那分期指导下肝癌治疗
肝癌治疗新途经
——抗血管生成治疗
Contents
目录
01
HCC诊治现状
02
HCC信号通路研究进展
03
抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用 及肝癌靶向药物的研发进展
04
阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索
肝癌：全人类的严重威胁▬ 全球常见，中国高发
➢全球每年新发HCC，中国占到55%； ➢全球因HCC而死亡的患者中，也有45%-50%发生在中国； ➢中国的HCC，具有许多特殊性，明显地与众不同。
阿帕替尼联合TACE治疗肝癌
研究 设计
晚期肝细胞癌患者
TACE治疗后4-7天 给予艾坦治疗500mg qd 连续服用8周后进行后续TACE治疗 TACE前4天停止服用艾坦
治疗直至PD、死亡 或不可耐受毒性
Internal Data
研究 单位
北京大学第一医院 北京友谊医院 医科院肿瘤医院 302医院 北京医院 北京肿瘤医院 304医院等
Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:187–1993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339–346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410–421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:43–47 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:339–54
Akt pathway
➢ 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)
新生血管异常增生(如VEGF途径), 促 Hanahan D, We进inb肿erg瘤RA生. C长ell 2及00进0;10展0:57–70
Jak/Stat pathway
HCC的多种治疗手段
治疗手段多样
目前在用的治疗手段: 手术，介入，射频，化疗，放疗，药物等
HCC的自然病程及预后
HCC 分期1
自然病程
HCC的自然病程(未治疗者、历史数据)
早期2
中期3
晚期3
BCLC A
BCLC B
BCLC C
5年生存率20%*
16月
6月
终末期3 BCLC D
3-4月
单发肿瘤直径≤9 cm; 或多发肿瘤≤3 个，且最大肿瘤直径≤5 cm，全部肿瘤直径总和≤9 cm，无大血管侵犯 、淋巴结转移及肝外转移，均行了手术切除或肝移植，这些患者( n = 3401) 的5 年生存率达 69. 9%)，既扩 大了肝癌肝移植适应证的范围，又未降低术后，总体生存率及无瘤生存率，这可能更符合中国国情。
肝硬变 遗传学改变
HCC
HCC：复杂的发病机理
正常肝 慢性HCV 肝病
肝硬化 HCC
• HCC多因子发病机理包括： •肝细胞死亡和再生后的肝硬变 / 纤维变性
• 感染性损害 （例如，肝炎病毒）
• 毒素损害 （例如，酒精、黄曲霉毒素）
• 胚系基因的突变/缺失/扩增 • 促有丝分裂的致癌基因 • 肿瘤抑制基因
数据来源 http://www. .
研发公司
拜耳 罗氏 默克 GSK 辉瑞 雅培 罗氏 BMS 拜耳 礼来 ArQule 卫材 恒瑞
临床试验分期
Ⅲ期-阳性 Ⅱ期-已关闭 Ⅱ期-已关闭 Ⅱ期-已关闭 Ⅲ期-失败 Ⅲ期-失败（未达到主要终点） Ⅱ期-已关闭 Ⅲ期-均失败（未达到主要终点） Ⅲ期-正在进行中 III期-失败（未达到主要终点） Ⅲ期-正在进行中 Ⅲ期-正在进行中 Ⅱ期-阳性 Ⅲ期-正在进行中
Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:864–80
VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路
VEGFR1
VEGFR3
VEGFR1 主要负责对单核细胞和
巨噬体迁移的正调控。
VEGFR3 主要与淋巴管的生成相
VEGFR2
关。
VEGFR2 在血管内皮激活的下游效 应包括细胞增殖，迁移，通透性和 生存，在血管发生和血管生成中起 首要作用。
0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000
年发病：74.8万 年病死：69.6万
病死/发病比例接近0.9。
CA CANCER J CLIN 2011;61:69–90
肝癌危险因素各不相同
病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关）
750 mg, P.O., Q.D.
安慰剂 P.O., Q.D.
访 至 死 亡
• BCLC分期： B-C期
(N=120)
• ECOG 评分0 -1
主要疗效指标：
总生存期（OS） 次要疗效指标：至疾病进展时间（TTP），无进展生存期（PFS）， 3/6/12个月的无进展生存率，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等
VEGF, PIGF VEGF-B VEGFR-1 VEGFR-2 PDGFR-ß
c-kit, Flt-3
Bevacizumab（贝伐珠单抗）
IMC-1121B （Ramucirumab)
VEGF Trap （AVE0005 Aflibercept)
BAY 43-9006（索拉非尼） SU11248（舒尼替尼）
12 6 3
16 5