(完整版)阿帕替尼说明书
(完整版)阿帕替尼说明书
【药品名称】通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：甲磺酸阿帕替尼片(艾坦)英文名称：Apatinib Mesylate Tablets拼音全码：JiaHuangSuanAPaTiNiPian(AiTan)【主要成份】本品主要成份为甲磺酸阿帕替尼。
【成份】化学名：N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐【性状】本品为片剂。
【适应症/功能主治】本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。
患者接受治疗时应一般状况良好。
【规格型号】0.25g*10s【用法用量】本品应在有经验的医生指导下使用。
推荐剂量：850mg，每日1次。
服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。
疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。
【不良反应】临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据。
由于临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。
有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的不良反应信息主要来自一项3期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验（n=267）。
受试者均为二线化疗失败的晚期胃癌患者，试验中排除了ECOG（东部肿瘤协作组织）体力状态评分为2分及以上患者、有胃肠道出血倾向的患者、药物不可控制的高血压患者、凝血功能异常患尿蛋白阳性患者、胆红素≥1.25倍正常值上限的患者、4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。
176例患者服用本品850mg qd治疗。
72%的受试者接受了2个周期或以上的治疗（28天为一个周期）。
试验组和安慰剂组不良反应（根据美国国家癌症研究所通用不良反应分级标准NCI-CTC AE3.0判断）发生率分别为92.05%和71.43%，3/4级不良反应的发生率为51.7%和24.18%。
阿帕替尼治疗恶性肿瘤的临床研究进展
阿帕替尼治疗恶性肿瘤的临床研究进展摘要】肿瘤发生、发展离不开新生血管形成，而不断增生的新生血管更加促进了肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。
血管内皮生长因子及其受体( VEGF/VEGFR)信号通路则是诱导血管新生最重要的调控途径，同时也是多种抗肿瘤血管生成剂的关键靶点之一。
甲磺酸阿帕替尼是一种新型小分子的酪氨酸激酶抑制剂，通过特异性抑制血管内皮细胞生成因子-2（VEGFR-2）的酪氨酸激酶活性，强效抑制肿瘤血管生成，从而发挥抗肿瘤作用。
在基础及临床研究中，阿帕替尼在多种恶性肿瘤治疗中均表现出较好的抗肿瘤效应，同时也具有良好的耐受性。
本文就阿帕替尼抗肿瘤作用机制、在胃癌及其他多种恶性肿瘤中的临床前期及临床研究、不良反应及安全性、逆转耐药及生物学标志物等最新研究进展进行综述，以便加深对该药在抗肿瘤临床应用的了解。
【关键词】阿帕替尼；恶性肿瘤；抗血管生成；临床试验甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的一种新型小分子的酪氨酸激酶抑制剂，在基础及临床试验研究中，阿帕替尼在多种恶性肿瘤治疗中均表现出较好的抗肿瘤效应，同时也具有良好的耐受性。
本文就阿帕替尼的相关研究进展进行综述，以便加深对该药在抗肿瘤临床应用的了解。
1.抗肿瘤作用机制阿帕替尼是一种小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，能高度选择性抑制细胞内VEGFR-2 的ATP结合位点，从而阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织血管生成[1]，并且通过与VEGFR-2结合，阿帕替尼能够竞争性抑制和阻断VEGF/VEGFR-2的结合与VEGFR-2的自身磷酸化，同时也能阻断下游细胞外信号相关的激酶磷酸化进而发挥强效的抗肿瘤作用[2]。
2.临床前期研究Tian等[1]发现阿帕替尼能有效抑制人脐静脉内皮细胞增殖、迁移和管腔形成，从而阻断大鼠主动脉环的出芽；同时，在人肺癌、胃癌、结肠癌的裸鼠移植瘤模型中，阿帕替尼单用或与多种化疗药物联用对其生长有明显抑制作用，并表现出较好的耐受性。
Lin等[3]发现阿帕替尼对于VEGFR-2、p-VEGFR-2和VEGF过表达的胃癌细胞株有明确的抑制作用，也可以显著抑制该类细胞株VEGF的自分泌，并且在该类细胞构建的裸鼠移植瘤组织中Ki-67阳性表达率明显降低。
阿帕替尼在晚期难治性肿瘤治疗中的疗效观察
92 China Continuing Medical Education, Vol. 9, No.25对照组39例中，显效24例，有效5例，无效10例，对照组总有效率为74.36%；观察组39例中，显效34例，有效3例，无效2例，观察组总有效率为94.87%，观察组的总有效率高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
2.2 两组临床症状改善情况比较对照组患者的平均止泻时间为（2.89±0.58）d，退热时间为（1.95±0.45）d，症状好转时间为（2.71±0.42）d，症状消失时间为（3.54±1.28）d；观察组患者的平均止泻时间为（1.62±0.48）d，退热时间为（1.11±0.32）d，症状改善时间为（1.13±0.34）d，症状消失时间为（2.45±0.31）d；观察组临床症状改善情况优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
3 讨论急性肠炎在临床中属于较为常见疾病，其多由病毒感染或细菌感染引起，主要临床症状为腹痛、腹泻、恶心以及呕吐等，该病发病迅速，发病率较高，如若不及时治疗，可会引发电解质紊乱、脱水等一系列并发症，严重情况下还会引发休克，严重威胁患者的生命安全[3-4]。
针对该疾病，临床以综合治疗方法为主，主要以调整患者饮食结构、纠正电解质紊乱，然后联合抗生素治疗，常用抗生素包括莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星等，但上诉药物均为喹诺酮类药物，对肝肾的损伤较大，不适合长期服用，阿奇霉素作为新一代的大环内酯抗生素，被广泛应用在临床中，其在进入人体后，通过结合亚单位蛋白质，可有效减少细菌合成蛋白质，对于肺炎支原体、革兰氏阴性菌、葡萄球菌等都有很强的抗菌效果[5]。
此外，采用静脉注射的方式，可使得阿奇霉素在体内广泛分布，渗透性较强，药效可迅速到达病灶位置，起到良好的抗菌消炎效果，且其还有很长的半衰期，在患者停药后，还能发挥抗菌抑菌的效果[6]。
阿帕替尼的安全性及管理策略课件
阿帕替尼的发展历程
研发背景
研究进展
阿帕替尼的研发始于对肿瘤血管生成 机制的研究，经过多年的探索和实验， 最终成功研制出这一创新药物。
阿帕替尼在临床研究中展现出良好的 疗效和安全性，同时也在不断探索与 其他药物的联合治疗策略，以期为患 者带来更好的治疗结果。
上市历程
阿帕替尼在中国率先获得新药证书， 并先后在多个国家和地区获得上市批 准，为全球肿瘤患者提供了新的治疗 选择。
胃癌患者
阿帕替尼联合化疗治疗晚期胃癌， 肿瘤缩小，患者症状改善。
04 阿帕替尼的管理策略
用药方案的制定与调整
初始剂量选择
剂量调整
根据患者的病情、身体状况和耐受程度， 选择合适的初始剂量，通常为500mg/d。
根据患者的治疗反应和耐受程度，适时调 整剂量，以最大程度地发挥疗效并降低不 良反应。
用药时机
心理支持
对患者在治疗过程中可能出现的焦虑、抑郁等心理问题，应及时给予 心理支持和疏导。
随访管理
建立随访制度，定期对患者的病情状况和自身认知情况进行了解和评 估。
药物相互作用与禁忌
药物相互作用
阿帕替尼可能与其他药物发生相互作用，影响疗效或增加不良反应的风险。在 使用阿帕替尼时应避免与其他药物同时使用或在医生指导下使用。
定期监测
定期监测生命体征、肝功 能、血常规等指标，以便 及时发现和处理不良反应。
调整剂量或停药
如出现严重不良反应，应 根据医生建议调整剂量或 停药。
特殊人群用药安全
孕妇及哺乳期妇女
阿帕替尼对胎儿及哺乳期 婴儿的安全性尚不明确， 应避免使用。
老年人
老年人肝肾功能可能较弱， 用药时应谨慎，并定期监 测肝肾功能。
针对阿帕替尼在特定人群中的疗效和安全性，如老年患者、 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ童患者等，将进行深入研究，以提供更个性化的治疗方案。
阿帕替尼
III期（胃癌） 研究完成
Pre-clinical
Phase I
Phase II
Phase III
2
目 录
临床前研究
Ⅰ-Ⅲ期临床研究
安全用药
3
目 录
临床前研究
Ⅰ-Ⅲ期临床研究
安全用药
4
药物简介
通用名称：甲磺酸阿帕替尼片
O N H
N
CN
商品名称：艾坦®
分子式：C25H27N5O4S
小鼠
ig.
单次给药， 2.5 g/kg
大鼠
ig.
急性毒性试验
比格犬
ig.
单次给药， 雄犬1575、2363、 3545 mg/ kg； 雌犬1050、1575、 2363 mg/ kg
17
临床前安全性评价
安全性评价
长期毒性：
1. 大鼠长毒实验（5、15、50 mg/kg/天），连续给药26周。 本品无毒性反应剂量为5 mg/kg（雌）、15 mg/kg（雄）；
18
临床前安全性评价
安全性评价
遗传毒性：
鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体 畸变试验、小鼠骨髓微核试验显示本品无遗传毒性。 生殖毒性： SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃给予本品16 mg/kg/天，有一定程 度
8
阿帕替尼单药在临床前移植瘤模型的药效
阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效
*小鼠胃癌移植瘤模型：阿帕替尼单药的药效明显，并呈现剂量依赖性
9
阿帕替尼单药在临床前移植瘤模型的药效
药效模型 人胃癌SCG-7901 人结肠癌Ls174t 人结肠癌HCT-116 人结肠癌HT-29 人非小细胞肺癌A549 人非小细胞肺癌NCI-H460 小鼠肝癌H22 小鼠S180肉瘤 剂量 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 100、200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 抑瘤率 39.3-80.7 % 20.3-83.7 % 41-81.2 % 37.2-74.5 % 29.2-72.8 % 43.1-78.8 % 43.3-84.7 % 60.3-69.9 %
阿帕替尼介绍 PPT课件
2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批 件（批件号2007L00842）
.
3
阿帕替尼研发历程
药理毒理 获得I期临床批件 获得II/III期临床批件 II期（胃癌）研究完成 研究开始
获批上市
2004 2006.2 2007.4 2007.5 2008.8 2009.5 2009.6 2010.3 2010.10 2011.1 2011.5 201
与传统治疗相比，通过多项作用从而提高化疗疗效
退化
现有肿瘤血管系统1–3
抑制
新生血管生长1–3,8
抗通透性
现存血管系统11–13
持续提高缓解率4–7 持续控制肿瘤生长8–10 减少胸水和渗出液2,3,11,14–20
1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636. 6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. O'Byrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370:2103-2111.
靶向药副作用)(1)
靶向药物副作用常见治疗大全摘自网络整理欢迎进群交流：抗癌交流群225627502QQ：379842761微信：379842761（一）易瑞沙1、皮疹：主要集中在脸部，尤其在鼻翼一带，及至下巴；头后部毛发下；之后长在胸、腹部和大腿前面。
色红艳，带白色脓头，隆起，几天后萎谢平伏，留暗色痕若干日子。
不痛，不痒(有时受热会微痒)，因此容易耐受，最好不理会，不抓；抓破了或擦破了脓头，可涂百多邦；洗脸时动作需轻柔，否则擦破皮疹会满脸是血；最近听闻香港二天堂出品的“拔毒生肌膏”对这类皮疹有奇效，可试，但不可近嘴、眼。
切勿按中医湿热毒处理而内服中药，会因小失大。
首次使用易瑞沙皮疹量最多，之后随着用药时间增加，皮疹量会逐渐减少。
治疗肿瘤的效果与皮疹量的多少无关。
2、鼻腔出血：服易瑞沙期间，鼻腔里的毛细血管会自行破裂，血液渗出，血液会凝结于鼻孔里成黑红色干血块，堵塞鼻腔影响呼吸；如果鼻咽处有痰，吸吐出的痰里会见铁红色或鲜红色血丝或血块；从肺腔里咳出的痰，因会经过咽喉部，也会带出血丝甚至血块。
有人为此惊惶，以为病情进展，以为出血是肿瘤破裂或是肺泡破裂。
其实只要不是一口一口地咯血，这种痰里带血的现象是易瑞沙的正常表现之一，可不理会。
如果鼻腔每天出血较多，鼻孔干血阻塞严重，可在睡觉时往鼻孔里涂眼药膏，目的是保湿，使鼻腔里的毛细血管破裂数量减少。
不过只要每天抠鼻子时小心，动作轻柔，就不必涂眼药膏于鼻孔里。
3、腹泻最多的腹泻发生在早餐一小时多之后，泻前下腹扭痛，急迫，如厕时迅速排出浆糊样便，浮于水面，一冲即散；此便有不尽之感，排了还想排，似延绵不绝；如厕后腹部不适即消失。
发生这种腹痛腹泻多为早餐吃得太饱或喝水太多的缘故，胃内负荷增加，压力通过肠传导到直肠，直肠蠕动，把未来得及被吸收水份的内容物提前排出。
最好的对付办法是不要吃得太饱，水不要一次喝得太多；尤其不要吃凉物(如水果)，喝凉水，摄入的东西必须等于或高于体温；其次是吃早饭前吃4片中成药“腹可安片”。
阿帕替尼
主要内容
• 研究背景 • 临床研究：III期临床研究 • 总结
胃癌治疗生存获益有限 个体化治疗成为新希望
胃癌发病率高，死亡率高
• 在中国胃癌发病率位于第二位，死亡率位于第三位1
胃癌异质性强，传统化疗无法满足治疗需求
• 肠型/弥漫型，贲门/胃体/幽门 • 晚期胃癌患者传统化疗中位总生存时间仅为7-11个月2
甲磺酸阿帕替尼化学结构式
组织新血管生成
1.阿帕替尼说明书
阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的 ATP结合位点
阿帕替尼
阿帕替尼作用机制示意图
Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.
与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比 阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性
5 Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
胃癌组织中VEGFR-2高表达 且与患者生存密切相关
VEGFR-2在胃癌中广 泛表达1
VEGFR-2表达与患者 生存期密切相关2
阿帕替尼为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗选择
ASCO 2014.Abstract #4003
艾坦基本信息
• • 艾坦：甲磺酸阿帕替尼片 适应症：本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或者复发的晚期 胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。 规格：250mg,375mg,425mg 用法用量：推荐剂量850mg, 每日一次，饭后半小时口服。 连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。 不良反应：蛋白尿，高血压，手足综合征，乏力，腹泻，声音嘶哑 对症治疗，暂时停药，调整剂量，或者停药。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
【药品名称】
通用名称：甲磺酸阿帕替尼片
商品名称：甲磺酸阿帕替尼片(艾坦)
英文名称：Apatinib Mesylate Tablets
拼音全码：JiaHuangSuanAPaTiNiPian(AiTan)
【主要成份】本品主要成份为甲磺酸阿帕替尼。
【成份】
化学名：N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐
【性状】本品为片剂。
【适应症/功能主治】本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。
患者接受治疗时应一般状况良好。
【规格型号】0.25g*10s
【用法用量】本品应在有经验的医生指导下使用。
推荐剂量：850mg，每日1次。
服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。
疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。
【不良反应】临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据。
由于临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。
有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的不良反应信息主要来自一项3期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验（n=267）。
受试者均为二线化疗失败的晚期胃癌患者，试验中排除了ECOG（东部肿瘤协作组织）体力状态评分为2分及以上患者、有胃肠道出血倾向的患者、药物不可控制的高血压患者、凝血功能异常患尿蛋白阳性患者、胆红素≥1.25倍正常值上限的患者、4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。
176例患者服用本品850mg qd治疗。
72%的受试者接受了2个周期或以上的治疗（28天为一个周期）。
试验组和安慰剂组不良反应（根据美国国家癌症研究所通用不良反应分级标准NCI-CTC AE3.0判断）发生率分别为92.05%和71.43%，3/4级不良反应的发生率为51.7%和24.18%。
常见不良反应（发生率≥5%）中，试验组与对照组发生率有统计学差异的不良反应包括血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少）和非血液学毒性（蛋白尿、高血压、手足综合征、乏力、声音嘶哑）。
试验组与对照组的严重不良反应发生率分别为6.25%和6.59%，常见的严重不良反应均为上消化道出血。
另外一项在二线治疗失败的晚期胃癌中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的2期临床研究（n=141）提供了支持数据。
该研究中接受850mg qd治疗的受试者共47例。
研究人群基线特征与3期相似。
850mg qd 组有35例患者接受了2个周期或以上的治疗（28天为一个周期）。
850mg qd组
和安慰剂组不良反应（根据NCI-CTC AE3.0判断）发生率分别为78.72%和56.25%，3/4级不良反应发生率分别为34.04%和16.67%。
【禁忌】对艾坦任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、3-4级心功能不全（NYHA标准）、重度肝肾功能不全（4级）患者应禁用。
【注意事项】尚不明确。
【儿童用药】目前尚无艾坦用于18岁以下患者的安全性和疗效资料，且无可参考文献，故不推荐18岁以下患者服用艾坦。
【老年患者用药】目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。
在艾坦2、3期临床研究中，均纳入了大于60岁小于70岁的老年晚期胃癌患者，其中2期研究中850mg qd组有12例，安慰剂组14例，3期研究中试验组有73例，安慰剂组有39例，未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应，其药效与年龄小于60岁的患者无明显差异。
对于70岁以上的患者，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。
【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不明确。
【药物相互作用】如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。